Demascarea afecţiunilor rare: este angioedem sau „pseudoangioedem”?

Ce este angioedemul?

Angioedemul (AE) se caracterizează printr-o creştere temporară a permeabilităţii vasculare care duce la tumefierea localizată a ţesuturilor dermice profunde/subcutanate sau a ţesuturilor mucoase/submucoase⁽¹⁾. Tulburările fiziopatologice care apar în AE au la bază disfuncţia barierei endoteliale⁽²⁾. Creşterea permeabilităţii endoteliale duce la extravazarea plasmatică din capilarele submucoase, subcutanate şi venulele postcapilare, determinând tumefierea tranzitorie a ţesuturilor adiacente şi apariţia AE⁽³⁾. Din punct de vedere clinic, AE se manifestă prin episoade recurente, reversibile, de edem localizat cu margini nedefinite⁽⁴⁾ care afectează preponderent buzele, faţa, gâtul şi extremităţile şi/sau ţesuturile submucoase de la nivelul cavităţii bucale, laringelui şi intestinului. Edemul peretelui intestinal poate fi foarte dureros, poate provoca obstrucţie şi ascită şi, de asemenea, poate mima un abdomen acut, în timp ce edemul laringian poate avea un risc fatal^(5,6). Spre deosebire de alte forme de edem, AE este adesea asimetric, nu lasă godeu şi nu se limitează la zonele declive. Pielea este de obicei normal colorată, dar poate fi uşor eritematoasă. Majoritatea pacienţilor cu AE descriu o senzaţie de parestezii sau chiar de arsură a locului afectat, în timp ce pruritul nu este un simptom tipic. AE adesea se instalează lent pe parcursul a mai multor ore şi durează mai puţin de 72 de ore, cu remisiune spontană, fără pigmentare sau descuamare a pielii. Totuşi, AE poate avea un debut foarte rapid când apare secundar anafilaxiei⁽⁷⁾.

AE poate fi clasificat în ereditar sau dobândit, mediat de bradikinină, mediatori mastocitari, inclusiv histamină, sau prin alte mecanisme. Din punctul de vedere al tabloului de prezentare, se poate manifesta variabil, cu un episod unic sau sub forma mai multor episoade recurente, asociat sau nu cu papule urticariene⁽⁸⁾ (figura 1).

Totuşi, în practica clinică este important de reţinut faptul că nu orice edem este AE. Multiple afecţiuni medicale se pot manifesta prin tumefacţie tisulară şi pot mima AE (forme denumite „pseudoangioedem”). Diagnosticarea eronată poate avea consecinţe grave, din cauza gestionării ineficiente a bolii. De aceea, este important să avem în vedere o gamă extinsă de diagnostice diferenţiale, care să cuprindă inclusiv formele mai puţin frecvente⁽⁷⁾.

 În acest articol, vom prezenta succint câteva dintre afecţiunile rare şi mai puţin cunoscute care se pot manifesta prin edem şi care pot fi confundate cu AE (tabelul 1). Vom cuprinde manifestările clinice ale acestor afecţiuni, elementele esenţiale de diagnostic diferenţial şi noţiunile legate de management şi tratament.

Dermatita acută de contact

Dermatita de contact (DC) reprezintă inflamaţia pielii indusă de agenţi externi. Cele două subtipuri majore sunt reprezentate de DC iritativă şi DC alergică. DC iritativă apare ca urmare a leziunii directe a stratului cornos de către agenţi chimici sau fizici. Aceasta are ca rezultat o reacţie cutanată inflamatorie nonimunologică; prin urmare, nu este necesară sensibilizarea prealabilă. DC alergică este o reacţie de hipersensibilitate (RHS) tardivă de tip IV la alergeni care apare numai la persoanele cu sensibilizare anterioară⁽⁹⁾. Simptomul principal al DC este pruritul, deşi acesta nu este întotdeauna prezent; pot apărea şi senzaţie de arsură, usturime sau chiar durere. Dermatita este, în cele mai multe cazuri, localizată la locul de contact, însă există cazuri când apar reacţii şi la distanţă⁽⁹⁾.

DC poate fi diferenţiată clinic în forme acute şi forme cronice. În DC acută iniţial, se observă adesea edemul palpebral similar cu AE facial⁽¹⁰⁾. Este cunoscut faptul că anumiţi alergeni produc reacţii clinice atipice. De exemplu, para-fenilendiamina, o vopsea neagră care se găseşte în colorarea părului şi în unele tatuaje temporare cu henna, poate determina edem facial şi periorbital acut şi dramatic, care poate fi confundat cu o RHS de tip I⁽¹¹⁾. Elementul clinic distinctiv important între AE şi formele de DC este reprezentat de eritemul intens, însoţit de papulo-vezicule/vezicule, durere intensă sau prurit, apărute în contextul expunerii la o substanţă străină. Spre deosebire de AE, vindecarea leziunilor de DC iritativă şi DC alergică se face prin exfolierea pielii⁽⁹⁾.

Diagnosticul se bazează pe anamneză, tabloul clinic şi testarea cutanată patch. Odată ce agentul nociv – iritativ sau alergen – este identificat, conduita terapeutică constă în evitarea strictă a acestuia.

De remarcat faptul că antihistaminicele sunt ineficiente, iar glucocorticoizii (GC) topici sunt consideraţi ca terapie de primă linie atât pentru DC iritativă, cât şi pentru cea alergică. GC sistemici prezintă indicaţie doar în cazuri selecţionate⁽¹⁰⁾.

Boala Morbihan

Boala Morbihan – cunoscută şi sub denumirea de edem facial indurat persistent, limfedem facial indurat sau limfedem cu rozacee – este o afecţiune cutanată rară, care poate fi confundată cu AE. În prezent nu există date privind incidenţa şi prevalenţa. Cele mai multe cazuri au fost descrise la vârsta mijlocie^(12,13).

Din punct de vedere clinic, boala Morbihan se caracterizează prin eritem persistent şi edem ferm la nivelul părţilor centrale şi superioare faciale. Debutează lent şi nu prezintă tendinţă spre remisiune în absenţa tratamentului. Edemul este de obicei bilateral şi simetric, dar poate fi şi asimetric şi se poate însoţi de telangiectazii şi papule. Edemul se agravează progresiv, devenind indurat, şi poate duce la desfigurare facială semnificativă. Edemul periorbital poate deveni atât de important, încât determină îngustarea câmpului vizual^(12,13,14). Este important de reţinut că, de obicei, edemul în sine nu este dureros sau pruriginos.

Având în vedere faptul că în boala Morbihan pot apărea vasodilataţia şi telangiectaziile, aceasta este raportată de către unii clinicieni ca o complicaţie a rozaceei. Asocierea cu aceasta, împreună cu localizarea tipică, reprezintă argumente pentru diferenţierea clinică a bolii de AE⁽¹⁵⁾.

În prezent nu există un ghid valid de tratament pentru gestionarea bolii Morbihan. Tratamentul medicamentos are adesea rezultate parţiale şi de scurtă durată. Printre opţiunile de tratament farmacologic propuse se regăsesc GC sistemici, antihistaminicele, antibioticele şi izotretinoinul, administrate fie ca monoterapie, fie în combinaţii. Uneori se recurge la tratamentul chirurgical/minim invaziv, precum blefaroplastiile, operaţiile de drenaj limfatic, laserele cu dioxid de carbon sau infiltraţiile locale cu GC^(16,17).

Sindromul Melkersson-Rosenthal

Sindromul Melkersson-Rosenthal (SRM) este un sindrom neuromucocutanat rar, caracterizat prin triada edem orofacial difuz recurent, fisuri pe suprafaţa dorsală a limbii (lingua plicata) şi paralizia motoneuronului inferior al nervului facial⁽¹⁸⁾. Mecanismul fiziopatologic de bază este inflamaţia granulomatoasă cronică, ce afectează intermitent sau persistent ţesuturile mucocutanate şi inervaţia orofacială, iar etiologia acesteia nu a fost clar stabilită. În literatură a fost descrisă asocierea cu infecţii, boli autoimune şi predispoziţia genetică⁽¹⁹⁾.

Se estimează o incidenţă de 0,08% în populaţia generală⁽²⁰⁾. Simptomele debutează între vârsta de 25 şi 40 de ani, cu o preponderenţă feminină (raportul între sexe este 2:1). SRM este rar întâlnit la copii, fiind descrise doar 30 de cazuri în populaţia pediatrică⁽²¹⁾.

De remarcat că, deşi triada edem facial, lingua plicata şi paralizie facială este tipică pentru SRM, cazurile în care sunt întâlnite simultan cele trei elemente ale triadei sunt foarte rare⁽²²⁾. În SRM, edemul este nedureros, nu lasă godeu şi cel mai frecvent se întâlneşte la nivelul buzei superioare, dar poate fi şi la nivelul buzei inferioare, lingual, bucal, palpebral, nazal, genital şi laringian. Dacă edemul nu se remite complet, pot apărea fibroză tisulară şi desfigurare facială ireversibilă⁽²¹⁾. Lingua plicata se caracterizează prin apariţia unor şanţuri sau fisuri adânci pe suprafeţele dorsale şi laterale ale limbii; este o afecţiune benignă care poate fi întâlnită la persoanele sănătoase, dar este mai frecventă în rândul pacienţilor cu SMR, boală cronică granulomatoasă, psoriazis şi boala Sjögren⁽¹⁹⁾. Paralizia recurentă a nervului facial nu se poate distinge clinic de paralizia Bell⁽¹⁹⁾.

Natura cronică a SRM ajută la deosebirea sa de AE tipic. Diagnosticul este confirmat de obicei prin examen histopatologic⁽²³⁾.

În prezent, nu există un tratament curativ pentru SRM şi, în consecinţă, recidivele sunt frecvente. Tratamentele propuse includ antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), antihistaminice, infiltraţii cu triamcinolon acetonid intralezional, administrarea de GC sistemici şi/sau intralezional. SRM refractar/recurent poate avea nevoie de tratament imunosupresor de linia a doua, cum ar fi metotrexatul şi talidomida. Abordarea chirurgicală poate fi o opţiune terapeutică la pacienţii cu edem orofacial refractar la terapia cu GC şi/sau care prezintă o deformare facială semnificativă⁽²⁴⁾.

Boala Clarkson

Sindromul de scurgere capilară (SSC), denumit şi boala Clarkson, este o afecţiune foarte rară caracterizată prin episoade recurente de hiperpermeabilitate capilară cu edem generalizat şi şoc hipovolemic, care apare frecvent în contextul unei gamapatii monoclonale. Până în prezent, la nivel global au fost raportate mai puţin de 300 de cazuri^{(25,26,27,28)}.

SSC poate fi secundar altor afecţiuni (malignitate, boli dermatologice, infecţioase, status postchirurgical sau posttraumatic, după expunerea la agenţi toxici/chimioterapici, afecţiuni asociate cu hipoproteinemie) sau idiopatic^(27,28). RHS anterioare nu au fost corelate cu exacerbări ale SSC, însă în literatură au fost citaţi posibili factori declanşatori precum efortul fizic intens, infecţiile sau menstruaţia^(25,26).

Diagnosticul SSC se bazează pe triada celor „3 H”: hipotensiune, hemoconcentraţie şi hipoalbuminemie (<3 g/dL), după excluderea altor cauze secundare. Scurgerea capilară a plasmei în ţesuturile adiacente determină dezvoltarea rapidă a edemului generalizat⁽²⁵⁾. Acesta nu lasă godeu, afectează în general musculatura membrelor superioare şi inferioare, cu creşterea în circumferinţă şi consistenţă indurată.

Aceste modificări asociază din punct de vedere clinic deficite funcţionale, parestezii, durere sau chiar sindrom de compartiment^(27,29).

SSC poate fi caracterizat de o fază prodromală care precedă şocul hipovolemic. Această fază se manifestă prin edem, dispnee, hipotensiune arterială, astenie fizică, mialgii, dureri abdominale, greaţă şi vărsături, impunând diagnosticul diferenţial cu anafilaxia.

Spre deosebire de AE, în SSC edemul este simetric şi generalizat, cu evoluţie rapidă către triada celor „3 H”.

Imunoglobulinele intravenoase pot fi administrate pentru prevenirea exacerbărilor, însă utilizarea lor în faza acută nu şi-a demonstrat eficienţa. Tratamentul de primă intenţie rămâne resuscitarea volemică. GC, adrenalina şi antihistaminicele nu şi-au demonstrat eficienţa⁽³⁰⁾.

Sindromul McDuffie

Sindromul McDuffie – sau vasculita urticariană hipocomplementemică – este o formă de vasculită autoimună a vaselor mici, care se caracterizează prin urticarie şi hipocomplementemie persistentă a com­po­nen­telor căii clasice, şi anume C1q, C2, C3 şi C4. Mar­ke­rul bolii este prezenţa serică a anticorpilor anti-C1q⁽³¹⁾. Este o afecţiune rară, cu o incidenţă raportată de 0,5/100000 de persoa­ne⁽³²⁾. Raportul femei: bărbaţi este de 8:1 şi se ma­ni­festă de obicei în decada a patra până la a cincea de viaţă⁽³¹⁾.

Această boală este caracterizată prin leziuni urticariene persistente, vasculită leucocitoclastică şi o varietate de manifestări sistemice, inclusiv edem sever, inflamaţie oculară, artrită, artralgii, boală pulmonară obstructivă, dureri abdominale recurente, glomerulonefrită şi fenomen Raynaud⁽³²⁾. De remarcat faptul că edemul poate fi primul semn al sindromului McDuffie şi apare la peste jumătate dintre pacienţi, implicând frecvent buzele, limba, ţesutul periorbital şi extremităţile superioare⁽³²⁾. În mod particular, leziunile cutanate caracteristice sunt dureroase şi vindecarea acestora se asociază adesea cu hiperpigmentare postinflamatorie sau leziuni purpurice⁽³³⁾.

Modificările paraclinice şi manifestările clinice menţionate anterior, în special prezenţa manifestărilor sistemice, ajută la diferenţierea sindromului McDuffie de AE tipic.

Nu există un consens cu privire la abordarea sindromului McDuffie, managementul adecvat fiind ghidat de severitatea bolii. La pacienţii cu boală sistemică severă, GC în doze mari reprezintă tratamentul de elecţie. Cu toate acestea, recăderile bolii sunt frecvente şi este necesară asocierea la tratamentul cu GC a altor agenţi imunosupresori/imunomodulatori⁽³⁵⁾.

Sindromul Gleich

Sindromul Gleich este o boală rară, caracterizată prin hipereozinofilie şi AE episodic recurent nonalergic, asociat cu urticarie, febră, creştere în greutate şi niveluri crescute de imunoglobuline. Are o uşoară predominanţă feminină, fără grupă de vârstă specifică de debut^(36,37).

Manifestările cutanate sunt constituite în primul rând din episoade recurente de AE la intervale de câteva săptămâni până la luni, cu remiterea completă a simptomelor între episoade. Sindromul Gleich are o evoluţie benignă, fără implicarea sistemică a organelor şi cu prognostic bun⁽³⁸⁾. Fiziopatologia exactă a sindromului rămâne neclară, dar eozinofilele şi neutrofilele au un rol esenţial în manifestarea bolii şi ar putea fi rezultatul activării sistemului imunitar şi al producţiei de interleukine 5 şi 6^(39,40).

Natura episodică a simptomelor care se corelează cu nivelurile de eozinofile ajută la diferenţierea acestui sindrom de AE clasic.

GC sistemici rămân opţiunea terapeutică de primă linie pentru pacienţii cu acest sindrom datorită acţiunii lor supresive duale asupra proliferării eozinofilelor şi producţiei de citokine de către celulele T. Există de obicei o scădere dramatică a numărului de eozinofile şi o îmbunătăţire a simptomelor după administrarea de GC⁽⁴¹⁾.

Cefaleea cluster

Aceasta este o cefalee neurovasculară primară, cunoscută şi sub denumirea de cefalee histaminică, la care elementele fiziopatologice şi etiologice sunt incomplet cunoscute⁽⁴²⁾. Această afecţiune are o tendinţă ereditară în unele familii, iar bărbaţii sunt de aproximativ trei ori mai afectaţi decât femeile⁽⁴³⁾.

Atacurile sunt unilaterale, durează în general între 15 minute şi trei ore şi au un set caracteristic de semne şi simptome secundare activării de tip autonom, precum hiperlacrimaţie, hiperemie conjunctivală, congestie nazală/rinoree (sau ambele), ptoză/mioză (sau ambele) şi edem periorbital⁽⁴⁴⁾.

Prezenţa cefaleei caracteristice, împreună cu celelalte manifestări clinice, ar trebui să diferenţieze această entitate de AE clasic⁽⁷⁾.

Analgezia standard este ineficientă, aşa că trebuie evitată prescrierea de AINS, paracetamol, codeină şi opioide. Tratamentul simptomatic constă în oxigenoterapie şi triptani administraţi parenteral.

Mixedem

Hipotiroidismul reprezintă o afecţiune frecventă datorată deficienţei de hormoni tiroidieni, cu etiologie şi manifestări variate. Poate fi complet asimptomatic sau poate determina manifestări ameninţătoare de viaţă. Cele mai comune simptome în rândul adulţilor sunt reprezentate de fatigabilitate, letargie, intoleranţă la frig, creştere în greutate, constipaţie, modificări ale vocii şi piele uscată^(45,46). În cazul hipotiroidismului netratat, acumularea dermică de mucopolizaharide (în special acid hialuronic şi condroitin suflat) duce la instalarea statusului mixedematos, o complicaţie rară a hipotiroidismului. Aceşti pacienţi prezintă deseori edem indurat, ca urmare a abilităţilor acestor molecule de a lega apa⁽⁴⁷⁾. Mixedemul conferă aspectul caracteristic de buze îngroşate, edem pufos periorbital şi macroglosie, dar nu are caracterul tranzitoriu tipic AE şi se remite lent sub tratament de substituţie hormonală.

Dat fiind spectrul larg de manifestări clinice ale hipotiroidismului, este important ca acesta să fie luat în considerare la un pacient cu edem facial. Diagnosticul se bazează pe coroborarea dintre prezentarea clinică şi parametrii biologici (nivel scăzut de hormoni tiroidieni), iar tratamentul standard este reprezentat de substituţia hormonală cu levotiroxină⁽⁴⁵⁾.

De menţionat faptul că urticaria cronică spontană (cu sau fără AE) poate fi asociată cu afecţiuni ale glandei tiroide, iar în acest caz hipotiroidismul poate exista concomitent cu AE.

Blefaroşalazia

Blefaroşalazia este o afecţiune rară caracterizată prin episoade recurente de edem palpebral nedureros cu debut din timpul copilăriei până în adolescenţa târzie^(49,50).

Deşi boala este cunoscută de peste 200 de ani, în prezent nu se cunoaşte patogeneza acesteia şi nu sunt disponibile date referitoare la epidemiologie⁽⁵¹⁾.

Sunt descrise trei stadii ale acestei boli. În prima fază (faza activă acută) apare edemul palpebral nedureros şi tranzitoriu, cu durată variabilă de la câteva ore la câteva zile (în medie, două zile). Se poate asocia cu uşor eritem, mimând AE^(49,52). În timpul celui de-al doilea stadiu (faza de ptoză atonică), ridicarea pleoapelor devine îngreunată, iar zona periorbitală este violacee şi flască. În cel de-al treilea stadiu (faza de ptoză adipoasă) apare relaxarea ţesuturilor septului orbital cu prolaps total al ţesutului adipos orbital şi al glandelor lacrimale^(52,50). Blefaroşalazia este de obicei bilaterală, deşi există şi cazuri foarte rare unilaterale⁽⁵²⁾.

Este necesară efectuarea atentă a istoricului bolii şi a examenului clinic şi, ulterior, completarea cu bilanţul paraclinic (probe biologice, imagistice, examen histopatologic) pentru a diferenţia această afecţiune de AE tipic.

Antihistaminicele orale, GC topici şi sistemici, medicamentele simpatomimetice, agenţii terapeutici stabilizatori ai membranei mastocitelor şi compresele reci au rezultate modeste. Tratamentul electiv este corecţia chirurgicală, care modifică şi restructurează pielea în exces şi glanda lacrimală prolabată⁽⁴⁹⁾.

În acest paragraf merită menţionat şi sindromul Ascher. Acesta reprezintă o afecţiune foarte rară, subdiagnosticată, apărută în general în perioada adolescenţei, caracterizată prin triada: blefaroşalazie recurentă, edem al buzei superioare (cu aspectul de buză superioară dublă) şi guşă tiroidiană netoxică⁽⁴⁹⁾. Etiologia este necunoscută. Deşi cele mai multe cazuri sunt sporadice, s-a descris şi afectarea familia­lă, cu determinare genetică autozomal dominantă. Tra­ta­mentul constă în excizia chirurgicală a malformaţiei labiale şi/sau corecţia chirurgicală a edemului palpebral⁽⁵³⁾.

Sindromul de venă cavă superioară

Sindromul de venă cavă superioară (SVCS) este o entitate clinică rară, caracterizată prin obstrucţia VCS şi scăderea secundară a fluxului sangvin către atriul drept. Deşi se asociază cel mai frecvent cu boli maligne, precum cancerul pulmonar, limfomul sau metastazele mediastinale cu alt punct de plecare, au fost descrise şi etiologii benigne, precum dispozitivele intravasculare^(54,55). Acest sindrom se asociază cu morbiditate şi mortalitate semnificative, iar creşterea incidenţei sale are un răsunet marcant asupra sistemului de sănătate⁽⁵⁶⁾. Cele mai comune simptome ale SVCS sunt reprezentate de edem facial şi al membrului superior, cianoză, durere toracică, simptome respiratorii (dispnee, stridor, tuse, răguşeală) prin edem al faringelui, laringelui sau al altor componente ale tractului respirator. De asemenea, pot apărea manifestări neurologice (cefalee, confuzie, tulburări auditive/vizuale). Simptomele de obicei se agravează în poziţia de supinaţie⁽⁵⁶⁾. Edemul laringian şi tumefacţia cervico-facială din SVCS pot mima AE, mai ales la pacienţii care urmează tratament cu medicamente cunoscute ca fiind implicate în declanşarea AE şi impune diagnosticul diferenţial cu acesta. Dilataţiile venoase de la nivelul regiunii cervicale şi toracale ar trebui să atragă atenţia clinicianului asupra posibilităţii unei obstrucţii venoase şi să impună efectuarea unei tomografii computerizate cu substanţă de contrast pentru a exclude SVCS^(55,57).

Progresele din terapia percutanată au permis o tranziţie de la radioterapie către tratamentul endovascular, cu rezultate semnificative favorabile. Cu toate acestea, nu există încă ghiduri standardizate privind conduita terapeutică în SVCS⁽⁵⁶⁾.

Concluzii

Multiple afecţiuni se pot asocia cu edem, putând fi interpretate în mod eronat ca AE. În acest articol am realizat prezentarea succintă a câtorva dintre afecţiunile rare care seamănă clinic cu AE, considerate „pseudoangioedeme”, menţionând principalele elementele care ajută la diferenţierea acestora. Cunoaşterea elementelor distinctive este esenţială, cu precădere în situaţiile de urgenţă. În cazul unui pacient cu edem facial, pentru efectuarea diagnosticului diferenţial complet nu trebuie să lipsească afecţiunile menţionate anterior. Deşi rare, recunoaşterea acestor patologii permite identificarea etiologiei semiologice şi facilitează gestionarea terapeutică adecvată. În plus, este evidentă importanţa cooperării interdisciplinare în identificarea, diagnosticarea, precum şi managementul corect al acestor cazuri.    
 

Autor pentru corespondenţă: Rama Boustani E-mail: rama.boustani@rez.umfcd.ro

CONFLICT DE INTERESE: niciunul declarat.

SUPORT FINANCIAR: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.