Hipersensibilitatea la preparatele de insulină

Introducere

Hipersensibilitatea la preparatele la insulină reprezintă reacţia mediată imunologic faţă de insulină sau aditivii conţinuţi în preparat (protamină, crezol, fenol, zinc). Hipersensibilitatea la preparatele de insulină poate fi întâlnită la orice categorie de vârstă, survine în egală măsură în diabetul zaharat de tip 1 şi de tip 2 şi are o incidenţă redusă, care variază, în raport cu datele publicate, între 0,1% şi 3%^(1-3). Introducerea în anul 1980 a preparatelor de insulină umană purificată, în defavoarea preparatelor relativ impure, heterologe, de insulină bovină şi/sau porcină, a condus la descreşterea semnificativă a ratei reacţiilor de hipersensibilitate⁽⁴⁾.

Tablou clinic

Hipersensibilitatea la preparatele de insulină îmbracă următoarele forme clinice (tabelul 1):
 

• reacţii locale^(5-8);
• reacţii sistemice^(5,7,9,10).

Severitatea manifestărilor clinice variază în limite largi, de la forme locale, uşoare, la forma severă, potenţial fatală, a anafilaxiei, şi diferă de la o administrare la alta⁽⁵⁾. Au fost raportate cazuri de anafilaxie fatală la insulină^(11-13).

În raport cu momentul debutului, reacţiile locale şi cele sistemice pot fi:

• imediate, ce debutează, în mod tipic, în decursul primei ore de la expunere şi, în mod excepţional, la minute sau secunde de la administrare. În general, cu cât manifestările debutează mai repede, cu atât tabloul clinic este mai sever⁽¹⁴⁾.
• tardive, care debutează, în general, între 6 şi 24 de ore de la expunere.

Reacţiile de hipersensibilitate la preparatele de insulină debutează, de obicei, la un interval de luni sau ani de la iniţierea tratamentului. Au fost raportate însă cazuri de hipersensibilitate la insulină cu ocazia primelor expuneri, ce ar putea fi interpretate drept reacţii încrucişate faţă de determinanţi antigenici conţinuţi în insulina endogenă sau la preparate de insulină administrate anterior^(15,16).

Patogenie

Din perspectiva mecanismelor patologice implicate, reacţiile de hipersensibilitate la preparatele de insulină pot fi:

1. Reacţii de hipersensibilitate de tipul I, imediate, IgE-mediate (reacţii imediate locale şi/sau sistemice)⁽¹⁷⁾.

2. Reacţii de hipersensibilitate de tipul III, mediate prin complexe imune (mai probabil responsabile pentru apariţia nodulilor subcutanaţi)⁽⁶⁾.

3. Reacţii de hipersensibilitate de tipul IV, întârziate, mediate de limfocitele T (reacţiile tardive de tipul leziunilor eczematiforme la locul administrării, exantem maculopapulos; unii pacienţi pot prezenta, alături de erupţii cutanate tardive, manifestări sistemice, constituţionale, nespecifice, precum astenie, fatigabilitate, greaţă, sindrom diareic, cefalee, ca manifestări ale hipersensibilităţii tardive, mediate de limfocitele T şi eozinofile faţă de aditivii din preparatele de insulină, respectiv crezol, metacrezol, protamină, zinc)^(3,8).

Atât insulina umană, cât şi analogii de insulină (de exemplu, lispro, apart, glarnin, glulisin, determir, deguldec) sunt potenţial imunogene. Epitopul care induce răspuns imun poate fi:

• „self“ modificat;
• nou format (epitopi conformaţionali, expuşi ca urmare a procesului de manufacturare sau de purificare a preparatelor de insulină sau prin degradarea insulinei la nivel subcutanat);
• in cele mai multe cazuri, răspunsul imun este generat de un epitop „non-self“ (proteine recombinante, care au o structură terţiară diferită, sau componente neproteice din preparatul de insulină)^(18,19).

Protamina sulfat, izolată din lichid seminal de peşte, contribuie la întârzierea absorbţiei insulinei. Cazuri de hipersensibilitate imediată, IgE-mediată faţă de protamină, au fost raportate atât în contextul administrării de preparate de insulină cu absorbţie lentă, cât şi în situaţia administrării acesteia ca antagonist al heparinei^(12,20-22). Expunerea anterioară la protamină este un factor de risc pentru alergia la aceasta. Alergia la peşte nu a fost validată ca factor de risc pentru alergia la protamină⁽²³⁾. Expunerea la protamină poate sensibiliza sau poate induce reacţii imediate, ca urmare a activării sistemului complement⁽²⁴⁾.

Crezolul, aditiv conţinut în majoritatea preparatelor de insulină, poate induce reacţii de hipersensibilitate imediată⁽²⁵⁾.

Latexul (membranele dispozitivelor preparatelor de insulină conţin urme de latex), responsabil, arareori, pentru reacţiile de hipersensibilitate imediată. Actualmente, multe dintre seringile de insulină nu conţin latex^(26,27).

Abordarea diagnostică a pacientului cu suspiciune de alergie la preparate de insulină

• Sistarea preparatului de insulină şi terapie adecvată (terapia reacţiilor de hipersensibilitate nu face obiectul lucrării de faţă).
• Investigarea sensibilizării la preparatul suspectat.

Investigarea in vivo: testarea cutanată la insulină, precum şi la aditivii din preparat (tabelul 2). Sensibilitatea şi specificitatea testării cutanate la preparatele de insulină sunt incerte, din cauza datelor insuficiente (număr mic de pacienţi cu reacţii de hipersensibilitate la preparatele de insulină recombinantă). S-au raportat cazuri de sensibilizare in vivo şi in vitro irelevantă clinic la pacienţii trataţi cu insulină umană⁽²⁸⁾.
 

Interpretarea testării cutanate se face în context clinic; testarea cutanată la insulină şi protamină poate aduce rezultate fals pozitive.

Investigarea in vitro:

• IgE specifice faţă de insulină, latex, protamină.
• Testul de activare a bazofilelor (BAT; Basophil Acti­vation Test) evaluează hipersensibilitatea de tipul I.
• IgG anti-insulină (sunt frecvent întâlniţi la pacienţii trataţi cu insulină, nu au întotdeauna semnificaţie patologică). Titruri înalte ale IgG1 anti-insulină sunt detectate la pacienţii cu reacţii de hipersensibilitate locale^(29,30).
• Testul de transformare limfoblastică evaluază răspunsul specific al limfocitelor T faţă de insulină şi poate fi util în investigarea hipersensibilităţii tardive.

Alte investigaţii utile:

• Biopsia cutanată poate aduce date suplimentare în cazul nodulilor subcutanaţi: caracterizarea infiltratului celular; confirmarea/excluderea vasculitei, a reacţiilor granulomatoase, a reacţiilor Arthus localizate (complexe imune, formate din IgG anti-insulină şi insulină, care precipită în ţesuturi)^(6,29,30).
• Diagnosticul pozitiv este susţinut de: istoricul clinic sugestiv; confirmarea sensibilizării la insulină sau la aditivii din preparatele de insulină şi excluderea altor cauze de manifestări similare (tabe­lul 3) este importantă, întrucât testarea la preparatele de insulină poate să inducă reacţii fals pozitive^(31,32).

Abordarea terapeutică a pacientului cu alergie la insulină

Obiective:

• Educarea pacientului asupra afecţiunii, consolidarea parteneriatului medic ‑ pacient.
• Completarea cardului pacientului, care include date privind: substanţa incriminată, potenţiale surse ascunse (protamina din preparatele de insulină), alternativele ce pot fi administrate în siguranţă, trusa de urgenţă (antihistaminic, corticosteroizi, seringă preîncărcată cu adrenalină).
• Evitarea preparatului incriminat şi investigarea toleranţei la preparate alternative, sigure şi eficiente. Managementul pacientului cu alergie la insulină este dificil în situaţia sensibilizării la multiple preparate. Atunci când nu se poate identifica o alterantivă faţă de care există toleranţă imunologică, este indicată desensibilizarea la insulină.

Desensibilizarea la insulină

Constă în administrarea de doze progresiv crescătoare, subcutanată sau intravenoasă. Diferite protocoale sunt publicate în literatură. Premedicaţia (cu antihistaminic, corticosteroizi, modificatori de leucotriene) s-a dovedit eficientă în unele cazuri^(33-38).

Mecanismul prin care se induce toleranţa imunologică este insuficient elucidat. O serie de mecansime au fost propuse: inducerea anergiei sau depleţia limfocitelor T specifice, inducerea limfocitelor T reglatoare, modularea exprimării profilului citokinelor. Descreşterea IgE specifice şi escaladarea titrului IgG specifice au fost documentate în cursul desensibilizării la insulină^(39,40).

Este indicată în cazul sensibilizării la multiple preparate de insulină şi atunci când preparatul tolerat nu controlează glicemia.

Este în general bine tolerată⁽⁴¹⁾, însă au fost raportate cazuri în care statusul de desensibilizare nu a fost atins sau nu s-a obţinut răspuns suţinut^(9,42). Posibile reacţii adverse: reacţii de hipersensibilitate imediată, locale sau sistemice, hipoglicemie, inducerea sintezei de IgG specifice antiinsulină, responsabile pentru rezistenţa la insulină. Terapia anti-IgE, transplantul pancreatic şi terapia imunosupresoare (rituximab, micofenolat mofetil) au fost raportate drept alternative în cazurile complicate, refractare la desensibilizare^(43-46).

Concluzii

Deşi hipersensibilitatea la preparatele de insulină este rar întâlnită, aceasta ridică reale probleme de diagnostic şi tratament.

Reacţiile de hipersensibilitate pot fi cauzate de insulină sau de aditivii din preparat.

Alergia la insulină îmbracă diferite forme de severitate, de la reacţii uşoare, locale, până la anafilaxie fatală. Istoricul clinic permite, în general, diferenţierea reacţiilor imediate de cele tardive, oferă informaţii privind mecanismul incriminat şi ghidează evaluarea paraclinică ulterioară.

Alergia la insulină este o adevărată provocare pentru clinician şi pentru pacient deopotrivă, mai cu seamă în cazul sensibilizării la preparate multiple. Desensibilizarea la insulină reprezintă o potenţială strategie terapeutică la pacienţii cu hipersensibilitate la preparate multiple şi la care se impune insulinoterapia.