Clasificarea manifestărilor cutanate în reacţiile de hipersensibilitate la medicamente

Abrevieri: AINS – antiinflamatoare nesteroidiene; CMV – citomegalovirus; DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) – reacţie indusă medicamentos cu eozinofilie şi afectare sistemică; EBV (Epstein-Barr virus) – virus Epstein-Barr; EFGBM – erupţie fixă generalizată buloasă indusă medicamentos; EFM – eritem fix medicamentos; EGFR (epidermal growth factor receptor) – receptorul factorului de creştere epidermal; EMP – exantem maculopapulos; EPM‑EP (eritem polimorf major) cu afectarea mucoaselor; NE – necroliză epidermică/epitelială; NET – necroliză epidermică toxică; PCR (polymerase chain reaction) – reacţie de polimerizare în lanţ; PEGA – pustuloză exantematică generalizată acută; RHM – reacţie de hipersensibilitate la medicamente; RHMC – reacţie de hipersensibilitate la medicamente cu afectare cutanată; SCAR (severe cutaneous adverse reactions) – reacţii cutanate adverse severe; SDRIFE (symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema) – exantem flexural şi intertriginos, simetric, indus medicamentos; SSJ – sindrom Stevens-Johnson; TNF (tumour necrosis factor) – factor de necroză tumorală.

1. Introducere

Reacţiile de hipersensibilitate la medicamente (RHM) afectează mai mult de 7% din populaţie şi sunt un motiv de preocupare, atât pentru medici, cât şi pentru pacienţi^(1,2). Pielea este, de departe, organul cel mai frecvent implicat^(1,3), având o varietate mare de manifestări cu morfologie, cronologie şi mecanisme diferite⁽⁴⁾. Există unele tipuri de reacţii de hipersensibilitate care nu au doar evoluţie clinică particulară, ci necesită şi metode de diagnostic şi de management specifice. În acest document sunt descrise tipuri particulare de reacţii de hipersensibilitate la medicamente, pentru care există o diferenţiere clară, atât din punct de vedere clinic, cât şi din punctul de vedere al prognosticului, cum ar fi: EFM (eritem fix medicamentos), sindrom DRESS (reacţie indusă medicamentos însoţită de eozinofilie şi afectare sistemică), SSJ/NET (sindrom Stevens-Johnson / necroliză epidermică toxică) şi anafilaxie. Pentru exantemele benigne s-a încercat o subclasificare a acestora (de exemplu, morbiliform, lichenoid sau maculopapulos), dar aceşti termeni sunt pur descriptivi, deoarece nu există dovezi ale implicaţiilor patologice sau prognostice în distingerea acestor fenotipuri benigne. Prin urmare, toate erupţiile de tip exantem benign sunt catalogate ca fiind exanteme maculopapuloase (EMP). O clasificare greşită poate duce la un diagnostic şi management eronat al reacţiei. Acest ghid se axează pe manifestările clinice ale reacţiilor de hipersensibilitate, în vederea stabilirii unei clasificări diagnostice corecte. Recomandarea dată de Consensul Internaţional privind RHM este de a utiliza termenul de reacţie de hipersensibilitate la medicamente în cazul reacţiilor care produc simptome şi/sau semne reproductibile obiectiv, iniţiate de expunerea la un anumit medicament, la o doză tolerată de subiecţii normali şi care se aseamănă clinic cu o reacţie alergică. Sunt vizate, în special, reacţiile de hipersensibilitate la medicamente cu afectare cutanată (RHMC)⁽¹⁾.

Acest ghid îşi propune să vină în ajutorul medicilor în ceea ce priveşte managementul unei RHM, prin oferirea unei abordări corecte care să permită clasificarea RHMC. Au fost stabilite definiţii clare ale RHMC, în speranţa că acestea vor deveni instrumente standard de referinţă. Acest ghid include: criteriile de diagnostic pentru RHMC; prezentarea generală şi clasificarea RHMC; descrierea detaliată a morfologiei pielii; diferenţele dintre erupţiile cutanate de tip urticarian şi exanteme; diagnosticul diferenţial; modalităţile de diferenţiere între diferitele forme de RHMC; semnalele de alarmă şi considerentele importante privind diagnosticul şi managementul.

Un alt rol important al acestui ghid este acela de a ajuta pacientul în descrierea leziunilor cutanate, dar şi de a stabili anumite informaţii-cheie care vor fi oferite de către medic pacienţilor. La final vor fi incluse recomandări pentru evaluare periodică şi monitorizare (audit).

2. Materiale şi metodă

Acest ghid a fost solicitat de Academia Europeană de Alergologie şi Imunologie Clinică (European Academy of Allergy and Clinical Immunology – EAACI) şi realizat de Grupul de Lucru responsabil de clasificarea reacţiilor de hipersensibilitate la medicamente cu afectare cutanată. Este bazat pe dovezi şi pe opinia experţilor. Documentarea s-a realizat folosind baza de date MEDLINE şi cuvintele-cheie enumerate. Am limitat conţinutul acestui articol la RHMC apărute după administrarea pe cale sistemică a medicamentului. Pe parcursul realizării acestui ghid au avut loc întâlniri pentru consultare în München – noiembrie 2016, Zürich – aprilie 2017 şi Helsinki – iunie 2017. Comentariile şi sugestiile au fost evaluate şi aprobate de către întregul Grup de Lucru.

3. Descrierea RHM cutanate

3.1. Cum se clasifică RHM cutanate

Clasificarea corectă a RHMC în entităţi bine definite se face printr-un examen clinic detaliat şi prin descrierea corectă a morfologiei leziunilor cutanate. Leziunile cutanate sunt considerate esenţiale în stabilirea diagnosticului.

Reacţiile de hipersensibilitate la medicamente au fost de asemenea clasificate în funcţie de cronologie ca fiind: RHM imediate (acute), reprezentate de urticarie, angioedem şi/sau anafilaxie, care apar aproape întotdeauna în prima oră, şi RHM nonimediate (tardive), sub formă de exanteme care apar după 6 ore, cel mai frecvent în primele 24 de ore după administrarea medicamentului. Deşi morfologia leziunilor şi manifestările clinice rămân cele mai importante, uneori cronologia evenimentelor oferă indicii suplimentare pentru diagnosticarea/excluderea unei RHMC sau diferenţierea între diverse tipuri de RHMC. De exemplu, cronologia este foarte utilă în a distinge erupţia urticariană de debutul unui EMP (tabelul 1). Este important de subliniat faptul că detaliile oferite şi cronologia evenimentelor după momentul acut pot fi inexacte, deoarece depind de informaţiile subiective furnizate de pacient. Aspectul leziunilor este de preferat să fie obiectivat în faza acută a erupţiei, de către medici experimentaţi, deoarece sunt necesare o descriere şi o clasificare corecte ale acestora. Gradul de extensie al erupţiei poate fi clasificat în: erupţie generalizată (întinsă, cu afectarea întregului corp), diseminată (afectarea câtorva regiuni cutanate) sau localizată (limitată la o anumită zonă a corpului).
 

3.2. Tipuri clinice de RHM generalizată sau diseminată

3.2.1. Urticarie, angioedem şi anafilaxie

Urticaria este caracterizată prin apariţia bruscă a leziunilor caracteristice (zone bine delimitate, eritemato-edematoase, cu localizare în dermul superficial) în număr şi cu dimensiuni variabile, însoţite sau nu de angio­edem (figurile 1 şi 2)⁽⁵⁾. Aceste leziuni pot fi localizate oriunde la nivelul corpului. Au caracter fugace, cu persistenţa leziunilor mai puţin de 24 de ore⁽⁵⁾, cu revenirea pielii la aspectul anterior, fiind caracteristice reapariţia de leziuni noi şi dispariţia acestora⁽⁶⁾.

Când edemul este mai important şi implică dermul profund ± ţesutul subcutanat, afecţiunea poartă denumirea de angioedem. Angioedemul vizează, adesea, faţa (obrajii, pleoapele, buzele sau urechile) şi organele genitale, dar poate include şi mucoasa bucală, limba, laringele şi faringele. Este frecvent însoţit de durere şi căldură locală şi mai puţin de prurit. Remisiunea este mai lentă decât în cazul leziunilor urticariene şi poate dura câteva zile⁽⁷⁾. Urticaria şi angioedemul se asociază în aproximativ jumătate dintre cazuri.

Urticaria şi angioedemul pot fi însoţite de afectare sistemică (mai frecvent sunt afectate aparatul cardiovascular şi cel respirator), situaţie care a fost definită ca anafilaxie⁽⁸⁾ şi care poate duce la colaps respirator, şoc şi deces⁽⁹⁾. Anafilaxia este însoţită, cel mai frecvent, de erupţie urticariană sau flush, rareori însă poate să apară şi în absenţa acestora. Erupţia urticariană, angioedemul sau anafilaxia de cauză medicamentoasă debutează, de obicei, în mai puţin de o oră de la administrarea medicamentului. Cu toate acestea, angioedemul (fără urticarie) indus de inhibitorii de enzimă de conversie ai angiotensinei (IECA) poate debuta după luni sau chiar ani de la iniţierea tratamentului, dar acest tip de reacţie nu este cu adevărat o reacţie de hipersensibilitate.

3.2.2. Exantem difuz/generalizat

Exantemul nu este o afecţiune per se, dar face parte din tabloul clinic al unei boli. Nu există un consens în ceea ce priveşte definirea exantemului. Dicţionarele medicale îl definesc ca fiind o erupţie cutanată cu aspect de rash, rash generalizat sau rash rapid eruptiv, care poate avea aspect de erupţie debutată în context infecţios. În limba greacă, exantemul (ἐξάνθημα; exánthēma) se traduce prin „înflorire” sau „extensie”, evidenţiindu-se astfel apariţia bruscă a erupţiei şi variabilitatea cromatică a leziunilor pe perioada evoluţiei bolii. Exantemul este definit ca o erupţie extinsă alcătuită din multiple leziuni de tip macule sau papule eritematoase, de dimensiuni mici, rotund-ovalare, cu diferite grade de confluenţă. Leziunile individuale persistă mai multe zile (spre deosebire de urticarie, unde leziunile dispar mai rapid). Înainte de a se stabili diagnosticul de EMP, trebuie excluse alte tipuri de exantem în care se asociază leziuni buloase, pustule sau care au o distribuţie specială (tabelul 2, figurile 1 şi 2).
 

Exantem bulos

Vezicule şi pustule de mici dimensiuni pot apărea în orice EMP. Cele mai severe entităţi sunt SSJ şi NET. SSJ şi NET sunt considerate acelaşi tip de boală, dar de severitate diferită, stabilindu-se de curând denumirea de necroliză epidermică/epitelială (NE)⁽¹⁰⁾ şi trebuie diferenţiată de eritemul polimorf major (EP cu implicarea mucoaselor; EPM). Pacienţii cu EPM prezintă leziuni tipice „în ţintă”, unele reliefate, altele plane, unele având minimă detaşare epidermică centrală, însă leziunile nu confluează. EPM este adesea limitat la nivelul membrelor, dar poate fi uneori diseminat. În contrast, erupţia în SSJ/NET este alcătuită din macule şi leziuni atipice „în ţintă”, care confluează şi pe care se formează bule ce duc la detaşarea pielii în grade variate. Leziunile hemoragice ale mucoaselor şi febra apar în ambele tipuri de afecţiuni, motiv pentru care acestea nu pot fi considerate criterii de diferenţiere⁽¹¹⁾. EPM este, în principal, dacă nu exclusiv, cauzat de infecţii (mai ales viroze respiratorii sau infecţii cu Mycoplasma pneumoniae) şi este adesea însoţit chiar de simptome pseudogripale. SSJ/NET sunt, în majoritatea cazurilor, declanşate de medicamente. SSJ/NET debutează, de obicei, cu mici bule care apar pe fondul unor macule violacee şi cu leziuni atipice, plate, „în ţintă”, care sunt extinse, dar de obicei predomină la nivelul trunchiului. Iniţial, pacientul poate prezenta disestezie. Leziunile buloase se dezvoltă rapid, adesea în 12 ore, atât pe piele, cât şi la nivelul mucoaselor (orală, nazală, conjunctivală, genitală, anală). Pacienţii au stare generală alterată şi frecvent dezvoltă febră. Suprafaţa cu bule confluate care determină decolarea tegumentului este <10% (procent calculat ca în cazul arsurilor) din totalul suprafeţei corporale în SSJ, 10-30% în overlap SSJ/NET şi >30% în NET. Semnul Nikolsky este pozitiv (extensia în lateral a unei bule după aplicarea unei presiuni digitale uşoare). Mortalitatea este mare (9% în SSJ, 29% în overlap SSJ/NET, 48% în NET) şi depinde, în general, de vârsta pacientului şi de extinderea decolării cutanate⁽¹²⁾. Din punctul de vedere al prognosticului, este important momentul în care a fost întreruptă administrarea medicamentului⁽¹³⁾. Perioada de latenţă dintre iniţierea tratamentului şi debutul erupţiei pentru SSJ/NET este între 4 zile şi 4 săptămâni, dar se poate extinde până la 8 săptămâni pentru medicamentele cu un timp de înjumătăţire mai lung. Medicamentele cel mai frecvent implicate în etiologia SSJ/NET sunt alopurinolul, anumite antibiotice din clasa sulfonamidelor – inclusiv sulfasalazina, anumite medicamente antiepileptice (carbamazepina, lamotrigina, fenobarbitalul, fenitoina), nevirapina şi oxicamii – antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)‌⁽¹⁴⁾.

Uneori poate apărea EFM cu localizare multiplă. Dacă leziunile sunt buloase şi extinse la nivelul întregului corp, poartă denumirea de erupţie fixă generalizată buloasă indusă medicamentos (EFGBM). Spre deosebire de pacienţii cu SSJ/NET, pacienţii cu EFGBM nu au simptome sistemice, leziunile sunt bine delimitate, iar mucoasele sunt rareori sau doar minim implicate. De obicei, medicamentul implicat a mai fost administrat şi tolerat anterior (perioadă de sensibilizare) şi sunt raportate reacţii anterioare, dar de intensitate mai scăzută. Cu toate acestea, recurenţa reacţiilor poate duce la creşterea severităţii şi la o rată de mortalitate crescută în rândul persoanelor vârstnice (până la 22%)⁽¹⁵⁾.

Pustuloză exantematică acută generalizată

Apariţia subită de pustule mici, sterile, nonfoliculare, pe un fond eritematos extins care confluează, sunt aspecte caracteristice diagnosticului de pustuloză exantematică acută generalizată (PEGA). Zonele intertriginoase şi trunchiul sunt adesea implicate. Pustulele pot conflua, producând detaşări superficiale ale pielii, fapt ce poate orienta în mod eronat medicul către diagnosticul de SSJ/NET. Pacienţii prezintă febră, leucocitoză cu neutrofilie şi, uneori, discretă eozinofilie în sângele periferic. Afectarea sistemică este, de obicei, absentă, dar a fost observată în cazul pacienţilor vârstnici. Vindecarea erupţiei se face cu descuamare reziduală şi, uneori, cu denudare extinsă. Mortalitatea a fost calculată ca fiind 4% şi vizează în principal pacienţii vârstnici. Medicamente cu un risc ridicat pentru PEGA sunt aminopenicilinele, cefalosporinele, macrolidele şi alte antibiotice, dar şi terbinafina, hidroxiclorochina şi diltiazemul. Reacţia apare, de obicei, după 1-2 zile de tratament pentru antibioticele administrate pe cale sistemică, dar are nevoie de mai mult timp pentru alte medicamente, de exemplu pentru diltiazem – până la 11 zile⁽¹⁶⁾.

Vasculită

O erupţie vasculitică este frecvent suspectată şi rareori confirmată ca fiind reacţie la medicamente^(17,18). Vasculita leucocitoclazică – forma cel mai frecvent întâlnită de vasculită – se prezintă ca o purpură palpabilă, cu peteşii şi leziuni buloase asociate care pot evolua spre necroză şi este dificil de diferenţiat de alte vasculite. Se poate suspecta o reacţie de tip boala serului, când pacientul prezintă febră, artralgii, hematurie, proteinurie sau limfadenopatii. Reacţiile de tip boala serului au fost descrise la copii după administrarea de cefaclor⁽¹⁹⁾.

Reacţie indusă medicamentos însoţită de eozinofilie şi afectare sistemică

Reacţia indusă medicamentos cu eozinofilie şi afectare sistemică reprezintă o afecţiune severă care debutează frecvent cu EMP şi care evoluează cu afectare multiplă de organ. Edemul eritematos centrofacial este o manifestare tipică în cadrul acestei afecţiuni. Febra, starea generală alterată sau limfadenopatia apar în mod frecvent. În circulaţia periferică se observă frecvent eozinofilie, leucocitoză şi limfocite atipice. Uneori se pot observa agranulocitoză şi anemie. Semnele de severitate sunt date de afectarea organelor interne, cel mai frecvent întâlnită fiind hepatita, cu creşterea transaminazelor (dublarea valorilor la interval de două zile; cel puţin două determinări). Rareori pot fi afectate şi alte organe, ducând la nefrită, pneumonie, colită, pancreatită sau artrită. Exantemul debutează de obicei tardiv, după 2-12 săptămâni de la iniţierea tratamentului. Ca şi în cazul SSJ/NET şi PEGA, DRESS apare la prima administrare continuă a medicamentului incriminat.

A fost raportată o rată a mortalităţii de 2%, care se datorează cel mai frecvent insuficienţei hepatice⁽²⁰⁾. Evoluţia erupţiei este îndelungată şi poate prezenta exacerbări chiar şi după întreruperea administrării medicamentului. În cazul pacienţilor cu DRESS apar frecvent reactivări ale virusurilor herpetice (virusul herpetic uman tip 6/7), ale virusului Epstein-Barr (EBV) şi ale citomegalovirusului (CMV), care pot explica uneori prezenţa exacerbărilor după sistarea expunerii la medicament. Medicamentele cu risc crescut de a declanşa DRESS sunt: antiepilepticele (carbamazepina, lamotrigina, fenobarbitalul, fenitoina), minociclinele, alopurinolul şi dapsona. Într-un studiu recent, s-a observat că alopurinolul şi carbamazepina sunt implicate în 38% dintre cazurile de DRESS⁽²⁰⁾.

Exantem flexural şi intertriginos simetric indus medicamentos

Acesta reprezintă un tip aparte de EMP, cu o distribuţie specifică, implicând zonele de flexie şi intertriginoase, care poartă denumirea de exantem flexural şi intertriginos, simetric, indus medicamentos (SDRIFE). Apare sub formă de eritem bine delimitat, localizat la nivel genital, anal, axilar şi la alte zone intertriginoase. Bărbaţii sunt mai frecvent afectaţi decât femeile. În anumite cazuri poate apărea o erupţie pustuloasă discretă, situaţie în care se ridică suspiciunea unui sindrom overlap PEGA/SDRIFE. Pacienţii cu SDRIFE au o stare generală bună, fără afectare sistemică şi prezintă adesea descuamare reziduală. Aminopenicilinele sunt cel mai des implicate în declanşarea SDRIFE⁽⁶⁾.

Exantem maculopapulos

Formele de RHM cel mai frecvent întâlnite sunt de tip EMP^(21,22). EMP apare, de obicei, între 4 şi 14 zile de la administrarea medicamentului. Cu toate acestea, la o persoană deja sensibilizată, simptomele iniţiale pot apărea în mai puţin de câteva ore şi pot progresa către un exantem tipic în 1-2 zile. EMP poate debuta şi la câteva zile după ce tratamentul a fost întrerupt. Maculele eritematoase şi papulele infiltrate sunt primele leziuni care apar. Cel mai des afectate regiuni sunt trunchiul şi zonele proximale ale extremităţilor, iar distribuţia lor este simetrică. Cu toate acestea, uneori exantemele se pot generaliza, pot conflua şi pot evolua către eritrodermie. Deşi în formele iniţiale nu apar denudări cutanate, în formele tardive se pot produce descuamări. Mucoasele nu sunt afectate, iar pruritul este prezent. Febra şi manifestările sistemice pot apărea uneori, dar sunt de intensitate scăzută. Este important de subliniat faptul că exantemele cu macule şi papule pot fi semnele iniţiale ale unor RHMC severe (de exemplu, DRESS, SSJ/NET), care frecvent devin evidente în mai puţin de 48 de ore (vezi semnele de alarmă).

Diferenţierea între EMP şi alte exanteme diseminate şi generalizate

Este important de reţinut că EMP este, în principiu, un diagnostic de excludere. Deşi pacienţii cu EMP pot dezvolta febră, simptome sistemice uşoare şi rareori vezicule sau pustule, ei nu prezintă particularităţile diagnostice ale afecţiunilor severe descrise anterior. Evoluţia EMP trebuie monitorizată periodic la debut, pentru a putea exclude semnele iniţiale de alarmă ale unor afecţiuni severe, precum DRESS, SSJ/NET sau PEGA. Diagnosticul de EMP este sugerat de tabloul clinic şi de evoluţia benignă a reacţiei.

Există cazuri în care caracteristicile clinice a două entităţi diferite se pot suprapune, de exemplu DRESS şi SSJ/NET, PEGA şi SSJ/NET ori PEGA şi SDRIFE sau oricare dintre acestea şi EMP. Nu este încurajată utilizarea termenului de „overlap” şi se recomandă utilizarea unui singur diagnostic bazat pe caracteristicile clinice care predomină, deşi acest lucru poate fi uneori dificil de realizat în practică.

3.3. Reacţii localizate

3.3.1. Eritem fix medicamentos

Eritemul fix medicamentos se manifestă sub forma unei plăci caracteristice, eritemato-violacee, uneori edematoasă, care poate forma central o bulă. Această leziune apare întotdeauna în acelaşi loc la mai puţin de două zile după reexpunerea la medicamentul inductor. Tipic, leziunea se remite cu hiperpigmentare reziduală. Eritemul fix medicamentos, forma buloasă extinsă, poate, de asemenea, să apară (vezi EFGBM).

3.3.2. Reacţii fotoalergice sistemice

Reacţiile de fotosensibilitate şi fototoxice la medicamentele administrate sistemic se declanşează după administrarea medicamentului sensibilizant, pe zonele expuse la lumină, având rolul de a iniţia un răspuns imun sau fototoxic. În cazul reacţiilor de fotosensibilitate, manifestarea clinică rezultă din interacţiunea dintre sistemul imunitar şi o fotohaptenă. Reacţiile fototoxice sunt mediate de stresul fotooxidativ indus medicamentos la nivelul epidermului, şi nu printr-un mecanism de hipersensibilitate clasică. Fotosensibilitatea sistemică provoacă dermatită (eczemă) care afectează predominant zonele expuse la soare (se poate extinde şi la nivelul regiunilor acoperite ale corpului), în timp ce reacţiile fototoxice induc modificări similare arsurilor (eritem bine delimitat, cu sau fără vezicule şi bule, şi hiperpigmentare reziduală). Debutul reacţiei variază de la câteva zile până la 3 ani după expunerea zilnică la medicamentul inductor^(23-26). O astfel de variabilitate se poate datora faptului că dezvoltarea fotosensibilităţii este, de asemenea, dependentă de expunerea imprevizibilă a indivizilor la lumină. Diferenţierea reacţiilor de fotosensibilitate de cele fototoxice poate fi dificilă şi necesită, deseori, evaluare de specialitate. În cazul reacţiilor de fotosensibilitate, marginile zonelor afectate sunt, de obicei, slab delimitate, eritemul, edemul şi papulele adesea interesând şi zonele acoperite ale pielii. Erupţia fotoalergică prezintă adesea un pattern de agravare „crescendo” care persistă câteva zile după întreruperea expunerii, diferit de reacţiile fototoxice, care se estompează, de obicei, imediat după eliminarea factorului declanşator (medicament, lumină)‌⁽²⁴⁾. Testarea fotopatch cu medicamentele suspectate este esenţială pentru diagnostic⁽²⁷⁾.

3.3.3. Reacţii la locul de injectare

RHMC la locul de injectare sunt, de obicei, reacţii non‑imediate, reprezentate de pete sau plăci eritematoase, pruriginoase, indurate, uneori edematoase, care se dezvoltă de la câteva ore până la câteva zile de la injectarea intramusculară sau subcutanată a medicamentelor⁽²⁸⁾. În cazuri extreme, se poate declanşa un EMP dacă administrarea medicamentului este continuată. Reacţiile mai severe se pot prezenta cu vezicule sau bule, necroză sau ulceraţii.

3.4. Tipuri de reacţii clinice specifice la chimioterapice şi terapii biologice

Chimioterapia şi terapiile biologice sunt asociate cu urticarie şi anafilaxie (adesea provocate de săruri de platină⁽²⁹⁾, de taxani⁽³⁰⁾ şi de medicamente biologice precum cetuximab, infliximab sau rituximab). În plus, chimioterapicele şi tratamentele biologice pot duce la o varietate de RHMC cu o cronologie distinctă şi trăsături clinice specifice, caracteristice medicamentului implicat. În timp ce reacţiile adverse cutanate severe, cum ar fi SSJ/NET sau DRESS, sunt rare, reacţiile adverse toxice cutanate şi mucozale, cum ar fi alopecia şi stomatita, sunt frecvente în cazul multor chimioterapice. Suplimentar, este important de punctat că reacţiile cutanate la medicamente, mediate imunologic, dar fără un mecanism alergic, sunt asociate cu multe tratamente chimioterapice moderne. Deşi o revizuire completă a acestor reacţii este în afara scopului acestui document, sunt discutate selectiv următoarele:

(a) Agenţii antiangiogenetici, precum sorafenib, pot provoca sindromul mână-picior, leziuni eczematoase şi eritrodisestezie palmo-plantară⁽³¹⁾.

(b) Sindromul mână-picior este o RHMC specifică ce debutează de la 2 zile până la 3 săptămâni după o cură de chimioterapie, cu eritem şi senzaţie de furnicături sau arsură la nivel palmo‑plantar, cu evoluţie către eritem simetric, bine delimitat, care poate asocia bule dureroase, fisuri şi edem. Leziunile se pot extinde şi în restul corpului, în special în zonele intertriginoase (de exemplu, axile sau inghinal).

(c) Dermatozele flagelate sunt reprezentate prin leziuni liniare eritemato-pruriginoase, cu sau fără evidenţiere prin grataj, cu localizare la nivelul trunchiului sau al extremităţilor⁽³²⁾, care se vindecă cu hiperpigmentare reziduală şi pot apărea de la 12 ore până la 6 luni de la iniţierea chimioterapiei (de exemplu, bleomicină).

(d) Reacţiile de la locul injectării sunt cauzate frecvent de substanţe biologice injectabile, în timp ce exantemele sunt mai rar întâlnite.

(e) De obicei, inhibitorii de tip checkpoint induc prurit şi vitiligo. Cu toate acestea, RHMC autentice sunt, de asemenea, frecvente, variind de la uşoare (EMP) la severe (de exemplu, erupţii medicamentoase buloase).

(f) Fototoxicitatea este, de asemenea, o problemă frecventă, în special pentru erlotinib şi vemurafenib. De asemenea, vemurafenibul determină adesea foliculită, chisturi, prurit şi exanteme^(33,34).

(g) Inhibitorii receptorului factorului de creştere epidermal (EGFR) (cetuximab, panitumumab, gefitinib, erlotinib) pot determina o erupţie papulo-pustuloasă (erupţie acneiformă), care se dezvoltă după 1-2 săptămâni sau mai târziu. Papulele şi pustulele pot fi pruriginoase sau dureroase⁽³⁵⁾. Reacţiile EGFR includ, de obicei, regiunea centrofacială, toracele superior şi posterior⁽³⁶⁾, iar severitatea se corelează cu răspunsul bolii la terapie. De asemenea, se pot dezvolta dermatite eczematoase, localizate în principal pe faţă şi pe membre, care uneori predomină în zonele fotoexpuse. Xeroza poate fi izolată sau asociată cu eritem şi prurit⁽³⁵⁾. Fanerele pot fi implicate, cu anomalii ale unghiilor sau ale părului şi cu paronichie dureroasă.

4. Probleme de diagnostic, capcane şi indicii

4.1. Identificarea tabloului clinic

Un diagnostic diferenţial important – şi uneori foarte dificil de realizat – este cel între urticarie şi exantem. Ambele manifestări pot fi diferenţiate prin aspectul leziunilor cutanate primare, care este diferit. Leziunea urticariană tipică este întotdeauna temporară şi va dispărea în 24-36) de ore, în timp ce fiecare leziune dintr-un exantem va persista câteva zile, din cauza infiltratului inflamator de la nivel cutanat. În urticarie, terapia prealabilă cu corticosteroizi sau antihistaminice reduce componenta edematoasă, erupţia având doar un aspect maculos. Este recomandată încercuirea cu pixul a uneia sau a mai multor leziuni urticariene ale pacientului şi verificarea persistenţei acestora după 1-2 zile. Evoluţia cronologică, monitorizarea evoluţiei bolii şi a duratei persistenţei leziunilor (± rar examen histopatologic), pot fi necesare pentru a face diagnosticul diferenţial.

Exantemele pot fi împărţite, din punct de vedere morfologic, în funcţie de 1) leziunile cutanate primare predominante, 2) forma sau 3) asemănarea cu alte afecţiuni, în: exantem maculopapulos, exantem lichenoid (asemănător cu lichenul plan), exantem urticarian (asemănător cu urticaria, dar cu leziuni persistente mai mult timp), exantem morbiliform (similar cu rujeola), exantem veziculos (cu vezicule), exantem pustulos (cu pustule), exantem acneiform (asemănător cu acneea vulgară). Încadrăm toate aceste forme în diagnosticul de EMP, pentru a evita confuzia legată de nomenclatură şi pentru că tabloul clinic se poate schimba în evoluţie, de obicei nu este stabil şi uniform la nivelul tuturor zonelor pielii.

4.2. Semne de alarmă

Este important de reţinut că EMP şi SSJ/NET sau DRESS sunt entităţi diferite şi că, în general, se consideră că un EMP persistent nu poate evolua către o RHMC severă. Cu toate acestea, o RHMC la debut (primele două zile) se poate asemăna cu EMP, iar criteriile de identificare (semnele de alarmă) ale unei RHMC severe trebuie evaluate periodic. Semnele de alarmă precoce specifice, care indică un posibil SSJ/NET, sunt prezenţa de mici vezicule sau cruste, gri-violacee sau închise la culoare, senzaţia de durere sau arsură resimţită la nivel cutanat sau la nivelul mucoaselor, însoţite de febră şi stare generală alterată. Când sunt prezente şi eroziuni hemoragice ale mucoaselor şi decolarea tegumentelor, gradul de severitate este, în mod evident, mai mare, iar diagnosticul diferenţial al SSJ/NET cu alte boli buloase trebuie luat în considerare. În cazurile de DRESS, leziunile cutanate pot fi asemănătoare unui EMP la debut, dar extinderea leziunilor pe mai mult de 50% din suprafaţa corpului ar trebui să determine recurgerea la alte metode de diagnostic, cum ar fi evaluare paraclinică în dinamică (hemogramă completă, funcţie hepatică şi renală). Edemul facial şi inflamaţia edematoasă la nivel cutanat pot indica o reacţie mai severă. Edemul facial poate fi prezent atât în DRESS, cât şi în PEGA, iar efectuarea unei hemograme poate facilita diagnosticul diferenţial între cele două, evidenţiind eozinofilie în DRESS şi neutrofilie în PEGA. Dintre RHMC severe, PEGA la debut, în general, nu se poate confunda cu EMP, pentru că eritemul extins e distribuit caracteristic. Numeroase pustule nonfoliculare apar, de obicei, în decursul a 1-2 zile după apariţia eritemului. Febra acută (≥38,5 °C) este tipică în PEGA, DRESS şi SSJ/NET, dar rareori poate să apară şi în EMP.

În PEGA şi SSJ/NET putem observa creşterea tranzitorie a enzimelor hepatice şi a parametrilor renali, dar aceste creşteri nu prezintă valoare diagnostică. Cu toate acestea, anomaliile biochimice sunt caracteristice DRESS, în care succesiunea evenimentelor este variabilă. Majoritatea reacţiilor debutează cu o erupţie cutanată, urmată în câteva zile de apariţia eozinofiliei (de obicei mai mult de o săptămână) şi de afectare hepatică după încă o săptămână. Astfel, repetarea testelor de laborator este necesară pentru a confirma sau a exclude DRESS, mai ales când o erupţie cutanată extinsă se asociază cu simptome constituţionale^(37,38).

4.3. Diagnostic diferenţial

Există o multitudine de diagnostice diferenţiale pentru RHMC. Cel mai important diagnostic diferenţial al unui exantem indus medicamentos este reprezentat de exantemele de cauză infecţioasă^(39,40).

La nivel populaţional, în special în cazul copiilor, cea mai frecventă cauză de exantem este, de obicei, o infecţie virală⁽⁴¹⁾. Au fost descrise şase tipuri de exanteme infecţioase clasice, respectiv: rujeola (infecţia cu virusul rujeolic), scarlatina (infecţia cu streptococul de grup A), rubeola (infecţia cu virusul rubeolic), eritemul infecţios (cunoscut şi sub numele de „boala obrajilor pălmuiţi”/„boala a cincea”; infecţia cu parvovirusul B19) şi exantemul subit (cunoscut şi sub numele de Roseola infantum; infecţia cu HHV-6). Boala Duke, sau „a patra boală”, nu mai este considerată o entitate per se. Aceste exanteme prezintă trăsături pato­gnomonice. Exantemele „atipice”⁽⁴²⁾, cauzate de o varietate de virusuri sau bacterii, precum Streptococcus spp., sunt şi mai frecvente şi cu atât mai dificil de diferenţiat de un exantem medicamentos, cu cât, într-o infecţie virală şi/sau bacteriană, medicamentele sunt frecvent prescrise. S-a demonstrat că majoritatea exantemelor care apar în timpul tratamentelor antibiotice se datorează, de fapt, unei infecţii virale^(39,40). Diferenţierea, în timpul fazei acute, între cauza infecţioasă şi cea medicamentoasă este dificilă. Cronologia evoluţiei exantemelor raportată la timpul de expunere la medicament poate oferi indicii importante (tabelul 1). Uneori, examenul histopatologic poate fi util pentru orientare, deşi rareori prezintă valoare diagnostică. Serologia virală sau reacţia de polimerizare în lanţ (PCR) pot fi de ajutor în diagnostic, deşi prezenţa unei infecţii acute concomitente nu exclude complet o reacţie de hipersensibilitate la medicamente (de exemplu, EBV şi hipersensibilitatea la amoxicilină)^(39,43). În cazurile în care o RHMC nu poate fi exclusă pe baza prezentării clinice, evitarea triggerului medicamentos este obligatorie după rezoluţia episodului acut până în momentul în care testarea alergologică poate fi efectuată, dacă aceasta este indicată⁽¹⁾.

Alte afecţiuni dermatologice pot mima o RHMC şi de aceea trebuie recunoscute. Cel mai important diagnostic diferenţial al urticariei induse medicamentos se face cu urticaria acută spontană. Urticaria, angioedemul şi anafilaxia sunt frecvent declanşate şi de alţi triggeri în afara medicamentelor şi pot avea apariţie spontană (forme idiopatice). Cronologia reacţiilor este importantă când suspectăm medicamentele ca factor declanşator (tabelul 1). Urticaria acută poate fi primul semn al unei anafilaxii în evoluţie. Totuşi, dacă urticaria este în desfăşurare de mai mult timp, fără să asocieze, în primele ore de la debut, afectarea unui alt organ, evoluţia către o anafilaxie este improbabilă.

Diagnosticul diferenţial al exantemelor include: psoriazisul, lichenul plan, eczema şi pitiriazisul rozat. Leziunile caracteristice de psoriazis se prezintă tipic ca plăci eritematoase, bine delimitate, cu scuame albe, argintii, numulare sau gutate, cu distribuţie tipică la nivelul scalpului, zonelor de extensie ale coatelor şi genunchilor. Varianta de psoriazis pustulos poate pune probleme de diagnostic diferenţial cu PEGA. Unele medicamente pot declanşa sau exacerba psoriazisul (de exemplu, betablocantele sau chiar blocanţii factorului de necroză tumorală [TNF] alfa) printr-un mecanism non‑imunologic^(44-46). La o persoană cu predispoziţie genetică de a dezvolta psoriazis, un exantem indus medicamentos poate declanşa psoriazisul. Lichenul plan este caracterizat de prezenţa de papule plane, violacee, netede şi cu localizare ­preferenţială la nivelul articulaţiei pumnului, antebraţelor, interesând frecvent mucoasa bucală. Sunt descrise mai multe variante clinice. Diferenţierea unui EMP indus medicamentos cu aspect lichenoid de un lichen plan poate reprezenta o provocare.

În eczemă, prezentarea clinică a leziunilor este mai neclară, cu descuamare primară care indică inflamaţia epidermului (în comparaţie cu leziunile mai mici, diseminate şi fără descuamare, observate în primele zile în EMP). Eritrodermia poate fi, de asemenea, indusă de medicamente, dar, de cele mai multe ori, este cauzată de dermatita atopică, psoriazis, pitiriazis rubra pilar sau de limfomul cutanat. Pitiriazisul rozat este o afecţiune discret pruriginoasă, autolimitantă şi apare de obicei la adolescenţi şi adulţi tineri. Această afecţiune prezintă la debut o placă bine delimitată, localizată la nivelul toracelui, care este ulterior urmată de o erupţie alcătuită din numeroase plăci acoperite central de scuame fine, dispuse sub formă de „pom de Crăciun”. Alte afecţiuni dermatologice care pot mima un exantem indus medicamentos sunt lupusul eritematos sistemic (LES) şi dermatomiozita, iar în cazul afecţiunilor buloase – afecţiunile autoimune buloase, cum ar fi pemfigoidul bulos sau dermatoza cu depozite liniare de IgA. Boala Kawasaki, exantemul laterotoracic unilateral şi purpura Henoch-Schönlein sunt diagnostice diferenţiale ale RHMC la copii.

5. Concluzii şi perspective

Diagnosticul de RHMC poate fi dificil din cauza existenţei multor diagnostice diferenţiale care trebuie luate în considerare, cel mai frecvent urticaria acută spontană şi exantemele infecţioase, dar şi alte afecţiuni dermatologice. O RHMC trebuie suspectată când:

• un medicament nou a fost introdus (sau readministrat) cu un interval specific de timp între administrare şi apariţia simptomelor (tabelul 1) şi sunt prezente manifestări clinice tipice (tabelul 2).

Caracteristicile diferă semnificativ în funcţie de patologia clinică. Pentru a stabili diagnosticul corect pe baza aspectului clinic, este esenţial ca leziunile primare şi cele secundare să fie corect identificate şi ca termenii alergologici şi cei dermatologici să fie utilizaţi în mod adecvat.

Majoritatea cazurilor sunt induse de medicamente clasic asociate cu RHMC (tabelul 1). Totuşi, RHMC ar trebui luate în considerare ca fiind induse de medicamente nonclasice, dacă sunt îndeplinite condiţiile de la punctele 1 şi 2. Anamneza şi tabloul clinic sunt importante în managementul fazelor acute ale reacţiilor şi pentru planificarea testelor diagnostice care vor fi efectuate ulterior. Ori de câte ori este posibil, pacienţii ar trebui evaluaţi de către specialişti în timpul fazei acute a reacţiei, o abordare care facilitează excluderea diagnosticelor diferenţiale, prin evaluarea tabloului clinic şi examen histopatologic, clasificarea manifestărilor clinice, înregistrarea medicaţiei folosite şi monitorizarea evoluţiei reacţiei. Pentru cei interesaţi există un chestionar standardizat pentru înregistrarea informaţiilor relevante⁽⁴⁷⁾ (tabelul 3), iar utilizarea acestuia este recomandată pentru stocarea informaţiilor pertinente necesare managementului pacientului. Traduceri ale acestui chestionar în diferite limbi sunt disponibile la următoarea adresă (link): http://eaaci.org/organisation/eaaci-­interest-groups/ig-on-drug-allergy/resources.html. Frecvent, informaţiile privind reacţiile clinice provin de la pacient sau de la aparţinătorul acestuia şi, uneori, şi din documente medicale (de exemplu, bilet de externare, fişe medicale, protocoale anestezice). În aceste cazuri, fotografii ale erupţiilor realizate de pacient (de obicei, cu telefonul) sunt extrem de utile şi ar trebui solicitate pentru a identifica patternul leziunilor şi distribuţia acestora. Anexa S1 prezintă un chestionar pentru pacient, care să îl ajute la identificarea principalelor informaţii legate de reacţie. Cu toate acestea, este important să se ţină cont de faptul că informaţiile furnizate de pacient sunt supuse erorii, cu limitări semnificative, în principal din cauza lipsei educaţiei medicale a acestuia. Pentru monitorizarea standardelor interne ale acestor recomandări se organizează evaluare periodică.   
 

Conflict de interese: Autorul corespondent şi coordonatorul acestui document declară că nu au conflicte de interese. Nu există niciun conflict de interese declarat de coautori. Toţi autorii au fost implicaţi în întâlniri de grup, în colectarea de informaţii referitoare la RHM în diferite ţări şi în discutarea şi aprobarea documentului final.