RUBRICA SPECIALISTULUI

Când să ne gândim la mastocitoza sistemică în evaluarea osteoporozei severe?

 When to think about systemic mastocytosis in the evaluation of severe osteoporosis?

First published: 27 aprilie 2021

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Aler.5.2.2021.4912

Abstract

Systemic mastocytosis (SM) is a rare form of mastocytosis characterized by a clonal proliferation of neoplastic mast cells in one or more extracutaneous organs. The infiltration of mast cells into the bone marrow leads to bone involvement, which is frequently the initial form of manifestation of the disease. In some cases, the bone lesions are the sole way of manifestation, making systemic mastocytosis difficult to diagnose. Fragility fractures, severe secondary osteoporosis and condensing or lytic bone lesions are the most common conditions, inducing a high burden of disease especially in younger population.

Keywords
systemic mastocytosis, severe osteoporosis, fragility fractures, hypertryptasemia

Rezumat

Mastocitoza sistemică (MS) este o formă rară de mastocitoză, caracterizată prin proliferarea clonală a celulelor mastocitare neoplazice în unul sau mai multe organe extracutanate. Infiltrarea cu celule mastocitare la nivelul măduvei osoase duce la afectare osoasă, aceasta fiind frecvent forma iniţială de manifestare a bolii. În unele cazuri, patologia osoasă este singulară, îngreunând diagnosticul mastocitozei sistemice. Fracturile de fragilitate, osteoporoza secundară severă şi leziunile condensante sau litice sunt cele mai frecvente afecţiuni, inducând o povară mare a bolii, mai ales în rândul populaţiei tinere.

Osteoporoza

Osteoporoza este o boală caracterizată prin reducerea densităţii minerale osoase şi deteriorarea microarhitecturii osoase, cu compromiterea structurii osoase trabeculare, ducând la creşterea riscului de fractură în urma unor traumatisme de mică intensitate sau chiar în lipsa acestora.

În urmă cu 25 de ani, Riggs şi Melton au clasificat osteoporoza în primară şi secundară. Osteoporoza primară a fost apoi divizată în tipul I, care apare la pacienţi cu vârste între 50 şi 70 de ani şi care vizează predominant femeile cu deficit estrogenic postmenopauză, şi tipul II, pentru pacienţi de peste 70 de ani, unde raportul între sexe tinde să se egalizeze(1).

Osteoporoza este considerată secundară la pacienţii la care se identifică o altă cauză pentru fragilitatea osoasă, în afara menopauzei şi a înaintării în vârstă. Cele mai frecvente cauze de osteoporoză secundară sunt prezentate în tabelul 1.
 

Tabelul 1. Principalele cauze de osteoporoză secundară(3)
Tabelul 1. Principalele cauze de osteoporoză secundară(3)

Mastocitoza sistemică (MS) este o cauză rară de osteoporoză secundară, care, prin notorietatea scăzută, este frecvent subdiagnosticată. Clinicienii ar trebui să aibă în vedere mastocitoza la pacienţii cu osteoporoză aparent inexplicabilă asociată cu flush, urticarie, angioedem sau diaree(4).

La adulţi, manifestările scheletale sunt printre cele mai frecvente din cadrul mastocitozei sistemice şi apar la aproximativ 50% dintre pacienţi, o parte dintre aceştia putând fi asimptomatici(5). Cele mai întâlnite afecţiuni includ pierderea de masă osoasă sau osteopenia (prevalenţă de 10-38%), fracturi, leziuni osteosclerotice sau osteoscleroză difuză (5,3-10%)(6). În MS este afectat predominant osul trabecular, cu o prevalenţă mai mare a osteoporozei la nivelul coloanei vertebrale şi o prevalenţă mai mare a fracturilor vertebrale comparativ cu fracturile nonvertebrale, din cauza infiltrării măduvei osoase cu celule mastocitare care secretă histamină, heparină, triptază, TNF, IL-1, IL-17 şi IL-6(2). Fracturile vertebrale sunt mai frecvente la bărbaţi (20% versus 14% la femei)(7).

Osteoporoza din MS a fost atribuită eliberării masive de mediatori de către mastocite, în special citokine precum TNF-alfa, IL-1, IL-6 şi IL-17, care s-au dovedit că joacă un rol decisiv în promovarea activităţii osteoclastice şi în inhibarea activităţii osteoblastice(8). Activitatea osteoclastică este stimulată direct şi de mediatori precum histamina, heparina, triptaza şi RANK ligandul, aşa cum este ilustrat în figura 1. De asemenea, calea de semnalizare Wnt/B-catenină, prin inhibitorii ei, DKK1 şi sclerostina, poate fi afectată la pacienţii cu mastocitoză sistemică, determinând o formare osoasă defectuoasă a osteoblastelor.
 

Figura 1. Fiziopatologia fracturilor osoase în mastocitoza sistemică, (modificat după Greene et al.(6)) KIT – tirozin kinaza tip III transmembranară DKK-1 – Dickkopf-related protein 1 SOST – sclerostina PTH – parathormon OPG – osteoprotegerina CTX – telopeptida C-terminală NTX – telopeptida N-terminală
Figura 1. Fiziopatologia fracturilor osoase în mastocitoza sistemică, (modificat după Greene et al.(6)) KIT – tirozin kinaza tip III transmembranară DKK-1 – Dickkopf-related protein 1 SOST – sclerostina PTH – parathormon OPG – osteoprotegerina CTX – telopeptida C-terminală NTX – telopeptida N-terminală

Triptaza serică, un marker al încărcăturii mastocitare din ţesutul osos în mastocitoza sistemică, se corelează cu nivelul seric al fosfatazei alcaline, un marker de formare osoasă(6). Niveluri crescute de RANK ligand şi OPG s-au observat în mastocitoză. Mastocitele produc prin triptază activarea osteoblastelor, creşterea producţiei de osteoprotegerină (OPG), turnoverul şi formarea osoasă(5).

Histamina, cel mai abundent produs al mastocitelor, creşte resorbţia osoasă în mod direct prin exprimarea RANK ligandului în osteoblaste şi indirect prin stimularea formării şi activării osteoclastelor şi a precursorilor lor(9). S-a dovedit că histamina, prin receptorii săi din os, scade osteogeneza(10). Într-un studiu genetic pe şoareci care nu secretau histamină, s-au descoperit niveluri scăzute de PTH, de osteoclaste şi o densitate minerală osoasă crescută(11).

Heparina eliberată de mastocite creşte resorbţia osoasă mediată de parathormon, prin calea de semnalizare Wnt. De asemenea, niveluri crescute ale parathormonului pot stimula osteoblastele să secrete factori activatori ai căii KIT, care, la rândul lor, activează mastocitele(12).

Pacienţii cu mastocitoză au şi niveluri crescute ale DKK-1 seric (Dickkopf-1), un inhibitor al căii de semnalizare Wnt, implicat în diferenţierea şi activitatea osteoblastică şi care se corelează pozitiv cu valorile CTX(5). De asemenea, pacienţii cu mastocitoză sistemică şi afectare osoasă au şi valori crescute ale sclerostinei(13).

Aşadar, atât sistemul RANK/RANKL/osteoprotegerină, cât şi calea Wnt sunt implicate în patogeneza modificărilor osoase din mastocitoza sistemică(2).

Mastocitoza sistemică

Mastocitoza se referă la o proliferare clonală, neoplazică, a unor celule mastocitare anormale din punct de vedere morfologic şi imunofenotipic, care se acumulează într-unul sau mai multe sisteme de organ(14), în mod particular în piele, măduvă osoasă şi alte organe extracutanate. Celulele mastocitare sunt uşor de identificat, citoplasma lor fiind plină de granule dense, metacromatice(15). Variază în dimensiuni şi formă, de la rotunde la variante fusiforme cu procese citoplasmatice polare(16), şi conţin triptază (mastocite T) şi chimotriptază (mastocite CT). Granulele mastocitare conţin, de asemenea, heparină, condroitin sulfat, TNF-alfa, histamină, hidrolaze acide, carboxipeptidaze, mediatori responsabili de semnele clinice dintr-o reacţie imediată de hipersensibilitate (precum prurit, flushing sau palpitaţii).

În funcţie de tipul de ţesut afectat, mastocitoza poate fi clasificată în mastocitoză cutanată (MC), limitată la tegument, şi mastocitoză sistemică (MS), variind de la indolentă la forme extrem de agresive(17). Clasificarea se regăseşte în tabelul 2.
 

Tabelul 2. Forme de mastocitoză(20)
Tabelul 2. Forme de mastocitoză(20)

Mastocitoza cutanată (MC) este frecvent diagnosticată în copilărie, cu un prognostic bun(18). Leziunile tegumentare se estompează în timp şi chiar dispar la pubertate. Contrastând cu evoluţia MC, mastocitoza sistemică apare în general la adulţi, cu infiltrare multifocală a celulelor mastocitare la nivelul mai multor organe interne, inclusiv măduva osoasă, drept caracteristică patognomonică(19).

Diagnosticul mastocitozei

Atât diagnosticul mastocitozei cutanate, cât şi cel al mastocitozei sistemice se bazează pe îndeplinirea unor criterii majore şi minore, elaborate de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS), detaliate în tabelul 3. Biopsia de organ, altul decât măduva osoasă (precum ficatul sau splina), este frecvent utilizată pentru diagnostic sau pentru a demonstra infiltrarea cu celule mastocitare drept cauză de afectare a respectivului organ(14). Totuşi, diagnosticul mastocitozei sistemice în absenţa afectării cutanate se dovedeşte a fi o provocare, mai ales în cazul pacienţilor cu forme indolente (ISM), cu încărcătură mastocitară scăzută. Termenul este de mastocitoză izolată în măduva osoasă, caz în care determinarea triptazei relevă valori normale sau aproape de intervalul de normalitate al acestui mediator(21).
 

Criteriile Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) pentru diagnosticarea mastocitozei sistemice (adaptare după Swerdlow et al.(20)). Criteriul major plus un criteriu minor sau minimum trei criterii minore confirmă diagnosticul
Criteriile Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) pentru diagnosticarea mastocitozei sistemice (adaptare după Swerdlow et al.(20)). Criteriul major plus un criteriu minor sau minimum trei criterii minore confirmă diagnosticul

Pacienţii cu mastocitoză sistemică pot fi clasificaţi mai departe în funcţie de prezenţa semnelor de tip B sau C (detaliate în tabelul 4), care definesc încărcătura de celule mastocitare, respectiv agresivitatea bolii. Astfel, mastocitoza sistemică smouldering (SSM) prezintă mai mult de două semne de tip B, iar în mastocitoza sistemică agresivă (ASM) se identifică cel puţin un semn de tip C.
 

Tabelul 4. Definirea semnelor de tip B şi C (modificat după Pardanani(14))
Tabelul 4. Definirea semnelor de tip B şi C (modificat după Pardanani(14))

Diagnosticul osteoporozei

Prin încercarea de a evita urmările debilitante cauzate de fracturi, mai ales în cazul vârstnicilor, s-au dezvoltat tehnici neinvazive prin care se poate evalua calitatea osoasă. Diagnosticul osteoporozei în mastocitoza sistemică se face prin absorbţiometrie duală cu raze X (DXA), cu măsurarea densităţii minerale osoase atât la nivelul coloanei lombare, cât şi la nivelul colului femural. Infiltrarea măduvei osoase se evidenţiază cel mai bine prin rezonanţă magnetică nucleară(22).

DXA a devenit standardul pentru măsurarea densităţii osoase în majoritatea centrelor medicale(23), oferind cele mai precise măsurători în localizări scheletale multiple, cu preţul expunerii la cantităţi minime de radiaţii(3). Un scor T mai mic sau egal cu –2,5 deviaţii standard pune diagnosticul de osteoporoză, în timp ce valorile între –1 şi –2,5 îl încadrează la osteopenie.

Într-un studiu care a investigat 39 de pacienţi (18 femei şi 21 de bărbaţi) cu mastocitoză sistemică, pacienţii cu forme indolente de MS au avut odensitate minerală osoasă (DMO) şi scoruri T şi Z semnificativ mai mici comparativ cu pacienţii cu forme agresive. S-au identificat corelaţii semnificative statistic între DMO şi nivelul triptazei (r = 0,35, p = 0,049), respectiv proporţia de celule mastocitare la biopsia de măduvă osoasă (r = 0,45, p = 0,01), precum şi cu durata bolii – numărul de ani de la diagnostic (r = -0,42, p = 0,02)(24).

Deşi osteodensitometria este unealta principală pentru diagnosticul osteoporozei, o importanţă deosebită trebuie acordată evaluării factorilor de risc (tabelul 5) care predispun la această patologie.
 

Tabelul 5. Factorii de risc pentru osteoporoză(23)
Tabelul 5. Factorii de risc pentru osteoporoză(23)

Corelarea densităţii minerale osoase cu factorii de risc alcătuiesc scorul FRAX, prin intermediul căruia se poate determina riscul de fractură de fragilitate.

O serie de markeri biochimici pot furniza un index al ratei generale de remodelare osoasă(23), precum fosfataza alcalină, osteocalcina serică şi peptidul seric al procolagenului tip I (markeri de osteoformare), N-telopeptid urinar şi seric cross-linkat, C-telopeptid urinar şi seric cross-linkat, deoxipiridinolina liberă urinară totală (markeri de osteoresorbţie).

Diagnosticul mastocitozei sistemice în contextul osteoporozei

O provocare deosebită pentru clinician apare atunci când patologiile cel mai frecvent incriminate în etiologia osteoporozei secundare au fost eliminate, iar pentru diagnostic este necesară îndreptarea spre cauze rar întâlnite, adesea trecute cu vederea, precum mastocitoza sistemică.

Un posibil protocol diagnostic este prezentat în figura 2, având ca punct de plecare dozarea triptazei serice, un biomarker de referinţă în screeningul pacienţilor cu osteoporoză neexplicată şi/sau suspiciune de mastocitoză(8).
 

Figura 2. Protocol de diagnostic al mastocitozei sistemice în context de osteoporoză (modificat după Rossini et al. (8))
Figura 2. Protocol de diagnostic al mastocitozei sistemice în context de osteoporoză (modificat după Rossini et al. (8))

Tratament

Tratamentul osteoporozei în mastocitoza sistemică cuprinde suplimentare cu vitamina D şi administrarea de bifosfonaţi oral sau intravenos ori denosumab.

Tratamentul cu acid zolendronic 5 mg în perfuzie endovenoasă anual ameliorează densitatea minerală osoasă atât la nivelul coloanei lombare, cât şi la nivelul colului femural(25).

Analiza retrospectivă a unei serii de 58 de pacienţi cu MS indolentă, urmăriţi timp de 7,3 ani, a relevat că tratamentul cu bifosfonaţi creşte semnificativ DMO şi reduce nivelul CTX. Totuşi, fracturi noi de fragilitate au apărut la 14/58 pacienţi (24%), riscul de apariţie fiind mai mare la cei cu fracturi vertebrale în antecedente, la cei cu DMO mai mică la nivelul colului femural şi la cei cu istoric de anafilaxie. În acest studiu nu s-a constatat o reducere semnificativă a riscului de fractură la cinci ani, dar acest lucru se poate datora şi dimensiunii mici a lotului de studiu(26).

Asocierea terapiei cu interferon α la terapia cu bifosfonaţi creşte densitatea minerală osoasă, reduce durerea şi scade incidenţa fracturilor(27). De asemenea, terapia cu denosumab (anticorp monoclonal anti‑RANKL) este utilă la pacienţii intoleranţi sau neresponsivi la terapia cu bifosfonaţi(28).

Terapia anabolică cu teriparatid nu este recomandată, din cauza riscului de proliferare a celulelor mastocitare şi de inducere a unor forme mai severe de mastocitoză sistemică(2).

Concluzii

Scopul acestui articol este de a prezenta punctele esenţiale care stau la baza diagnosticării mastocitozei sistemice, patologie care se poate manifesta uneori doar prin osteoporoză secundară severă. Deşi în diagnosticul secundar al osteoporozei secundare primează altor patologii, suspiciunea de mastocitoză sistemică trebuie să existe chiar în lipsa afectării tegumentare, din cauza morbidităţii importante, mai ales în cazul femeilor în premenopauză sau al bărbaţilor cu fracturi osoase de fragilitate care nu pot fi explicate. Dozarea triptazei serice este biomarkerul seric recomandat pentru efectuarea unui screening al pacienţilor, fiind un mediator destul de specific al celulelor mastocitare.  

Bibliografie

  1. Adler RA. Laboratory testing for secondary osteoporosis evaluation. Clin Biochem. 2012;45(12):894-900. doi:10.1016/j.clinbiochem.2012.01.024
  2. Gaudio A, Xourafa A, Rapisarda R, Zanoli L, Signorelli SS, Castellino P. Hematological diseases and osteoporosis. Int J Mol Sci. 2020. doi:10.3390/ijms21103538
  3. Gardner DG, Shoback DM. Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology, 10th ed, 2018.
  4. Garla VV, Chaudhary KUQ, Yaqub A. Systemic mastocytosis: a rare cause of osteoporosis. Pan Afr Med J. 2019. doi:10.11604/pamj.2019.32.169.16640
  5. Rossini M, Viapiana O, Zanotti R, et al. Dickkopf-1 and Sclerostin Serum Levels in Patients with Systemic Mastocytosis. Calcif Tissue Int. 2015. doi:10.1007/s00223-015-9969-5
  6. Greene LW, Asadipooya K, Corradi PF, Akin C. Endocrine manifestations of systemic mastocytosis in bone. Rev Endocr Metab Disord. 2016. doi:10.1007/s11154-016-9362-3
  7. Rossini M, Zanotti R, Bonadonna P, et al. Bone mineral density, bone turnover markers and fractures in patients with indolent systemic mastocytosis. Bone. 2011. doi:10.1016/j.bone.2011.07.004
  8. Rossini M, Zanotti R, Orsolini G, et al. Prevalence, pathogenesis, and treatment options for mastocytosis-related osteoporosis. Osteoporos Int. 2016. doi:10.1007/s00198-016-3539-1
  9. Zanotti R, Tanasi I, Bernardelli A, Orsolini G, Bonadonna P. Bone Marrow Mastocytosis: A Diagnostic Challenge. J Clin Med. 2021. doi:10.3390/jcm10071420
  10. Rossini M, Zanotti R, Viapiana O, et al. Bone involvement and osteoporosis in mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am. 2014. doi:10.1016/j.iac.2014.01.011
  11. Fitzpatrick LA, Buzas E, Gagne TJ, et al. Targeted deletion of histidine decarboxylase gene in mice increases bone formation and protects against ovariectomy-induced bone loss. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003. doi:10.1073/pnas.0934373100
  12. Benucci M, Bettazzi C, Bracci S, et al. Systemic mastocytosis with skeletal involvement: A case report and review of the literature. Clin Cases Miner Bone Metab. 2009.
  13. Rabenhorst A, Christopeit B, Leja S, et al. Serum levels of bone cytokines are increased in indolent systemic mastocytosis associated with osteopenia or osteoporosis. J Allergy Clin Immunol. 2013. doi:10.1016/j.jaci.2013.06.019
  14. Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2021 Update on diagnosis, risk stratification and management. Am J Hematol. 2021. doi:10.1002/ajh.26118
  15. Adkinson NF, Bochner BS, Burks AW, et al. Middleton’s Allergy: Principles and Practice: Eighth Edition.; 2013.
  16. Stevens EC, Rosenthal NS. Bone marrow mast cell morphologic features and hematopoietic dyspoiesis in systemic mast cell disease. Am J Clin Pathol. 2001. doi:10.1309/Q2WJ-46CL-YRFT-M5JF
  17. Valent P, Akin C, Escribano L, et al. Standards and standardization in mastocytosis: Consensus statements on diagnostics, treatment recommendations and response criteria. Eur J Clin Invest. 2007. doi:10.1111/j.1365-2362.2007.01807.x
  18. Caplan RM. The Natural Course of Urticaria Pigmentosa: Analysis and Follow-Up of 112 Cases. Arch Dermatol. 1963. doi:10.1001/archderm.1963.01590140008002
  19. Valent P, Akin C, Metcalfe DD. Mastocytosis: 2016 updated WHO classification and novel emerging treatment concepts. Blood. 2017. doi:10.1182/blood-2016-09-731893
  20. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France. World Heal Organ Calssification Tumours Haematop Lymphoid Tissue. 2017.
  21. Pardanani A, Lim KH, Lasho TL, et al. WHO subvariants of indolent mastocytosis: Clinical details and prognostic evaluation in 159 consecutive adults. Blood. 2010. doi:10.1182/blood-2009-10-249979
  22. Leone A, Criscuolo M, Gullì C, Petrosino A, Carlo Bianco N, Colosimo C. Systemic mastocytosis revisited with an emphasis on skeletal manifestations. Radiol Medica. 2021. doi:10.1007/s11547-020-01306-8
  23. Jameson JL. Harrison. Endocrinologie. 2014:560.
  24. Meyer HJ, Pönisch W, Monecke A, Gundermann P, Surov A. Bone mineral density in patients with systemic mastocytosis: correlations with clinical and histopathological features. Clin Exp Rheumatol. 2021.
  25. Rossini M, Zanotti R, Viapiana O, et al. Zoledronic Acid in Osteoporosis Secondary to Mastocytosis. Am J Med. 2014. doi:10.1016/j.amjmed.2014.06.015
  26. Onnes MC, van Doormaal JJ, van der Veer E, Versluijs JB, Arends S, Oude Elberink HNG. Fracture Risk Reduction by Bisphosphonates in Mastocytosis? J Allergy Clin Immunol Pract. 2020. doi:10.1016/j.jaip.2020.06.054
  27. Laroche M, Livideanu C, Paul C, Cantagrel A. Interferon alpha and pamidronate in osteoporosis with fracture secondary to mastocytosis. Am J Med. 2011. doi:10.1016/j.amjmed.2011.02.038
  28. Orsolini G, Gavioli I, Tripi G, et al. Denosumab for the Treatment of Mastocytosis-Related Osteoporosis: A Case Series. Calcif Tissue Int. 2017. doi:10.1007/s00223-017-0241-z