Etiologii multiple ale eozinofiliei sangvine

În ciuda faptului că reprezintă o subpopulaţie mai restrânsă în sângele circulant, eozinofilele prezintă un interes din ce în ce mai mare din partea comunităţii ştiinţifice, acest fapt datorându-se rolului lor fiziopatologic complex într-o gamă largă de afecţiuni alergice, imunologice, precum şi în patologii infecţioase şi neoplazii⁽¹⁾.

Eozinofilele sunt granulocite multifuncţionale care contribuie la iniţierea şi modularea procesului inflamator eozinofilic. Deoarece au afinitate mare faţă de ţesuturi, pot fi de câteva sute de ori mai abundente la nivel tisular decât sangvin. La indivizii sănătoşi pot fi găsite în splină, ganglioni limfatici, timus şi tract digestiv (cu excepţia esofagului)⁽²⁾. Recrutarea eozinofilelor în aceste ţesuturi este mediată în principal de eotaxine, o familie de chemokine, care se leagă de receptori eozinofilici pentru citokine.

Eozinofilia se defineşte ca fiind creşterea valorii relative sau absolute a eozinofilelor din sânge, măduva osoasă sau alte ţesuturi. La adult, limita superioară a valorii procentuale normale a eozinofilelor este de 3-5%, cu o valoare absolută corespondentă de 350-500/µL în sângele periferic. Severitatea eozinofiliei este clasificată în mod arbitrar în uşoară (500-1500/µL), moderată (1500-5000/‌µL) şi severă (>5000/µL)⁽³⁾. Numărul eozinofilelor este mai mare la nou-născuţi şi scade odată cu înaintarea în vârstă, fără a exista o diferenţă pe sexe sau în cadrul grupurilor etnice.

Definiţia eozinofiliei sangvine se face pe baza numărului de eozinofile în sângele periferic >0,5×10⁹/L. Hipereozinofilia se defineşte pe baza valorilor numărului de eozinofile >1,5×10⁹/L care persistă mai mult de o lună şi pentru care nu există o cauză evidentă⁽⁸⁾. Hipereozinofilia poate fi clasificată ca variantă ereditară (familială), cu semnificaţie nedeterminată, primară (clonală/neoplazică) şi secundară (reactivă)^(4,5).
 

Nivelul eozinofiliei este însă rareori util în identificarea cauzei, exceptând nivelurile extreme (eozinofilia uşoară se întâlneşte în special în astm sau în rinită alergică, iar eozinofilia foarte severă, >20000/µL, ar putea fi mai degrabă cauza unui neoplasm mieloid). Între aceste două extreme există o gamă largă de diferite etiologii.

În condiţii normale, eozinofilele pot fi prezente şi în organele limfoide sau la nivelul mucoasei tractului gastrointestinal ori la nivelul uterului, dar foarte rar în alte ţesuturi. Activarea prelungită sau marcantă a eozinofilelor poate determina migrarea lor în ţesuturi non‑native (piele, cord, plămân), unde pot determina deteriorarea organelor prin procese de tromboză şi fibroză⁽⁷⁾.

Afecţiunile alergice şi atopice sunt o cauză comună de eozinofilie. O mare varietate de astfel de afecţiuni sunt asociate cu eozinofilie, în general uşoară. De aceea, eozinofiliile moderate şi severe ar trebui supuse prompt unor evaluări suplimentare. Dintre afecţiunile alergice trebuie menţionate rinita alergică, rinosinuzita cronică, astmul alergic şi dermatita/eczema atopică.

Dermatita – sau eczema atopică – este o afecţiune inflamatorie cutanată cronică, fiind cauzată de alterarea funcţiei de barieră a epidermului şi/sau disfuncţii imunitare care pot fi asociate cu eozinofilie în sânge şi în ţesuturi. Dar eozinofilia >1500/µL este puţin probabilă în cadrul eczemei atopice clasice. Eozinofiliile severe, creşterea marcantă a IgE serice, infecţiile recurente sau alte caracteristici clinice necesită evaluare pentru imunodeficienţe primare la copil.

Rinita alergică reprezintă o afecţiune comună manifestată prin strănut, rinoree, prurit şi obstrucţie nazală. Dacă este prezentă, eozinofilia este de obicei uşoară până la moderată.

Astmul poate fi cauza eozinofiliei, dar şi alte etiologii ale eozinofiliei pot fi implicate în inducerea bronhospasmului şi astfel pot mima astmul (de exemplu, unele infecţii parazitare tisulare). Este important de stabilit relaţia temporală între apariţia simptomelor şi a eozinofiliei, dacă este posibil. Eozinofilia asociată astmului este de obicei moderată (<1500/µL)⁽¹¹⁾. Valorile mai mari trebuie investigate şi pentru alte afecţiuni pulmonare (de exemplu, aspergiloză bronhopulmonară alergică, eozinofilia granulomatoasă cu poliangeită) sau polipoza nazală asociată. În fenotipul de astm alergic eozinofilic, eozinofilia poate fi >2-3% în spută sau >150-300/µL în sângele periferic⁽¹²⁾.

Referitor la reacţiile adverse medicamentoase de hipersensibilitate, unele dintre acestea sunt asociate cu eozinofilie periferică, o parte dintre ele fiind asociate cu manifestări clinice în sindroame specifice. Relaţia temporală între administrarea medicamentului şi apariţia eozinofiliei este importantă, iar latenţa între expunerea la medicament şi apariţia eozinofiliei poate varia de la zile la ani.

Sindromul reacţiei medicamentoase de hipersensibilitate, cu rash, eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), este o reacţie de hipersensibilitate potenţial ameninţătoare de viaţă. Perioada dintre expunerea la medicament şi dezvoltarea simptomatologiei poate fi relativ lungă (două până la şase săptămâni). Febra, curbatura, limfadenopatia şi erupţia cutanată sunt manifestările iniţiale cele mai comune, dar nu sunt prezente în toate cazurile. Erupţia morbiliformă poate conflua şi progresa către dermatită exfoliativă în unele cazuri. Simptomele sistemice adiţionale pot fi legate de implicarea diverselor organe, precum ficatul, rinichii sau plămânii. Anomaliile hematologice sunt reprezentate de leucocitoză cu eozinofilie şi/sau limfocitoză atipică. Hepatita eozinofilică poate fi asociată cu DRESS.

Ca o menţiune de etapă, eozinofilia uşoară este prezentă deseori la pacienţii alergici (>1500/µL), spre deosebire de sindroamele hipereozinofilice care se asociază cu eozinofilie crescută moderat-sever (>1500/µL). Rinita alergică şi astmul alergic produc de obicei o eozinofilie uşoară. Dermatita atopică poate produce însă o eozinofilie marcantă dacă este afectată o zonă cutanată extinsă şi în asociere cu o atopie semnificativă. Rinosinuzita cronică, în special cea asociată cu polipoză nazală recurentă, asociată cu hipersensibilitate la aspirină, poate produce o eozinofilie uşoară până la moderată. Deseori, pacienţii se prezintă iniţial cu simptome nazale sau astm, iar anomaliile de metabolizare ale acidului arahidonic au impact asupra simptomatologiei, precum şi asupra evoluţiei eozinofiliei^(13,14).

Aspergiloza bronhopulmonară alergică (ABPA) poate produce grade variate şi uneori semnificative de eozinofilie, precum şi creşterea IgE totale⁽¹⁵⁾. ABPA este o afecţiune de hipersensibilitate la Aspergillus fumigatus, la pacienţi cu condiţii predispozante (astm sau fibroză chistică), care prezintă două criterii obligatorii: test cutanat de hipersensibilitate imediată pozitiv la A. fumigatus sau valori crescute ale IgE specifice serice faţă de A. fumigatus (hipersensibilitate de tip I) şi niveluri ale IgE totale serice >1000 UI/mL, iar dintre celelalte trei criterii, cel puţin două – prezenţa IgG precipitanţi/specifici faţă de A. fumigatus (hipersensibilitate de tip III), eozinofilie în sânge periferic >500/µL în absenţa corticoterapiei şi opacităţii radiologice pulmonare fixe sau tranzitorii. Bronşectaziile centrale/proximale, în absenţa celor distale, sunt considerate patognomonice pentru ABPA. Pot fi menţionate şi alte caracteristici: reacţie cutanată tardivă la A. fumigatus, expectorarea de dopuri de spută maronie, cultură de spută pozitivă pentru Aspergillus spp. Sensibilizarea la alergene fungice, fără tablou complet de ABPA, este depistată adesea în astm, în special în astmul sever, denumit astm sever cu sensibilizare fungică. ABPA afectează 5-15% dintre pacienţii cu fibroză chistică şi sub 1% dintre adulţii astmatici, fiind detectată la 25-35% dintre astmaticii cu testare cutanată prick pozitivă la A. fumigatus şi la mai mult de 5% dintre pacienţii cu astm sever⁽¹²⁾.

Sindromul eozinofilie-mialgie, atribuit ingestiei de preparate contaminate cu L-triptofan, precum şi sindromul uleiului toxic, cauzat de ingestia de ulei de rapiţă alterat sau denaturat, reprezintă sindroame induse de toxine. Este o afecţiune cronică, persistentă şi multisistemică. Au fost raportate puţine cazuri de când se cunosc agenţii cauzatori. Ingestia uleiului de rapiţă contaminat a fost asociată cu o afecţiune epidemică autolimitantă denumită sindromul uleiului toxic, în Spania, în anii 1980. Sindromul este caracterizat prin febră, mialgii, neuropatie, afectare cutanată de tip scleroză sistemică şi hipertensiune pulmonară⁽¹⁶⁾. O altă substanţă implicată într-un sindrom toxic-epidemic de tip scleroză sistemică este L-triptofanul. Sindromul eozinofilie-mialgie cauzat de acesta a fost descoperit în SUA în anii 1980. Boala se manifestă prin fasciită şi induraţie la persoanele care au consumat suplimente nutriţionale care conţin L-triptofan^(17,18). Pacienţii prezintă o simptomatologie debutată cu induraţie cronică, difuză a pielii, neuropatie şi miopatii, dar, spre deosebire de scleroza sistemică, nu prezintă fenomen Raynaud, anticorpi specifici sclerozei sistemice sau afectări viscerale. Un caz bine documentat de sindrom eozinofilie-mialgie a fost descris la un pacient care utiliza L-triptofan după ridicarea restricţiei impuse de FDA, în urma identificării legăturii de cauzalitate⁽¹⁹⁾. Riscul de sindrom eozinofilie-mialgie este legat de doza de L-triptofan şi de vârsta înaintată. Protecţia postexpunere poate fi asociată cu anumite polimorfisme HLA⁽²⁰⁾. De asemenea, un alt supliment alimentar, 5-hidroxitriptofanul, a fost asociat cu un sindrom de tip eozinofilie-mialgie. Unele preparate conţin un produs de oxidare a 5-hidroxitriptofanului, care are proprietăţi de neurotoxină, 4,5-triptofan-dionă, implicată şi ea în cazuri asociate cu 5-hidroxitriptofanul⁽²¹⁾.

Nefrita interstiţială acută indusă medicamentos este o afecţiune renală de hipersensibilitate care cauzează declinul clearence-ului creatininei şi este caracterizată de apariţia unui infiltrat inflamator la nivelul interstiţiului renal. Medicamentele posibil implicate în apariţia acestui tip de nefrită de hipersensibilitate includ antiinflamatoare nesteroidiene, beta-lactamine, rifampicină, fluorochinolone, sulfonamide antimicrobiene, diuretice, alopurinol, cimetidină, inhibitori de pompă de protoni şi indinavir. Pacienţii prezintă, de obicei, valori crescute ale creatininei serice asociate temporal cu administrarea medicamentului cauzator, iar clinic prezintă febră, erupţie cutanată şi eozinofilie. Sedimentul urinar arată prezenţa leucocitelor, hematiilor şi a resturilor leucocitare. Eozinofiluria poate fi prezentă, dar nu este suficient de specifică sau sensibilă pentru a exclude sau a stabili diagnosticul de nefrită interstiţială acută.

Afecţiunile infecţioase trebuie menţionate printre cauzele comune de eozinofilie secundară, această posibilitate fiind crescută în cazurile de expunere epidemiologică relevantă, cum ar fi rezidenţa sau călătoriile în zone endemice, în special în cazul unor pacienţi cu eozinofile ≥1500/µL. Istoricul clinic trebuie să identifice semnele şi simptomele pacientului, precum şi debutul lor, fiind importante pentru stabilirea perioadei de incubaţie şi a diagnosticului diferenţial. De asemenea, este necesară identificarea expunerii epidemiologice relevante, unele cauze infecţioase de eozinofilie fiind asociate cu regiuni geografice specifice, iar altele fiind endemice la nivel global. Mai mult, trebuie considerate şi alte expuneri relevante, cum ar fi consumul de fructe de mare sau de carne parţial preparată termic, înotul în natură, dar şi istoricul medical şi medicaţia pacientului.

În general, helminţii sunt cei mai frecvenţi agenţi infecţioşi care determină eozinofilie⁽²²⁾. Sindromul Löffler şi alte pneumonii eozinofilice induse de paraziţi precum Ascaris lumbricoides (cel mai frecvent), dar şi Ancylostoma duodenale, Strongyloides stercoralis, Toxocara canis pot prezenta wheezing, tuse şi dispnee⁽¹²⁾.

Toxocaroza este o parazitoză determinată de Toxocara canis, frecvent întâlnită în relaţie cu animalele de companie, care se produce prin ingestia de ouă embrionate, fiecare conţinând o larvă complet dezvoltată în stadiu secundar, din surse contaminate (sol, carne crudă, legume nespălate). Există trei sindroame principale: larva migrans viscerală, care cuprinde boli asociate cu organele interne, toxocaroza ocultă, variantă mai puţin severă, şi larva migrans oculară, în care efectele patologice asupra gazdei sunt limitate la ochi şi nervul optic⁽²³⁾.

Strongyloides stercoralis este un geohelmint care are ca particularitate faptul că persistă chiar şi zeci de ani după infecţia iniţială. Acest parazit se transmite prin contact cutanat cu solul sau apa contaminată şi este endemic în zone rurale, în special din regiuni tropicale şi subtropicale⁽²⁴⁾. Strongiloidoza poate fi asimptomatică sau poate cauza o erupţie cutanată tranzitorie de tip larva currens, cu urticarie, angioedem şi dureri abdominale, iar în cazul unui tratament cu glucocorticosteroizi sistemici în doze mari pot apărea infecţii diseminate severe. Mai puţin comun, migraţia pulmonară a larvelor se poate asocia cu tuse seacă, dispnee şi wheezing, hemoptizii şi infiltrate Löffler la examenul radiologic pulmonar. De asemenea, există o corelaţie între strongiloidoza severă şi afecţiunile cu imunodeficienţă, cum ar fi infecţia cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) şi unele malignităţi hematologice⁽²⁾.

Schistosomiaza este o infecţie parazitară cauzată de trematode din genul Schistosoma. Infecţiile apar prin contactul cutanat cu apă dulce contaminată cu cercarii în timpul pescuitului şi înotului. Schistosoma mansoni şi Schistosoma japonicum cauzează schistosomiaza intestinală, iar Schistosoma hematobium determină infecţie urinară. Trematodele au o durată lungă de viaţă, iar ouăle sunt implicate în manifestările clinice⁽²⁶⁾. Sindromul de schistosomiază acută (sindromul Katayama) este o infecţie hematogenă caracterizată prin febră, urticarie şi angioedem, frisoane, mialgii, artralgii, tuse seacă, diaree, dureri abdominale şi cefalee. Se poate dobândi prin înotul în apă dulce contaminată cu cercarii (forma infecţioasă a parazitului). Este mai frecvent întâlnit în Africa, dar apare şi în America de Sud, Asia de Est şi Orientul Mijlociu. Perioada de incubaţie este de trei până la opt săptămâni⁽²⁷⁾.

Ancylostoma duodenale – sau viermele‑cârlig – este un nematod parazitar care aparţine superfamiliei Strongyloides, mai frecvent întâlnit în ţările mediteraneene, Iran, India, Pakistan şi în alte ţări din Asia. Ankilostomiaza apare ca o consecinţă a penetrării tegumentului integru de către larve. Perioada de incubaţie este de 8 până la 21 de zile. Manifestările clinice includ erupţii cutanate, simptome gastrointestinale, anemie şi malnutriţie nutriţională cronică. Pasajul larvar la nivelul tractul respirator este de obicei asimptomatic, dar poate fi asociat cu tuse⁽²⁸⁾.

Filarioza este o parazitoză determinată de infecţia cu nematode din specia Filarioidea, transmisă prin intermediul muşcăturii de ţânţar. Dintre acestea, Wuchereria bancrofti, Brugia malayi şi Brugia timori parazitează sistemul limfatic, inclusiv ganglionii limfatici, iar în cazurile cronice evoluează până la elefantiazis. Filarioza subcutanată se datorează infecţiei cu Loa loa, Mansonella streptocerca şi Onchocerca volvulus, care se cantonează în ţesutul subcutanat şi determină rash cutanat, papule urticariene şi artrită. Manifestările clinice se dezvoltă de obicei până la trei luni după infecţie, iar diagnosticul se face pe baza identificării microfilariilor în frotiuri de sânge folosind coloraţie Giemsa şi prin detecţia antigenelor specifice filariozei⁽²⁹⁾.

Trichineloza este o infecţie parazitară determinată de nematode din genul Trichinella. Porcii sunt cea mai importantă sursă de infecţie la om, deşi o serie de alte animale pot fi gazde importante din punct de vedere epidemiologic. Modul principal de transmitere este consumul de carne crudă sau incomplet preparată termic, iar perioada de incubaţie este de una până la patru săptămâni. Parazitoza se asociază frecvent cu eozinofilie semnificativă. Manifestările clinice includ febră, mialgie (ocazional precedată de diaree), edem, inclusiv facial şi periorbital. Diagnosticul se face pe baza confirmării serologice, dar nivelurile de anticorpi nu sunt detectabile până la peste trei săptămâni de la infecţie. Un diagnostic de certitudine se poate stabili pe baza biopsiei musculare, dar care nu este în general necesară⁽³⁰⁾. În echinococoza umană, ruptura chisturilor poate produce febră, urticarie, eozinofilie şi chiar anafilaxie; ruperea chistului poate duce, de asemenea, la diseminarea parazitului.

Scabia este o ectoparazitoză produsă de infestarea cutanată cu acarianul Sarcoptes scabiei. Transmiterea se realizează de obicei prin contact cutanat direct, dar şi prin obiecte contaminate. Diagnosticul se face pe baza istoricului sugestiv şi a examinării fizice, iar confirmarea se face prin examen microscopic⁽³¹⁾.

Infecţiile fungice se pot asocia cu eozinofilie, febră şi simptome respiratorii. Este de menţionat coccidioidomicoza, determinată de fungii Coccidioides, cu o perioadă de incubaţie între 7 şi 21 de zile. Diagnosticul se stabileşte pe baza serologiei sau a culturii pozitive. Histoplasmoza se transmite prin inhalarea particulelor aerosolizate şi proliferează în sol contaminat cu excremente de păsări sau lilieci. Infecţia se poate asocia cu o gamă largă de manifestări clinice pulmonare. Perioada de incubaţie este de 3 până la 17 zile, iar diagnosticul se determină prin examen histopatologic, cultură, detecţia antigenelor şi serologie⁽³²⁾.

Aspergiloza bronhopulmonară alergică este o afecţiune pulmonară cu patogenie imunologică descrisă anterior, cauzată de hipersensibilitatea la fungul Aspergillus fumigatus⁽³³⁾.

În contextul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane, eozinofilia poate apărea ca rezultat al infecţiilor oportuniste concomitente sau al unor patologii asociate, cum ar fi foliculita eozinofilică. Infecţia cu HTLV-1 (virusul leucemiei cu celule T a adultului), retrovirus corelat cu leucemia/limfomul cu celule T al adultului, poate fi asociată cu eozinofilie.

Sindromul hipereozinofilic primar afectează preponderent sexul masculin, ca urmare a implicării genei de fuziune FIP1L1-PDGFRA, care apare aproape exclusiv la bărbaţi. Diagnosticul prin analiza sângelui periferic prin tehnici FISH (hibridizare fluorescentă in situ) şi RT-PCR (reverse transcriptase – polymerase chain reaction)^(34,35).

Sindromul hipereozinofilic idiopatic (SHI) este caracterizat printr-un proces proliferativ eozinofilic marcant, cu producţie susţinut crescută de eozinofile. Pe lângă eozinofilia severă, sindromul se distinge prin predilecţia pentru deteriorarea anumitor organe, inclusiv cordul. Dar fibroza miocardică nu apare doar în sindromul hipereozinofilic idiopatic, afectarea cardiacă similară se poate asocia şi cu eozinofilii secundare. Totuşi, nu toţi pacienţii cu hipereozinofilie dezvoltă afectare de organ caracteristică sindromului hipereozinofilic. Eozinofilia prelungită inexplicabilă şi evidenţierea afectării de organ orientează către SHI, care implică diagnostic diferenţial de excludere a altor etiologii⁽²¹⁾.

Unele neoplasme se pot asocia cu hipereozinofilie secundară nonclonală.

Referitor la tumorile solide (adenocarcinoame, carcinoame scuamoase etc.), s-a constatat că o varietate de neoplasme nonhematologice produc hipereozinofilie secundară reactivă, cu o prevalenţă de 0,5-7%. Tumorile solide, cum ar fi adenocarcinoamele pulmonare, uterine sau de tract digestiv, pot produce hipereozinofilie paraneoplazică. Acest tip de hipereozinofilie poate apărea şi în cazuri cu metastaze avansate^(36,37).

Hipereozinofilia reactivă apare într-un larg spectru de boli limfoproliferative cu limfocite B sau T. În limfomul Hodgkin, prevalenţa hipereozinofiliei este de aproximativ 15%, pe când în cel non-Hodgkin, oscilează între 2% şi 20%, în ambele cazuri prevalenţa fiind mai mare pentru limfoamele cu celule B decât pentru cele cu celule T. Limfomul limfoblastic/leucemia acută limfoblastică trebuie menţionate. În cazul leucemiei acute limfoblastice cu celule B, cu mutaţia t(5,14)(q31.1,32.1), hipereozinofilia este rezultatul implicării genei IL3 în proximitatea locusului IGH. Când eozinofilele fac parte din clona neoplazică, hipereozinofilia este mai degrabă primară decât reactivă (secundară), fiind un caz de neoplasm hematologic cu hipereozinofilie clonală^(37,38,39).

Sindromul hipereozinofilic cu varianta limfoproliferativă (L-HES) este cauzat de expansiunea de limfocite T clonale sau aberante fenotipic, în sângele periferic, cu o hipereozinofilie secundară reactivă, fără manifestarea unei boli limfoproliferative. Asemenea populaţii de limfocite T aberante au fost raportate la 17-27% din sindroamele hipereozinofilice fără altă explicaţie. Actualmente nu există un consens pentru criteriile de diagnostic, acesta bazându-se pe demonstrarea prezenţei unei populaţii de celule T anormale, prin citometria în flux, cu o varietate mare de fenotipuri raportate, printre care: CD3-CD4+, CD3+CD4-CD8- şi CD3+CD4+CD7-. Manifestările fenotipice ale bolii sunt cu precădere cutanate, însă unii pacienţi pot avea manifestări sistemice mai severe, precum cele neurologice sau cardiace. L-HES poate evolua spre limfom cu celule T sau sindrom Sézary, ceea ce evidenţiază potenţialul de transformare malignă^(35,40,41).

Referitor la hipereozinofilia clonală, un număr de neoplasme hematologice pot fi însoţite de eozinofilie, eozinofilele făcând parte din clona neoplazică, expansiunea hematologică fiind astfel primară. Eozinofilia clonală trebuie suspectată în cazul pacienţilor cu hipereozinofilie izolată fără cauză decelabilă, suspiciunea fiind de leucemie eozinofilică cronică (CEL), sau în cazul celor cu aspecte hematologice care sugerează leucemia cronică mielomonocitară cu eozinofilie (CMML-Eo) sau leucemia mieloidă cronică atipică cu eozinofilie (aCML-Eo). Neoplaziile care trebuie considerate în cazul acestor pacienţi sunt cele cu JAK2^V612, KIT^D816V sau rearanjamentul PDGFRA, PDGFRB sau FGFR1, PCM1-JAK2 şi, mai rar, BCR-JAK2, ETV6-JAK2, ETV6-ABL1 sau ETV6-FLT3. Pacienţii cu leucemie mieloidă cronică şi gena de fuziune BCR-ABL1 prezentă, aflaţi în faza cronică, nu prezintă hipereozinofilie, deşi eozinofilele sunt clonale; cu toate acestea, hipereozinofilia apare în fazele de accelerare şi de transformare blastică.

În cazul leucemiei mieloide acute asociate cu t(8,21)(q22,q22.1) sau inv(16)(p13.1,q22), pacienţii prezintă uneori hipereozinofilie proeminentă în sângele periferic (AML-Eo). Leucemia mieloidă acută cu hipereozinofilie poate reprezenta totodată transformarea unui neoplasm mieloproliferativ (MPN), cu rearanjamentul PDGFRA, PDGFRB sau FGFR1^(42-45).

În cazul pacienţilor care prezintă leucemie limfoblastică acută asociată cu eozinofilie, aceasta poate fi ori reactivă, ori o eozinofilie provenită dintr-o celulă STEM pluripotentă limfomieloidă, caz în care eozinofilele sunt clonale. Limfomul limfoblastic/leucemia acută limfoblastică cu hipereozinofilie clonală asociată poate apărea prin rearanjamentele PDGFRA sau FGFR1, precum şi prin fuziunea ETV6-FLT3; un mic număr de cazuri de limfoame limfoblastice T şi de faze de transformare limfoblastică nespecificată au fost totodată evidenţiate în cadrul neoplasmelor mieloproliferative cu rearanjament PDGFRB. Limfomul limfoblastic cu celule B/leucemia acută limfoblastică cu celule B sunt afecţiuni rareori demonstrate în asociere cu rearanjamentul PDGFRA, ele fiind întâlnite mai des în cazul rearanjamentului FGFR1, acest rearanjament fiind observat totodată şi în cazul fenotipului mixt de leucemie acută monoblastică-leucemie acută limfoidă cu precursor B. Cazuri de PCM1-JAK2 pot suferi o transformare limfoblastică cu celule B^(46-50).

Eozinofilia este întâlnită în mastocitoza sistemică, când poate fi dovedit faptul că aceasta este fie rezultatul acţiunii citokinelor, fie clonală, fie combinaţia celor două mecanisme. Mastocitoza sistemică este pusă în evidenţă prin nivelul crescut al triptazei serice în sângele periferic. Leucemia cronică eozinofilică (CEL) este prin definiţie BCR-ABL1 negativă, fără rearanjamentul PDGFRA, PDGFRB sau FGFR1. Cazurile cu PCM1-JAK2, ETV6-JAK2 sau BCR-JAK2 ar trebui, totodată, excluse. Numărul de eozinofile din sângele periferic trebuie să fie cel puţin 1,5x/L şi, pentru a se deosebi de AML-Eo, numărul de blaşti din măduvă sau din sângele periferic trebuie să fie sub 20%, iar t(8,21) şi inv(16) trebuie să fie absente. Poate fi prezentă creşterea numărului de neutrofile şi monocite sau, ocazional, a celui de bazofile. Pentru ca patologia să fie considerată leucemică, trebuie să existe o creştere a numărului de blaşti în sângele periferic/măduvă, sau un diagnostic citogenetic, sau altă evidenţiere a clonalităţii. Anomaliile citogenetice observate includ trisomia 8 şi i(17q). Leucemia cronică eozinofilică este rară şi agresivă, asociată cu o durată medie de supravieţuire de 20 de luni, precum şi cu o rată mare de transformare acută^(42,51,52).

Afecţiunile autoimune şi imunodeficienţele primare pot fi asociate şi ele cu eozinofilie sangvină.

Unele imunodeficienţe primare se asociază frecvent cu eozinofilie cu valori crescute ale IgE serice, eczemă severă cu debut precoce şi cu infecţii recurente.

Dintre imunodeficienţele combinate, sindromul Omenn este o boală severă cu transmitere autozomal recesivă, consecutivă unor mutaţii la nivelul genei RAG, caracterizată prin absenţa limfocitelor B, eritrodermie difuză, exudativă, limfadenopatie, hepatosplenomegalie, diaree cronică şi malnutriţie⁽⁵³⁾.

Sindromul Wiskott-Aldrich este o boală cu transmitere X-linkată, caracterizată prin mutaţii la nivelul genei WAS, cu anomalii citoscheletale ale limfocitelor T, Treg şi B. Asociază microtrombocitopenie persistentă severă, eczemă şi infecţii oportuniste recurente, precum şi modificări paraclinice, cum ar fi eozinofilie sangvină, niveluri crescute ale imunoglobulinelor E şi A şi incapacitatea de a genera anticorpi împotriva antigenelor polizaharidice⁽⁵⁴⁾.

Sindromul Netherton este o genodermatoză autozomal recesivă, rară, caracterizată prin eritrodermie ihtioziformă sau ihtioză liniară circumflexă, tricorexis invaginat cu aspect microscopic al părului de bambus, niveluri crescute ale IgE serice şi hipereozinofilie, cauzată de mutaţii ale genei SPINK5.

Sindromul IPEX este o afecţiune cu transmitere X-linkată, cauzată de mutaţii la nivelul genei FOXP3, şi implică absenţa limfocitelor Treg, enteropatie autoimună acută cu diaree severă, endocrinopatie cu diabet zaharat de tip 1 uneori asociat cu tiroidită autoimună, anemie hemolitică şi trombocitopenie autoimună.

Sindroamele hiper-IgE sunt imunodeficienţe primare asociate cu valori crescute ale IgE, eczeme şi cu infecţii recurente cutanate şi pulmonare. Sindromul hiper-IgE autozomal dominant, denumit sindromul Job-Buckley, se datorează mutaţiilor genei factorului de transcriere STAT3, cu reducere marcantă a limfocitelor Th17 şi creşterea expresiei factorului BAFF de activare a celulelor B, cu valori foarte crescute ale IgE totale serice şi cu eozinofilie. Manifestările clinice includ eczemă cronică precoce cu abcese cutanate stafilococice, uneori fără fenomene inflamatorii locale (abcese „reci”), candidoză cutaneomucoasă cronică, pneumonii recurente, în special stafilococice, cu formare de pneumatocele, dismorfism facial distinctiv (punte nazală lată, bosă frontală, facies leonin) cu anomalii osteorticulare (osteoporoză cu fracturi la traumatisme minore, retenţia dentiţiei primare, scolioză, articulaţii hiperextensibile) şi risc crescut de limfom. Alte sindroame hiper-IgE, cu transmitere autozomal recesivă, sunt deficienţa proteinei de semnalizare DOCK8 şi deficienţa fosfoglicomutazei PGM3^(12,55).

Diverse boli autoimune, precum şi vasculite sistemice se pot asocia, într-o anumită măsură, cu eozinofilie periferică, eozinofilele fiind asociate procesului inflamator, deşi nu sunt implicate obligatoriu în patogenia bolii⁽⁵⁶⁾. În artrita reumatoidă a fost evidenţiată eozinofilie, de obicei uşoară şi tranzitorie, şi pare să indice un răspuns mai puţin favorabil la medicamente antireumatice modificatoare de boală⁽⁵⁷⁾.

Poliarterita nodoasă (PAN) se caracterizează prin inflamaţia şi injuria arterelor mici şi mijlocii, producând ischemie şi hemoragii în diverse ţesuturi şi organe, dar rinichii nu sunt de obicei afectaţi. Eozinofilia poate fi detectată ocazional şi ridică probleme de diagnostic diferenţial cu granulomatoza eozinofilică cu poliangeită. Alte patologii care pot asocia eozinofilie sunt dermatomiozita, sindromul Sjögren, granulomatoza cu poliangeită (denumită anterior sindrom Wegener), sarcoidoza, tromboangeita obliterantă şi boala Behçet.

Granulomatoza eozinofilică cu poliangeită (EGPA, denumită anterior sindrom Churg-Strauss), caracterizată prin inflamaţie granulomatoasă necrotizantă bogată în eozinofile extravascular, care afectează de obicei tractul respirator, şi vasculită necrotizantă a vaselor mici-medii, uneori asociată ANCA, care apare la pacienţi cu astm (cu debut tardiv, de obicei sever, 25-30% având cu sensibilizare alergică, precedă cu până la 10 ani vasculita), frecvent asociată cu rinosinuzită cronică cu polipoză nazală de obicei recidivantă postoperatoriu, şi eozinofilie în sângele periferic >1000-1500/µL sau >10% din totalul leucocitelor. Vasculita sistemică este asociată uneori cu ANCA prezenţi la 10-40% dintre pacienţi (75-85% fiind p-ANCA/MPO-ANCA, perinuclear/antimieloperoxidază) şi se manifestă prin purpură palpabilă, dar şi prin hemoragie alveolară, neuropatie periferică (mononeuropatie multiplă/mononevrită multiplex sau polineuropatie) şi glomerulonefrită (acestea din urmă mai frecvente în cazurile ANCA-pozitive). Adiţional, ca urmare a inflamaţiei eozinofilice, pot fi asociate infiltrate pulmonare migratorii, cardiomiopatie eozinofilică şi gastroenterită eozinofilică⁽¹²⁾. Testele serologice negative pentru ANCA nu exclud boala⁽⁵⁸⁾. În cadrul evaluării pacienţilor suspecţi de EGPA, ultimele recomandări ale consensului din 2015 sugerează evaluarea prin teste serologice pentru toxocaroză şi HIV, IgE specifice şi IgG serice pentru Aspergillus spp., examen de spută şi/sau lichid din lavajul bronhoalveolar pentru diagnosticul diferenţial cu aspergiloza bronhopulmonară alergică, triptaza serică, nivelul vitaminei B12 pentru diagnosticul diferenţial cu sindromul hipereozinofilic mieloproliferativ, frotiu de sânge periferic pentru identificarea eozinofilelor displazice sau blaşti sugerând un proces eozinofilic primar la nivelul măduvei, iar ca investigaţii imagistice este indicată tomografia computerizată pulmonară⁽⁵⁹⁾.

Afecţiunile gastrointestinale asociate cu eozinofilie^(58,61) sunt prezentate în continuare.

Afecţiunile gastrointestinale primare care pot fi asociate cu eozinofilie sunt esofagita eozinofilică primară, gastrita eozinofilică primară şi colita eozinofilică primară, iar caracteristicile sunt: o largă varietate de simptome în funcţie de segmentul gastrointestinal afectat, fatigabilitate, disfagie, pierdere ponderală, vărsături, dismotilitate gastrică sau diaree. Eozinofilia nu este obligatorie. Diagnosticul implică anamneza extensivă, precum şi examinarea şi evaluarea potenţialelor cauze secundare de eozinofilie gastrointestinală, dar şi a rezultatelor probelor biopsice. Pancreatita cronică se poate asocia cu eozinofilie, cu incidenţă mai mare în cazul pancreatitelor autoimune. Bolile inflamatorii intestinale – atât colita ulcerativă, cât şi boala Crohn – se pot asocia cu eozinofilie. Colita ulcerativă cu eozinofilie este un fenotip clinic mai sever. Boala celiacă se poate asocia cu esofagită eozinofilică.

Alte cauze diverse de eozinofilie sangvină sunt prezentate în continuare.

Expunerea la radiaţii poate induce eozinofilie în funcţie de condiţiile de expunere⁽⁶²⁾.

Emboliile de colesterol se pot manifesta ocazional ca eozinofilie izolată⁽⁶³⁾.

Insuficienţa corticosuprarenală se asociază cu eozino­filie, probabil prin scăderea cortizolului endogen. Eozinofilia se poate asocia cu insuficienţă adrenală secundară unor afecţiuni precum tuberculoză, infecţii oportuniste la pacienţii infectaţi cu HIV etc. IL-2 umană recombinantă (rhIL-2, aldesleukina) utilizată ca imunoterapie oncologică induce eozinofilie, uneori cu manifestări severe⁽⁶⁴⁾.

Angioedemul episodic cu eozinofilie, cunoscut ca sindrom Gleich, este o afecţiune foarte rară a ciclului celular, caracterizată prin episoade recurente de angioedem, urticarie, febră, creştere în greutate şi eozinofilie şi cu valori crescute ale IgM serice, episoade care apar la intervale de 3-4 săptămâni şi care se remit spontan sau după corticoterapie sistemică, fără să fie însoţite de manifestări de organ tipice HES⁽⁶⁵⁾.

În concluzie, eozinofilia sangvină şi hipereozinofilia reprezintă biomarkeri hematologici cu orientare diagnostică etiologică spre o afecţiune alergică, infecţioasă, autoimună, malignă sau cu alte diverse cauze mai rare. Colaborarea interdisciplinară şi multidisciplinară este foarte importantă pentru evaluarea complexă a unui astfel de pacient.