REFERATE GENERALE

Hipersensibilitatea la preparatele de insulină

 Hypersensitivity to insulin preparations

First published: 01 martie 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Aler.2.1.2018.1470

Abstract

Hypersensitivity to insulin preparations represents the immunologically mediated reaction to insulin or additives contained in the preparation. It has reduced incidence, but it raises real diagnostic and treatment problems, especially in the case of multiplesensitization. Insulin desensitization is a potential therapeutic strategy in patients with multiple hypersensitivities and requiring insulin therapy.​

Keywords
insulin hypersensitivity, insulin desensitization

Rezumat

Hipersensibilitatea la preparatele la insulină reprezintă reacţia mediată imunologic faţă de insulină sau aditivii conţinuţi în preparat. Aceasta are o incidenţă redusă, însă ridică reale probleme de diagnostic şi tratament, mai cu seamă în cazul sensibilizării la preparate multiple. Desensibilizarea la insulină reprezintă o potenţială strategie terapeutică la pacienţii cu hipersensibilitate la preparate multiple şi la care se impune insulinoterapia. 

Introducere

Hipersensibilitatea la preparatele la insulină reprezintă reacţia mediată imunologic faţă de insulină sau aditivii conţinuţi în preparat (protamină, crezol, fenol, zinc). Hipersensibilitatea la preparatele de insulină poate fi întâlnită la orice categorie de vârstă, survine în egală măsură în diabetul zaharat de tip 1 şi de tip 2 şi are o incidenţă redusă, care variază, în raport cu datele publicate, între 0,1% şi 3%(1-3). Introducerea în anul 1980 a preparatelor de insulină umană purificată, în defavoarea preparatelor relativ impure, heterologe, de insulină bovină şi/sau porcină, a condus la descreşterea semnificativă a ratei reacţiilor de hipersensibilitate(4).

Tablou clinic

Hipersensibilitatea la preparatele de insulină îmbracă următoarele forme clinice (tabelul 1):
 

Tabelul 1. Manifestări clinice în hipersensibilitatea la preparatele de insulină
Tabelul 1. Manifestări clinice în hipersensibilitatea la preparatele de insulină
  • reacţii locale(5-8);
  • reacţii sistemice(5,7,9,10).

Severitatea manifestărilor clinice variază în limite largi, de la forme locale, uşoare, la forma severă, potenţial fatală, a anafilaxiei, şi diferă de la o administrare la alta(5). Au fost raportate cazuri de anafilaxie fatală la insulină(11-13).

În raport cu momentul debutului, reacţiile locale şi cele sistemice pot fi:

  • imediate, ce debutează, în mod tipic, în decursul primei ore de la expunere şi, în mod excepţional, la minute sau secunde de la administrare. În general, cu cât manifestările debutează mai repede, cu atât tabloul clinic este mai sever(14).
  • tardive, care debutează, în general, între 6 şi 24 de ore de la expunere.

Reacţiile de hipersensibilitate la preparatele de insulină debutează, de obicei, la un interval de luni sau ani de la iniţierea tratamentului. Au fost raportate însă cazuri de hipersensibilitate la insulină cu ocazia primelor expuneri, ce ar putea fi interpretate drept reacţii încrucişate faţă de determinanţi antigenici conţinuţi în insulina endogenă sau la preparate de insulină administrate anterior(15,16).

Patogenie

Din perspectiva mecanismelor patologice implicate, reacţiile de hipersensibilitate la preparatele de insulină pot fi:

1. Reacţii de hipersensibilitate de tipul I, imediate, IgE-mediate (reacţii imediate locale şi/sau sistemice)(17).

2. Reacţii de hipersensibilitate de tipul III, mediate prin complexe imune (mai probabil responsabile pentru apariţia nodulilor subcutanaţi)(6).

3. Reacţii de hipersensibilitate de tipul IV, întârziate, mediate de limfocitele T (reacţiile tardive de tipul leziunilor eczematiforme la locul administrării, exantem maculopapulos; unii pacienţi pot prezenta, alături de erupţii cutanate tardive, manifestări sistemice, constituţionale, nespecifice, precum astenie, fatigabilitate, greaţă, sindrom diareic, cefalee, ca manifestări ale hipersensibilităţii tardive, mediate de limfocitele T şi eozinofile faţă de aditivii din preparatele de insulină, respectiv crezol, metacrezol, protamină, zinc)(3,8).

Atât insulina umană, cât şi analogii de insulină (de exemplu, lispro, apart, glarnin, glulisin, determir, deguldec) sunt potenţial imunogene. Epitopul care induce răspuns imun poate fi:

  • „self“ modificat;
  • nou format (epitopi conformaţionali, expuşi ca urmare a procesului de manufacturare sau de purificare a preparatelor de insulină sau prin degradarea insulinei la nivel subcutanat);
  • in cele mai multe cazuri, răspunsul imun este generat de un epitop „non-self“ (proteine recombinante, care au o structură terţiară diferită, sau componente neproteice din preparatul de insulină)(18,19).

Protamina sulfat, izolată din lichid seminal de peşte, contribuie la întârzierea absorbţiei insulinei. Cazuri de hipersensibilitate imediată, IgE-mediată faţă de protamină, au fost raportate atât în contextul administrării de preparate de insulină cu absorbţie lentă, cât şi în situaţia administrării acesteia ca antagonist al heparinei(12,20-22). Expunerea anterioară la protamină este un factor de risc pentru alergia la aceasta. Alergia la peşte nu a fost validată ca factor de risc pentru alergia la protamină(23). Expunerea la protamină poate sensibiliza sau poate induce reacţii imediate, ca urmare a activării sistemului complement(24).

Crezolul, aditiv conţinut în majoritatea preparatelor de insulină, poate induce reacţii de hipersensibilitate imediată(25).

Latexul (membranele dispozitivelor preparatelor de insulină conţin urme de latex), responsabil, arareori, pentru reacţiile de hipersensibilitate imediată. Actualmente, multe dintre seringile de insulină nu conţin latex(26,27).

Abordarea diagnostică a pacientului cu suspiciune de alergie la preparate de insulină

  • Sistarea preparatului de insulină şi terapie adecvată (terapia reacţiilor de hipersensibilitate nu face obiectul lucrării de faţă).
  • Investigarea sensibilizării la preparatul suspectat.

Investigarea in vivo: testarea cutanată la insulină, precum şi la aditivii din preparat (tabelul 2). Sensibilitatea şi specificitatea testării cutanate la preparatele de insulină sunt incerte, din cauza datelor insuficiente (număr mic de pacienţi cu reacţii de hipersensibilitate la preparatele de insulină recombinantă). S-au raportat cazuri de sensibilizare in vivo şi in vitro irelevantă clinic la pacienţii trataţi cu insulină umană(28).
 

Tabelul 2. Investigarea in vivo a sensibilizării la preparatele de insulină*(5,8,31)
Tabelul 2. Investigarea in vivo a sensibilizării la preparatele de insulină*(5,8,31)

Interpretarea testării cutanate se face în context clinic; testarea cutanată la insulină şi protamină poate aduce rezultate fals pozitive.

Investigarea in vitro:

  • IgE specifice faţă de insulină, latex, protamină.
  • Testul de activare a bazofilelor (BAT; Basophil Acti­vation Test) evaluează hipersensibilitatea de tipul I.
  • IgG anti-insulină (sunt frecvent întâlniţi la pacienţii trataţi cu insulină, nu au întotdeauna semnificaţie patologică). Titruri înalte ale IgG1 anti-insulină sunt detectate la pacienţii cu reacţii de hipersensibilitate locale(29,30).
  • Testul de transformare limfoblastică evaluază răspunsul specific al limfocitelor T faţă de insulină şi poate fi util în investigarea hipersensibilităţii tardive.

Alte investigaţii utile:

  • Biopsia cutanată poate aduce date suplimentare în cazul nodulilor subcutanaţi: caracterizarea infiltratului celular; confirmarea/excluderea vasculitei, a reacţiilor granulomatoase, a reacţiilor Arthus localizate (complexe imune, formate din IgG anti-insulină şi insulină, care precipită în ţesuturi)(6,29,30).
  • Diagnosticul pozitiv este susţinut de: istoricul clinic sugestiv; confirmarea sensibilizării la insulină sau la aditivii din preparatele de insulină şi excluderea altor cauze de manifestări similare (tabe­lul 3) este importantă, întrucât testarea la preparatele de insulină poate să inducă reacţii fals pozitive(31,32).
Tabelul 3. Diagnosticul diferenţial al alergiei  la preparatele de insulină(8)
Tabelul 3. Diagnosticul diferenţial al alergiei la preparatele de insulină(8)


Abordarea terapeutică a pacientului cu alergie la insulină

Obiective:

  • Educarea pacientului asupra afecţiunii, consolidarea parteneriatului medic ‑ pacient.
  • Completarea cardului pacientului, care include date privind: substanţa incriminată, potenţiale surse ascunse (protamina din preparatele de insulină), alternativele ce pot fi administrate în siguranţă, trusa de urgenţă (antihistaminic, corticosteroizi, seringă preîncărcată cu adrenalină).
  • Evitarea preparatului incriminat şi investigarea toleranţei la preparate alternative, sigure şi eficiente. Managementul pacientului cu alergie la insulină este dificil în situaţia sensibilizării la multiple preparate. Atunci când nu se poate identifica o alterantivă faţă de care există toleranţă imunologică, este indicată desensibilizarea la insulină.

Desensibilizarea la insulină

Constă în administrarea de doze progresiv crescătoare, subcutanată sau intravenoasă. Diferite protocoale sunt publicate în literatură. Premedicaţia (cu antihistaminic, corticosteroizi, modificatori de leucotriene) s-a dovedit eficientă în unele cazuri(33-38).

Mecanismul prin care se induce toleranţa imunologică este insuficient elucidat. O serie de mecansime au fost propuse: inducerea anergiei sau depleţia limfocitelor T specifice, inducerea limfocitelor T reglatoare, modularea exprimării profilului citokinelor. Descreşterea IgE specifice şi escaladarea titrului IgG specifice au fost documentate în cursul desensibilizării la insulină(39,40).

Este indicată în cazul sensibilizării la multiple preparate de insulină şi atunci când preparatul tolerat nu controlează glicemia.

Este în general bine tolerată(41), însă au fost raportate cazuri în care statusul de desensibilizare nu a fost atins sau nu s-a obţinut răspuns suţinut(9,42). Posibile reacţii adverse: reacţii de hipersensibilitate imediată, locale sau sistemice, hipoglicemie, inducerea sintezei de IgG specifice antiinsulină, responsabile pentru rezistenţa la insulină. Terapia anti-IgE, transplantul pancreatic şi terapia imunosupresoare (rituximab, micofenolat mofetil) au fost raportate drept alternative în cazurile complicate, refractare la desensibilizare(43-46).

Concluzii

Deşi hipersensibilitatea la preparatele de insulină este rar întâlnită, aceasta ridică reale probleme de diagnostic şi tratament.

Reacţiile de hipersensibilitate pot fi cauzate de insulină sau de aditivii din preparat.

Alergia la insulină îmbracă diferite forme de severitate, de la reacţii uşoare, locale, până la anafilaxie fatală. Istoricul clinic permite, în general, diferenţierea reacţiilor imediate de cele tardive, oferă informaţii privind mecanismul incriminat şi ghidează evaluarea paraclinică ulterioară.

Alergia la insulină este o adevărată provocare pentru clinician şi pentru pacient deopotrivă, mai cu seamă în cazul sensibilizării la preparate multiple. Desensibilizarea la insulină reprezintă o potenţială strategie terapeutică la pacienţii cu hipersensibilitate la preparate multiple şi la care se impune insulinoterapia.

Bibliografie

  1. Fernández L, Duque S, Montalbán C, Bartolomé B. Allergy to human insulin. Allergy 2003; 58:1317.
  2. Radermecker RP, Scheen AJ. Allergy reactions to insulin: effects of continuous subcutaneous insulin infusion and insulin analogues. Diabetes Metab Res Rev 2007; 23:348.
  3. Ghazavi MK, Johnston GA. Insulin allergy. Clin Dermatol 2011; 29:300.
  4. Fernandez L, Duque S, Montalban C, Bartolome B. Allergy to human insulin. Allergy 2003; 58:1317.2. 
  5. Blanco C, Castillo R, Quiralte J, Delgado J, Garcı´a I, de Pablos P et al. Anaphylaxis to subcutaneous neutral protamine Hagedorn insulin with simultaneous sensitization to protamine and insulin. Allergy 1996; 51:421–424. 
  6. deShazo RD, Boehm TM, Kumar D, Galloway JA, Dvorak HF. Dermal hypersensitivity reactions to insulin: correlations of three patterns to their histopathology. J Allergy Clin Immunol 1982; 69:229–237. 
  7. Mandrup-Poulsen T, Molvig J, Pildal J, Rasmussen AK, Andersen L, Skov BG et al. Leukocytoclastic vasculitis induced by subcutaneous injection of human insulin in a patient with type 1 diabetes and essential thrombocytemia. Diabetes Care 2002; 25:242–243.
  8. Bodtger U, Wittrup M. A rational clinical approach to suspected insulin allergy: status after five years and 22 cases. Diabet Med 2005; 22:102.
  9. Chng HH, Leong KP, Loh KC. Primary systemic allergy to human insulin: recurrence of generalized urticaria after successful desensitization. Allergy 1995; 50:984.
  10. Gonzalo MA, De Argila D, Revenga F, et al. Cutaneous allergy to human (recombinant DNA) insulin. Allergy 1998; 53:106.
  11. Sharath MD, Metzger WJ, Richerson HB, et al. Protamine-induced fatal anaphylaxis. Prevalence of antiprotamine immunoglobulin E antibody. J Thorac Cardiovasc Surg 1985; 90:86.
  12. Chu YQ, Cai LJ, Jiang DC, et al. Allergic shock and death associated with protamine administration in a diabetic patient. Clin Ther 2010; 32:1729.
  13. Kaya A, Gungor K, Karakose S. Severe anaphylactic reaction to human insulin in a diabetic patient. J Diabetes Complications, 2007; 21:124.
  14. Hasselmann C, Pecquet C, Bismuth E, et al. Continuous subcutaneous insulin infusion allows tolerance induction and diabetes treatment in a type 1 diabetic child with insulin allergy. Diabetes Metab 2013; 39:174.
  15. Patterson R, Lucena G, Metz R, Roberts M. Reaginic antibody against insulin: demonstra- tion of antigenic distinction between native and extracted insulin. J Immunol 1969; 103:1061.
  16. Alvarez-Thull L, Rosenwasser LJ, Brodie TD. Systemic allergy to endogenous insulin during therapy with recombinant DNA (rDNA) insulin. Ann Allergy Asthma Immunol 1996; 76:253.
  17. Velcovsky HG, Federlin KF. Insulin-specific IgG and IgE antibody response in type I diabetic subjects exclusively treated with human insulin (recombinant DNA). Diabetes Care 1982; 5 Suppl 2:126.
  18. Schernthaner G. Immunogenicity and allergenic potential of animal and human insulins. Diabetes Care 1993; 16 Suppl 3:155.
  19. Grammer L. Insulin allergy. Clin Rev Allergy 1986; 4:189.
  20. Porsche R, Brenner ZR. Allergy to protamine sulfate. Heart Lung 1999; 28:418.
  21. Stewart WJ, McSweeney SM, Kellett MA, et al. Increased risk of severe protamine reactions in NPH insulin-dependent diabetics undergoing cardiac catheterization. Circulation 1984; 70:788.
  22. Sharath MD, Metzger WJ, Richerson HB, et al. Protamine-induced fatal anaphylaxis. Prevalence of antiprotamine immunoglobulin E antibody. J Thorac Cardiovasc Surg 1985; 90:86.
  23. Levy JH, Zaidan JR, Faraj B. Prospective evaluation of risk of protamine reactions in patients with NPH insulin-dependant diabetes. Anesth Analg 1986; 65:739.
  24. Weiss ME, Adkinson NF Jr. Allergy to protamine. Clin Rev Allergy 1991; 9:339.
  25. Wheeler BJ, Taylor BJ. Successful management of allergy to the insulin excipient metacresol in a child with type 1 diabetes: a case report. J Med Case Rep 2012; 6:263.
  26. Roest MA, Shaw S, Orton DI. Insulin-injection-site reactions associated with type I latex allergy. N Engl J Med 2003; 348:265.
  27. Danne T, Niggemann B, Weber B, Wahn U. Prevalence of latex-specific IgE antibodies in atopic and nonatopic children with type I diabetes. Diabetes Care 1997; 20:476.
  28. Velcovsky HG, Federlin KF. Insulin-specific IgG and IgE antibody response in type I diabetic subjects exclusively treated with human insulin (recombinant DNA). Diabetes Care 1982; 5 Suppl 2:126.
  29. Silva ME, Mendes MJ, Ursich MJ, et al. Human insulin allergy-immediate and late type III reactions in a long-standing IDDM patient. Diabetes Res Clin Pract 1997; 36:67.
  30. Darmon P, Castera V, Koeppel MC, et al. Type III allergy to insulin detemir. Diabetes Care 2005; 28:2980.
  31. Lee AY, Chey WY, Choi J, Jeon JS. Insulin-induced drug eruptions and reliability of skin tests. Acta Derm Venereol 2002; 82:114.
  32. Jaeger C, Eckhard M, Brendel MD, Bretzel RG. Diagnostic algorithm and management of immune-mediated complications associated with subcutaneous insulin therapy. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004; 112:416.
  33. Näf S, Esmatjes E, Recasens M, et al. Continuous subcutaneous insulin infusion to resolve an allergy to human insulin. Diabetes Care 2002; 25:634.
  34. Nagai T, Nagai Y, Tomizawa T, Mori M. Immediate-type human insulin allergy successfully treated by continuous subcutaneous insulin infusion. Intern Med 1997; 36:575.
  35. Pratt EJ, Miles P, Kerr D. Localized insulin allergy treated with continuous subcutaneous insulin. Diabet Med 2001; 18:515.
  36. Sola-Gazagnes A, Pecquet C, Radermecker R, et al. Successful treatment of insulin allergy in a type 1 diabetic patient by means of constant subcutaneous pump infusion of insulin. Diabetes Care 2003; 26:2961.
  37. Fujikawa T, Imbe H, Date M, et al. Severe insulin allergy successfully treated with continuous subcutaneous insulin infusion. Diabetes Res Clin Pract 2012; 97:e31.
  38. Wu P, Ji C, Wang M, et al. Desensitization of allergy to human insulin and its analogs by administering insulin aspart and insulin glargine. Ann Endocrinol (Paris) 2013; 74:56.
  39. Jutel M, Akdis M, Budak F, et al. IL-10 and TGF-beta cooperate in the regulatory T cell response to mucosal allergens in normal immunity and specific immunotherapy. Eur J Immunol 2003; 33:1205.
  40. Mattson JR, Patterson R, Roberts M. Insulin therapy in patients with systemic insulin allergy. Arch Intern Med 1975; 135:818.
  41. Heinzerling L, Raile K, Rochlitz H, et al. Insulin allergy: clinical manifestations and management strategies. Allergy 2008; 63:148.
  42. Frigerio C, Aubry M, Gomez F, et al. Desensitization-resistant insulin allergy. Allergy 1997; 52:238.
  43. Cavelti-Weder C, Muggli B, Keller C, et al. Successful use of omalizumab in an inadequately controlled type 2 diabetic patient with severe insulin allergy. Diabetes Care 2012; 35:e41.
  44. Yong PF, Malik R, Arif S, et al. Rituximab and omalizumab in severe, refractory insulin allergy. N Engl J Med 2009; 360:1045.
  45. Léonet J, Malaise J, Goffin E, et al. Solitary pancreas transplantation for life-threatening allergy to human insulin. Transpl Int 2006; 19:474.
  46. Léonet J, Malaise J, Squifflet JP. Refractory insulin allergy: pancreas transplantation or immunosuppressive therapy alone? Transpl Int 2010; 23:e39.