REFERATE GENERALE

Discuţii despre epidemiologia hipersensibilităţii medicamentoase

 Discussions about epidemiology of drug hypersensibility

First published: 01 martie 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Aler.2.1.2018.1468

Abstract

Epidemiological data on drug hypersensitivity are variable, the prevalence being generally higher in women, adults and inpatients. Although drug hypersensitivity reactions have a significant impact on clinical practice and health costs, pharmacoepidemiological studies are currently limited. Drug hypersensitivity is most commonly attributed to beta-lactam antibiotics and COX non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs. Collecting more accurate epidemiological data is needed to support the quality management of patients with drug allergy, and to facilitate optimal health decisions.

Keywords
epidemiology, drug hipersensitivity

Rezumat

Datele epidemiologice referitoare la hipersensibilitatea la medicamente sunt variabile, prevalenţa fiind în general mai mare la femei, adulţi şi la pacienţii internaţi. Deşi reacţiile de hipersensibilitate medicamentoasă au un impact semnificativ asupra practicii clinice şi a costurilor pentru sănătate, studiile farmacoepidemiologice sunt limitate la momentul actual. Hipersensibilitatea la medicamente este atribuită cel mai frecvent antibioticelor beta-lactamice şi antiinflamatoarelor nesteroidiene neselective COX. Colectarea de date epidemiologice mai precise este necesară pentru a sprijini managementul de calitate al pacienţilor cu alergii la medicamente şi pentru a facilita luarea deciziilor optime în domeniul sanitar. 

În farmacoepidemiologie, terminologia şi conceptele ar trebui translatate în coduri, ca din analiza datelor codificate să poată fi calculate statistic morbiditatea şi mortalitatea. Nu există însă studii epidemiologice sistematice detaliate şi ample pentru hipersensibilităţile medicamentoase. Codurile din lista tabelară a bolilor ICD-10 (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision), referitoare la clasificarea internaţională şi statistică a bolilor şi problemelor de sănătate înrudite, revizia 10, modificarea australiană (ICD-10-AM), aflată în vigoare în multe ţări, inclusiv în România, nu sunt nici specifice, nici sensibile pentru identificarea pacienţilor cu fenotipuri specifice alergiei la medicamente(1,2,3). Pentru a informa comunitatea alergologică şi pentru a asigura transparenţa procesului de revizuire, aşa cum este recomandat în agenda de revizuire a ICD-11 a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii, a fost raportat progresul recent prin subsecţia „Hipersensibilitatea la medicamente“ a ICD-11. Noua clasificare adresată reacţiilor adverse de hipersensibilitate medicamentoasă va permite colectarea de date epidemiologice mai precise pentru a sprijini managementul de calitate al pacienţilor cu alergii la medicamente şi pentru a facilita luarea deciziilor optime în domeniul sanitar şi a măsurilor de sănătate publică de prevenire şi reducere a morbidităţii şi mortalităţii care pot fi atribuite acestor reacţii adverse(4).

În ultimii ani au existat eforturi pentru definiţia fenotipurilor de alergie la medicamente, dezvoltarea de chestionare standardizate şi algoritmi de diagnostic, scoruri specifice de cauzalitate, pentru a ajuta la stabilirea probabilităţii ca un anumit medicament să fie implicat într-o reacţie adversă de hipersensibilitate(3,5). Deşi cel mai bine documentat factor de risc pentru hipersensibilitatea la medicamente este istoricul unei reacţii anterioare, etichetarea unui pacient ca alergic la un anumit medicament ar trebui să se facă după evaluare alergologică detaliată(6). Colaborarea internaţională în domeniul astmului, alergiilor şi imunologiei (International Collaboration in Asthma, Allergy and Immunology; iCAALL), formată din Academia Europeană de Alergie şi Imunologie Clinică (European Academy of Allergy and Clinical Immunology; EAACI), Academia Americană de Alergie, Astm şi Imunologie (American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; AAAAI), Colegiul American de Alergie, Astm şi Imunologie (American College of Allergy, Asthma and Immunology; ACAAI) şi Organizaţia Mondială de Alergie (World Allergy Organization; WAO), a emis un Consens Internaţional (International CONsensus; ICON) privind alergia la medicamente, ca document de referinţă cuprinzător pentru diagnosticarea şi managementul reacţiilor adverse de hipersensibilitate la medicamente(7).

Reacţiile de hipersensibilitate la medicamente afectează peste 7% din populaţia generală şi reprezintă o problemă de sănătate tot mai importantă la nivel mondial. Reacţiile adverse medicamentoase se înregistrează la aproximativ 10-20% dintre pacienţii internaţi în spital, iar dintre acestea, peste o treime pot fi încadrate ca reacţii adverse de hipersensibilitate prin mecanism imunologic (alergie medicamentoasă) sau nonimunologic (hipersensibilitate nealergică)(4,8,9). Atât subdiagnosticarea (din cauza raportărilor deficitare), cât şi supradiagnosticarea (din cauza utilizării excesive şi improprii a termenului de alergie) sunt frecvente. Clasificarea greşită bazată exclusiv pe istoricul personal de reacţii adverse la medicamente, fără cunoaşterea detaliată a caracteristicilor farmacologice şi fără evaluare alergologică, în situaţiile în care se impune, poate afecta opţiunile terapeutice, poate avea consecinţe negative şi poate duce la utilizarea de medicamente mai costisitoare, mai puţin eficiente sau, în cazul antibioticelor, cu riscuri de rezistenţă microbiană(7,8,10,11). Reacţiile adverse medicamentoase la nivel global sunt, din nefericire, rareori individualizate şi confirmate în caz de alergie, de aceea sunt necesare îmbunătăţirea diagnosticului şi managementul adecvat pentru pacienţii cu hipersensibilitate medicamentoasă(8).

Medicamentele care induc diferite tipuri de reacţii adverse imunologice, împreună cu hipersensibilitatea medicamentoasă nonalergică reprezintă 15% dintre reacţiile adverse medicamentoase. Reacţiile nonalergice de hipersensibilitate îmbracă aceleaşi forme clinice cu cele ale hipersensibilităţii alergice. Cele mai frecvente manifestări sunt erupţiile urticariene şi maculopapuloase, dar există şi multe alte forme clinice, unele dintre ele având potenţialul de a pune viaţa pacientului în pericol, necesitând spitalizări prelungite şi modificări ale farmacoterapiei. În acest context, reacţiile de hipersensibilitate prin mecanisme alergice sau nealergice, imediate sau tardive, reprezintă o problemă de sănătate publică importantă(7,12).

Hipersensibilitatea la medicamente este atribuită cel mai frecvent antibioticelor beta-lactamice şi antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) neselective COX(13-19).

Aproximativ 10% dintre pacienţi raportează istoric personal de hiperesensibilitate la un antibiotic din clasa penicilinei, dar dacă sunt evaluaţi pentru alergie la penicilină, până la 90% dintre aceştia tolereză penicilinele, iar etichetarea ca alergic la penicilină devine inutilă. Amoxicilina şi ampicilina sunt asociate cu erupţii cutanate maculopapuloase tardive, non-mediate IgE, la aproximativ 5-10% dintre pacienţi, în multe cazuri în prezenţa unei infecţii virale concomitente. Rata globală de reacţii de hipersensibilitate la cefalosporine este de aproximativ 10 ori mai mică în comparaţie cu penicilina, cele mai multe reacţii fiind probabil direcţionate spre catenele laterale mai degrabă decât structura beta-lactamică a moleculei. Studiile efectuate în ultimii treizeci de ani au arătat că aproximativ 2% dintre pacienţii cu hipersensibilitate mediată IgE la penicilină dovedită in vivo reacţionează prin hipersensibilitate la cefalosporine, dar unele dintre aceste reacţii pot fi anafilactice. Reacţiile de hipersensibilitate la antibiotice non-beta-lactamice sunt estimate la 1-3%. Sulfonamidele de tip cotrimoxazol predispun mai frecvent la astfel de reacţii, în special la persoanele infectate cu virusul imunodeficienţei umane (HIV). Vancomicina provoacă rar reacţii mediate IgE, dar mai mult de 50% dintre pacienţi prezintă eritem cutanat imediat şi prurit (sindromul „omului roşu“), care sunt rezultatul eliberării histaminei non-IgE-mediate(20).

Hipersensibilitatea la acid acetilsalicilic (aspirină) afectează 0,5-1,9% din populaţia generală. Prevalenţa hipersensibilităţii la AINS neselective COX la pacienţii astmatici adulţi, evaluată prin chestionare sau înregistrări medicale, variază între 4,3% şi 11% şi poate ajunge la 21% dacă diagnosticul include teste de provocare. Dintre pacienţii cu astm şi rinosinuzită cronică cu polipoză nazală, prevalenţa hipersensibilităţii la aspirină poate ajunge la 25,6%. Reacţiile cutanate la AINS pot afecta 0,3% din populaţia generală, iar prevalenţa hipersensibilităţii la acid acetilsalicilic poate fi de 20-40% la pacienţii cu urticarie cronică. AINS au fost raportate ca principalul sau al doilea grup de medicamente, după antibiotice, responsabil de reacţii anafilactice medicamentoase. Au fost observate reacţii de hipersensibilitate practic la toate AINS indiferent de structura lor chimică şi/sau potenţa antiinflamatoare. Pirazolonele sunt medicamente analgezice care induc mai probabil reacţii de hipersensibilitate imediată. Inhibitorii selectivi COX-2 pot induce reacţii de hipersensibilitate, deşi cu o incidenţă foarte mică(20-24).

Reacţii adverse de hipersensibilitate au fost raportate pentru aproape toţi agenţii chimioterapeutici antineoplazici frecvent utilizaţi. Reacţiile variază de la erupţii cutanate uşoare până la anafilaxie fatală. În grupul taxanilor, paclitaxelul şi docetaxelul produc reacţii anafilactice la cel puţin 42% dintre pacienţi la prima administrare, ceea ce sugerează un mecanism non-IgE-mediat. Compuşii pe bază de platină, cisplatină, carboplatină şi oxaliplatină cauzează, de obicei, reacţii de hipersensibilitate după terminarea mai multor cure de tratament, sugerând un mecanism imunologic(20). Alergia mediată IgE la medicamente în sindromul -Gal este un tip special de hipersensibilitate medicamentoasă raportată pentru unele medicamente care conţin oligozaharidul alfa-Gal (galactoză--1,3-galactoză), cum ar fi cetuximab, anticorp monoclonal chimeric uman-murin. Riscul unor astfel de reacţii anafilactice este crescut la pacienţii cu antecedente de alergie la carnea roşie sau muşcături de căpuşe sau la cei cu anticorpi IgE faţă de cetuximab(25-26).

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) au două efecte adverse majore nealergice mediate de bradikinină (efecte de clasă): tuse şi angioedem. Tusea neproductivă apare la circa 20% dintre pacienţi, în timp ce incidenţa angioedemului fără urticarie asociat IECA este de aproximativ 0,1% până la 0,7%(20,27).

Medicamentele antiretrovirale utilizate la pacienţii infectaţi cu HIV pot provoca reacţii alergice de diferite tipuri. Abacavirul este cel mai frecvent medicament anti-HIV care provoacă reacţii alergice severe şi acest risc este asociat cu prezenţa HLA-B*5701. Tot din studii de farmacogenetică s-a constatat o asociere puternică între sindromul Stevens-Johnson (Stevens-Johnson Syndrome; SJS)/necroliza epidermică toxică (Toxic Epidermal Necrolysis; TEN) la carbamazepină şi HLA-B*1502 la chinezii Han, indieni şi thailandezi, dar nu la pacienţi europeni şi japonezi. În schimb, HLA-A*3101 s-a dovedit a prezenta asociere, la nord-europeni, cu un spectru de reacţii adverse induse de carbamazepină, incluzând exantemele maculopapuloase, reacţiile de hipersensibilitate medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (Drug hypersensitivity Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms; DRESS) şi SJS/TEN(20,28)

O serie de cercetări de farmacoepidemiologie a reacţiilor adverse de hipersensibilitate medicamentoasă sunt discutate mai detaliat în continuare. Multe studii din centre de alergologie şi clinici includ fie pacienţi din ambulatoriu, fie pacienţi internaţi, fie adulţi sau copii. Analiza datelor acestor studii nu reflectă adevărata incidenţă şi prevalenţă a reacţiilor de hipersensibilitate la medicamente într-o anumită comunitate(29). Multe studii farmacoepidemiologice relevă că femeile sunt mai frecvent afectate decât bărbaţii, iar adulţii sunt mai afectaţi decât copiii(8). Raportul femei:bărbaţi care au solicitat consultaţie pentru un prim episod de alergie medicamentoasă a fost evaluat la 2:1 în Spania(30). Similar, incidenţa raportării hipersensibilităţii medicamentoase în Portugalia a fost, de asemenea, mai mare la femei decât la bărbaţi(31), iar în Statele Unite ale Americii prevalenţa alergiei la antibiotice a fost depistată a fi mai mare la femei şi crescând cu vârsta(32). Hipersensibilitatea la medicamente afectează aproximativ 5% din populaţia internată în spital şi se asociază cu o durată mai lungă de spitalizare, costuri suplimentare semnificative şi mortalitate atribuibilă(31,33). Raportarea riguroasă a cazurilor conduce la o prevalenţă evaluată mai mare a reacţiilor adverse de hipersensibilitate medicamentoasă, cu o apreciere mai realistă a costurilor(34). Din date publicate în Franţa, anafilaxia indusă medicamentos necesită aproape întotdeauna spitalizare (94,8%), iar aproape un sfert din pacienţi (23,7%) sunt internaţi în secţii de terapie intensivă. Medicamentele incriminate sunt în marea parte a cazurilor antibiotice, miorelaxante şi AINS, mai rar fiind citate paracetamolul, substanţele de radiocontrast iodate, imunoterapia şi vaccinurile(35). Din punct de vedere al mortalităţii prin hipersensibilitate medicamentoasă imediată, într-o perioadă de zece ani (1992-2001), 88 de decese din 202 datorate anafilaxiei au fost induse de medicamente(36). O altă evaluare a relevat faptul că, în perioada 1992-1998, din 164 cazuri de anafilaxie fatală, 39% au reprezentat anafilaxie la medicamente, dintre care 27 de cazuri la anestezice, 16 la antibiotice şi 8 la substanţe de radiocontrast iodate(37).

Reacţiile de hipersensibilitate perioperatorie sunt rare, dar pot pune în pericol viaţa pacientului. Ele pot fi mediate imunologic (alergie, de obicei mediată IgE, uneori mediată IgG) sau nealergice, nemediate imunologic. Incidenţa reacţiilor anafilactice în timpul anesteziei variază de la o ţară la alta, de la 1/1250 la 1/18600 per procedură. În Franţa, incidenţa estimată a reacţiilor alergice este de 100,6 (76,2-125,3)/1 milion per procedură, cu o predominanţă mai mare la femei. Proporţia reacţiilor alergice mediate IgE poate varia de la 50% la 60%. Se raportează variabilitate geografică substanţială privind diferitele medicamente sau substanţe implicate. Diferenţele de sensibilizare la agenţi de blocare neuromusculară se pot explica parţial prin sensibilizarea încrucişată cu folcodina, un ingredient în medicamentele antitusive disponibile în unele ţări. În timp ce blocantele neuromusculare sunt cele mai frecvente cauze ale hipersensibilităţilor perioperatorii în unele ţări, acest lucru nu este neapărat valabil în toate ţările. Reacţiile care implică antibiotice, coloranţi sau clorhexidină sunt raportate cu o frecvenţă în creştere, iar alergia la latex în scădere(38,39). Deşi mulţi clinicieni apreciază că anumite alergii alimentare prezintă o problemă la utilizarea propofolului, unii autori consideră că nu este necesară contraindicarea propofolului la pacienţii alergici la ouă, soia sau arahide(40). Alergiile la ou sau soia sunt adesea citate drept contraindicaţii pentru administrarea propofolului, dar dovezile actuale publicate sunt neclare şi nu elucidează faptul că alergia la propofol şi alergiile alimentare sunt legate direct, de aceea acest medicament poate fi utilizat cu prudenţă la pacienţii cu alergii la ouă şi/sau ulei de soia(41).

Hipersensibilitatea la medicamente este asociată cu o utilizare mai largă a serviciilor de asistenţă medicală, în particular la adult. Într-un studiu spaniol, alergia medicamentoasă a reprezentat al treilea motiv, după rinită şi astm, pentru consultaţii în serviciile de alergologie. Cel mai frecvent, au fost incriminate AINS şi antibioticele beta-lactamice, cu o frecvenţă în creştere pentru amoxicilină, dar s-a constatat şi o creştere a reacţiilor de hipresensibilitate la antibiotice non-beta-lactamice, în special fluorochinolone. Cele mai frecvente diagnostice au fost urticaria şi angioedemul induse medicamentos. Deseori, diagnosticul alergologic s-a pus pe baza istoricului clinic detaliat, a testelor cutanate alergologice şi a testelor in vitro, dar abordarea diagnostică prin teste de provocare medicamentoasă a fost necesară frecvent(42). În alte publicaţii se prezintă faptul că anafilaxia medicamentoasă este totuşi rareori documentată prin teste alergologice(35).

Un alt aspect interesant este modificarea caracteristicilor hipersensibilităţii imediate la unele medicamente de-a lungul timpului, lucru demonstrat mai ales la beta-lactamine. Tradiţional, reacţiile de hipersensibilitate la antibiotice beta-lactamice sunt concentrate mai ales pe benzilpenicilină, dar în ultimii ani a crescut numărul raportărilor de reacţii de hipersensibilitate la amoxicilină şi cefalosporine, însă prevalenţa lor este diferită după populaţii şi ţări(43).

Prevalenţa reală a reacţiilor adverse de hipersensibilitate non-imediată este necunoscută, în special în cazul reacţiilor mai puţin severe, pentru diferite motive care includ şi diagnosticul diferenţial cu afecţiuni virale şi alte boli cu componentă disimunitară. Mai mult, corelarea simptomelor în mod particular cu un anumit medicament poate fi dificilă din cauza intervalului mai mare între administrarea medicamentului şi apariţia simptomelor, mai ales în cazul pacienţilor care iau mai multe medicamente în acelaşi timp(44).

Proiectul european RegiSCAR (International Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions to drugs) este un registru pentru reacţii adverse cutanate severe (severe cutaneous adverse drug reactions; SCAR), incluzând pustuloza exantematoasă generalizată acută (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis; AGEP), DRESS, SJS şi TEN(45).

Dintre formele severe de reacţii adverse cutanate, SJS şi TEN sunt pe cât de rare (0,93-7,1 cazuri/1 milion de persoane/an), pe atât de asociate cu mortalitate ridicată (până la 20-30%)(44,46,47). Medicamentele sunt principalul factor declanşator atât la adulţi, cât şi la copii. Riscul de SJS/TEN pare să fie limitat la primele opt săptămâni de tratament. Este puţin probabil ca medicamentele utilizate mai mult timp să fie agenţi etiologici. Aproximativ 20-25% din cazuri şi probabil o proporţie şi mai mare a cazurilor pediatrice nu pot fi atribuite în mod clar unui medicament(5). Medicamentele cel mai frecvent implicate sunt alopurinolul, anticonvulsivantele, sulfonamidele, nevirapina şi oxicamii(48,49).

Incidenţa DRESS nu este cunoscută. Un studiu prospectiv într-o populaţie generală din Caraibe a estimat o incidenţă anuală de 0,9/100,000. Agenţi antiepileptici precum carbamazepina, lamotrigina, fenitoina, fenobarbitalul şi alopurinolul sunt cauzele cel mai frecvent raportate. Studiile retrospective au raportat o rată a mortalităţii prin DRESS de 5-10%(50,51).

AGEP are o incidenţă estimată grosier de 1 la 5/1 milion/an şi este cauzată de medicamente în aproximativ 90% din cazuri. Agenţii antiinfecţioşi (pristinamicina, ampicilina, amoxicilina, chinolonele, sulfonamidele, terbinafina, hidroxiclorochina) şi blocantul canalelor de calciu diltiazem sunt cei mai frecvenţi factori declanşatori ai AGEP(52).

Medicamentele antiinfecţioase sunt principala cauză a reacţiilor adverse de tip boala serului. La copii, acestea sunt de aproximativ 15 ori mai probabile pentru cefaclor decât pentru alte cefalosporine sau amoxicilină. La copiii cu vârsta sub cinci ani trataţi cu cefaclor, s-au raportat reacţii de tip boala serului în 0,024% până la 0,2% din curele de antibiotic(53).

Erupţiile fixe medicamentoase (EFM) sunt mai puţin frecvente decât erupţiile exantematoase de tip morbiliform, care se estimează că reprezintă până la 95% din reacţiile adverse cutanate. EFM sunt produse cel mai frecvent de cotrimoxazol şi apar la ambele sexe şi la toate grupele de vârstă, la copii reprezentând 14% până la 22% din reacţiile cutanate medicamentoase(54-57).

Prevalenţa hipersensibilităţii alergice de contact la medicamente topice cutanate în populaţia generală nu este clar evaluată. Reacţiile pozitive la benzocaină, anestezic local de tip ester, sunt detectate la 0,5% până la 4% dintre pacienţii supuşi testării cutante patch cu serie de referinţă. Reacţiile pozitive la neomicină, antibiotic local aminoglicozidic, apar la aproximativ 9% dintre pacienţii testaţi cutanat, iar bacitracina – de asemenea, alergen de contact obişnuit – produce reacţii pozitive la aproximativ 8% dintre pacienţii supuşi testării patch(58).

În concluzie, prevalenţa hipersensibilităţilor medicamentoase este foarte variabilă şi este mai mare la femei, adulţi şi pacienţii internaţi(59). Deşi reacţiile de hipersensibilitate medicamentoasă au un impact semnificativ asupra practicii clinice şi a costurilor pentru sănătate, studiile farmacoepidemiologice sunt limitate la momentul actual. Factorii de risc epidemiologici pentru reacţiile adverse de hipersensibilitate medicamentoasă nu sunt suficient de bine caracterizaţi şi pot fi influenţaţi de diferenţe regionale şi naţionale în prescripţiile medicamentoase şi disponibilitatea anumitor medicamente pe pieţele farmaceutice. Cu toate că orice medicament poate induce o reacţie adversă de hipersensibilitate, evaluările epidemiologice şi ale factorilor de risc rămân o necesitate majoră(7)

Bibliografie

  1. Tanno LK, Calderon MA, Demoly P; Joint Allergy Academies. New Allergic and Hypersensitivity Conditions Section in the International Classification of Diseases-11. Allergy Asthma Immunol Res. 2016; 8(4): 383-388.
  2. Tanno LK, Calderon MA, Smith HE, Sanchez-Borges M, Sheikh A, Demoly P; Joint Allergy Academies. Dissemination of definitions and concepts of allergic and hypersensitivity conditions. World Allergy Organ J. 2016; 9: 24.
  3. Wheatley LM, Plaut M, Schwaninger JM, Banerji A, Castells M, Finkelman FD, Gleich GJ, Guttman-Yassky E, Mallal SA, Naisbitt DJ, Ostrov DA, Phillips EJ, Pichler WJ, Platts-Mills TA, Roujeau JC, Schwartz LB, Trepanier LA. Report from the National Institute of Allergy and Infectious Diseases workshop on drug allergy. J Allergy Clin Immunol. 2015; 136(2): 262-271.
  4. Tanno LK, Torres MJ, Castells M, Demoly P; Joint Allergy Academies. What can we learn in drug allergy management from World Health Organization’s international classifications? Allergy. 2017 Nov 6. doi: 10.1111/all.13335. PubMed PMID: 29105793.
  5. Sassolas B, Haddad C, Mockenhaupt M, Dunant A, Liss Y, Bork K, Haustein UF, Vieluf D, Roujeau JC, Le Louet H. ALDEN, an algorithm for assessment of drug causality in Stevens-Johnson Syndrome and toxic epidermal necrolysis: comparison with case-control analysis. Clin Pharmacol Ther. 2010; 88(1): 60-68.
  6. Brockow K, Aberer W, Atanaskovic-Markovic M, Bavbek S, Bircher A, Bilo B, Blanca M, Bonadonna P, Burbach G, Calogiuri G, Caruso C, Celik G, Cernadas J, Chiriac A, Demoly P, Oude Elberink JN, Fernandez J, Gomes E, Garvey LH, Gooi J, Gotua M, Grosber M, Kauppi P, Kvedariene V, Laguna JJ, Makowska JS, Mosbech H, Nakonechna A, Papadopolous NG, Ring J, Romano A, Rockmann H, Sargur R, Sedlackova L, Sigurdardottir S, Schnyder B, Storaas T, Torres M, Zidarn M, Terreehorst I. Drug allergy passport and other documentation for patients with drug hypersensitivity - An ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group Position Paper. Allergy. 2016; 71(11): 1533-1539. 
  7. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM, Greenberger PA, Khan DA, Lang DM, Park HS, Pichler W, Sanchez-Borges M, Shiohara T, Thong BY. International Consensus on drug allergy. Allergy. 2014; 69(4): 420-437.
  8. Demoly P, Bousquet J. Epidemiology of drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2001; 1(4): 305-310.
  9. Johansson SG, Bieber T, Dahl R, Friedmann PS, Lanier BQ, Lockey RF, Motala C, Ortega Martell JA, Platts-Mills TA, Ring J, Thien F, Van Cauwenberge P, Williams HC. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol. 2004; 113(5): 832-836. 
  10. Jones BM, Bland CM. Penicillin skin testing as an antimicrobial stewardship initiative. Am J Health Syst Pharm. 2017; 74(4): 232-237. 
  11. Penicillin Allergy in Antibiotic Resistance Workgroup. Penicillin Allergy Testing Should Be Performed Routinely in Patients with Self-Reported Penicillin Allergy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5(2): 333-334.
  12. Demoly P, Pichler W, Pirmohamed M, Romano A. Important questions in Allergy: 1 – drug allergy/hypersensitivity. Allergy. 2008: 63: 616–619.
  13. Gomes ER, Demoly P. Epidemiology of hypersensitivity drug reactions. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5: 309-316.
  14. Popescu FD, Vieru M. Studiu alergologic privind toleranţa la fluorochinolone a pacienţilor cu reacţii adverse la antibiotice beta-lactamice, În: Chimioterapia antibacteriană, antifungică şi antivirală actuală, Nechifor M (ed), Casa Cărţii de Ştiinţă, Cluj-Napoca, 2003; 267-279.
  15. Popescu FD, Popescu F, Vieru M, Ionete O. Short term tolerability to low-moderate doses of a novel methylsulfone selective COX-2 inhibitor in hypersensitivity to nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs. Allergy. 2007; 62(Suppl. 83): 524.
  16. Agmon-Levin N, Tal Y, Broides A, Asher I, Hersheko A, Staubers T, Confino-Cohen R. Allergy to drugs and contrast media-recommendations of the Israeli Allergy and Clinical Immunology Association. Harefuah. 2013; 152(9): 506-12, 565. 
  17. Bergmann M, Caubet JC. Specific Aspects of Drug Hypersensitivity in Children. Curr Pharm Des. 2016; 22(45): 6832-6851.
  18. Bedolla-Barajas M, Puente-Fernández C, Flores-Merino MV, Morales-Romero J, Domínguez-García MV. Self-report prevalence and associated factors to drug hypersensitivity in Mexican young adults. Asia Pac Allergy. 2017; 7(3): 156-162.
  19. Makris MP, Sergentanis TN, Aggelides X, Tzanninis S, Polyzou E, Rigopoulos D, Psaltopoulou T. Cross sectional questionnaire-based internet study: Self-perception and clinical course of drug allergy in Greece. Allergol Int. 2017; 66(1): 59-63.
  20. Joint Task Force on Practice Parameters; American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. Drug allergy: an updated practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010; 105(4): 259-273.
  21. Cianferoni A, Novembre E, Mugnaini L, Lombardi E, Bernardini R, Pucci N, Vierucci A. Clinical features of acute anaphylaxis in patients admitted to a university hospital: an 11-year retrospective review (1985-1996). Ann Allergy Asthma Immunol. 2001; 87(1): 27-32.
  22. Mullins RJ. Anaphylaxis: risk factors for recurrence. Clin Exp Allergy. 2003; 33(8): 1033-1040.
  23. Layton D, Marshall V, Boshier A, Friedmann P, Shakir SA. Serious skin reactions and selective COX-2 inhibitors: a case series from prescription-event monitoring in England. Drug Saf. 2006; 29(8): 687-696.
  24. Kowalski ML, Makowska JS, Blanca M, Bavbek S, Bochenek G, Bousquet J, Bousquet P, Celik G, Demoly P, Gomes ER, Niżankowska-Mogilnicka E, Romano A, Sanchez-Borges M, Sanz M, Torres MJ, De Weck A, Szczeklik A, Brockow K. Hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) - classification, diagnosis and management: review of the EAACI/ENDAand GA2LEN/HANNA. Allergy. 2011; 66(7): 818-829. 
  25. Chung CH, Mirakhur B, Chan E, Le QT, Berlin J, Morse M, Murphy BA, Satinover SM, Hosen J, Mauro D, Slebos RJ, Zhou Q, Gold D, Hatley T, Hicklin DJ, Platts-Mills TA. Cetuximab-induced anaphylaxis and IgE specific for galactose-alpha-1,3-galactose. N Engl J Med. 2008; 358(11): 1109-1117.
  26. Villalta D, Cecchi L, Farsi A, Chiarini F, Minale P, Voltolini S, Scala E, Quercia O, Muratore L, Pravettoni V, Calamari AM, Cortellini G, Asero R. Galactose-α-1,3-galactose syndrome: an Italian survey. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2017; 49(6): 263-269. 
  27. Popescu FD, Vieru M, Popescu F. Classical complement pathway and angioedema related to renin-angiotensin system inhibitors. In: Adverse effects of pharmacologic active substances: from bench to bedside, Lupuşoru CE, Tarţău L, eds. Iaşi: Editura Junimea; 2009; p. 52-62.
  28. Popescu FD, Udriştoiu I, Popescu F. Genetic predisposition of severe cutaneous adverse drug reactions induced by anticonvulsants used as mood stabilizers. Romanian Journal of Psychopharmacology. 2010; 10(4): 164-172.
  29. Thong BY. Update on the management of antibiotic allergy. Allergy Asthma Immunol Res. 2010; 2(2): 77-86.
  30. Gamboa PM. The epidemiology of drug allergy-related consultations in Spanish Allergology Services: Alergológica - 2005. J Investig Allergol Clin Immunol 2009; 19: (Suppl. 2): 45–50.
  31. Gomes E, Cardoso MF, Praça F, Gomes L, Mariño E, Demoly P. Self-reported drug allergy in a general adult Portuguese population. Clin Exp Allergy. 2004; 34(10): 1597-1601.
  32. Macy E, Poon K-Y T. Self-reported antibiotic allergy incidence and prevalence: age and sex effects. Am J Med. 2009; 122(8): 778. 
  33. Classen DC, Pestotnik SL, Evans RS, Lloyd JF, Burke JP. Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs, and atributable mortality. JAMA. 1997; 277(4): 301-306.
  34. ASCIA (Australasian Society of Clinical Immunology and Allergy) Economic Impact of Allergies. www.allergy.org.au/images/ stories/pospapers/ 2007_economic_impact_allergies _report_13nov.pdf
  35. Renaudin JM, Beaudouin E, Ponvert C, Demoly P, Moneret-Vautrin DA. Severe drug-induced anaphylaxis: analysis of 333 cases recorded by the Allergy Vigilance Network from 2002 to 2010. Allergy. 2013; 68(7): 929-937.
  36. Demoly P, Bousquet PJ, Romano A. Antibiotic-induced anaphylaxis. In: Castells M. (eds) Anaphylaxis and Hypersensitivity Reactions. 2011, Totowa (NJ): Humana Press, p 171-182.
  37. Pumphrey RSH. Lessons for management of anaphylaxis from a study of fatal reactions. Clin Exp Allergy 2000; 30: 1144-1150.
  38. Garvey LH. Old, New and Hidden Causes of Perioperative Hypersensitivity. Curr Pharm Des. 2016; 22(45): 6814-6824.
  39. Mertes PM, Volcheck GW, Garvey LH, Takazawa T, Platt PR, Guttormsen AB, Tacquard C. Epidemiology of perioperative anaphylaxis. Presse Med. 2016; 45(9): 758-767. 
  40. Dewachter P, Mouton-Faivre C, Castells MC, Hepner DL. Anesthesia in the patient with multiple drug allergies: are all allergies the same? Curr Opin Anaesthesiol. 2011; 24(3): 320-325.
  41. Dziedzic A. Is Propofol Safe For Food Allergy Patients? A Review of the Evidence. SAAD Dig. 2016; 32: 23-27. 
  42. Doña I, Blanca-López N, Torres MJ, García-Campos J, García-Núñez I, Gómez F, Salas M, Rondón C, Canto MG, Blanca M. Drug hypersensitivity reactions: response patterns, drug involved, and temporal variations in a large series of patients. J Investig Allergol Clin Immunol. 2012; 22(5): 363-371.
  43. Demoly P, Viola M, Gomes ER, Romano A. Epidemiology and causes of drug hypersensitivity. Pichler WJ (ed): Drug Hypersensitivity. Basel, Karger, 2007, pp 2-17.
  44. Doña I, Barrionuevo E, Blanca-Lopez N, Torres MJ, Fernandez TD, Mayorga C, Canto G, Blanca M. Trends in Hypersensitivity Drug Reactions: More drugs, More Response Patterns, More  Heterogeneity. J Investig Allergol Clin Immunol. 2014; 24(3): 143-153.
  45. Sekula P, Dunant A, Mockenhaupt M, Naldi L, Bouwes Bavinck JN, Halevy S, Kardaun S, Sidoroff A, Liss Y, Schumacher M, Roujeau JC; RegiSCAR study group. Comprehensive survival analysis of a cohort of patients with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol. 2013; 133(5): 1197-1204. 
  46. Rzany B, Mockenhaupt M, Baur S, Schröder W, Stocker U, Mueller J, Holländer N, Bruppacher R, Schöpf E. Epidemiology of erythema exsudativum multiforme majus, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis in Germany (1990-1992): structure and results of a population-based registry. J Clin Epidemiol. 1996; 49(7): 769-773.
  47. Dodiuk-Gad RP, Chung WH, Valeyrie-Allanore L, Shear NH. Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: An Update. Am J Clin Dermatol. 2015; 16(6): 475-493.
  48. Halevy S, Ghislain PD, Mockenhaupt M, Fagot JP, Bouwes Bavinck JN, Sidoroff A, Naldi L, Dunant A, Viboud C, Roujeau JC; EuroSCAR Study Group. Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe and Israel. J Am Acad Dermatol. 2008; 58(1): 25-32.
  49. Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, Naldi L, Halevy S, Bouwes Bavinck JN, Sidoroff A, Schneck J, Roujeau JC, Flahault A. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: assessment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs. The EuroSCAR-study. J Invest Dermatol. 2008; 128(1): 35-44.
  50. Muller P, Dubreil P, Mahé A, Lamaury I, Salzer B, Deloumeaux J, Strobel M. Drug Hypersensitivity Syndrome in a West-Indian population. Eur J Dermatol. 2003; 13(5): 478-481. 
  51. Cacoub P, Musette P, Descamps V, Meyer O, Speirs C, Finzi L, Roujeau JC. The DRESS syndrome: a literature review. Am J Med. 2011; 124(7): 588-597.
  52. Sidoroff A, Dunant A, Viboud C, Halevy S, Bavinck JN, Naldi L, Mockenhaupt M, Fagot JP, Roujeau JC. Risk factors for acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)-results of a multinational case-control study (EuroSCAR). Br J Dermatol. 2007; 157(5): 989-996.
  53. Vial T, Pont J, Pham E, Rabilloud M, Descotes J. Cefaclor-associated serum sickness-like disease: eight cases and review of the literature. Ann Pharmacother. 1992; 26(7-8): 910-914.
  54. Mahboob A, Haroon TS. Drugs causing fixed eruptions: a study of 450 cases. Int J Dermatol. 1998; 37(11): 833-838.
  55. Lee AY. Fixed drug eruptions. Incidence, recognition, and avoidance. Am J Clin Dermatol. 2000; 1(5): 277-285.
  56. Khaled A, Kharfi M, Ben Hamida M, El Fekih N, El Aidli S, Zeglaoui F, Ezzine N, Fazaa B, Kamoun MR. Cutaneous adverse drug reactions in children. A series of 90 cases. Tunis Med. 2012; 90(1): 45-50. 
  57. Bigby M. Rates of cutaneous reactions to drugs. Arch Dermatol. 2001; 137(6): 765-770.
  58. Warshaw EM, Belsito DV, Taylor JS, Sasseville D, DeKoven JG, Zirwas MJ, Fransway AF, Mathias CG, Zug KA, DeLeo VA, Fowler JF Jr, Marks JG, Pratt MD, Storrs FJ, Maibach HI. North American Contact Dermatitis Group patch test results: 2009 to 2010. Dermatitis. 2013; 24(2): 50-59.
  59. Sousa-Pinto B, Fonseca JA, Gomes ER. Frequency of self-reported drug allergy: A systematic review and meta-analysis with meta-regression. Ann Allergy Asthma Immunol. 2017; 119(4): 362-373.