Imunoterapia pentru alergia la proteinele oului de găină

Introducere

Atitudinea terapeutică uzual recomandată în ghidurile curente pentru tratamentul alergiei la proteinele oului de găină, la fel ca în orice formă de alergie indusă de alimente, este reprezentată de evitarea alergenului alimentar şi de educaţia pacientului şi/sau a aparţinătorilor pentru a utiliza corect medicaţia de urgenţă în cazul unei reacţii alergice. Imunoterapia pentru alergia la alimente (immunotherapy for food allergy – FA-AIT) presupune administrarea alergenului alimentar în doze crescătoare pe cale orală, sublinguală sau subcutanată ori în doze fixe în cazul imunoterapiei epicutanate şi reprezintă o terapie potenţial curativă care modulează răspunsul imun şi care poate să crească doza-prag de aliment pe care o poate tolera pacientul, poate să prevină simptomele alergice şi să reducă riscul de reacţii adverse de tip anafilaxie ameninţătoare de viaţă⁽¹⁾. Scopul final al imunoterapiei pentru alergia la alimente este obţinerea toleranţei sau a statusului de nonreactivitate susţinută, astfel încât, după întreruperea imunoterapiei, pacientul să poată consuma liber o cantitate normală de aliment, fără apariţia simptomelor de alergie, indiferent de perioada de lipsă a expunerii la alergenul alimentar implicat. În acest moment nu este bine stabilită perioada optimă pentru a declara instalarea eficacităţii după întreruperea imunoterapiei, de aceea o ţintă considerată mai uşor de atins este eficacitatea în timpul tratamentului sau desensibilizarea, care presupune un răspuns clinic reversibil sau parţial reversibil, dependent de expunerea neîntreruptă la alergen, situaţie în care reactivitatea clinică după întreruperea şi readministrarea alimentului poate să fie aceeaşi ca înainte de iniţierea imunoterapiei. Rezultatul primar al imunoterapiei este schimbarea dozei-prag de aliment care poate induce o reacţie clinică, verificată prin test de provocare orală (TPO) şi, ori de câte ori este posibil, prin test de provocare orală dublu‑orb placebo‑controlat (TPDOPC)⁽¹⁾.

Ghidul Academiei Europene de Alergologie şi Imunologie Clinică (EAACI) dedicat imunoterapiei pentru alergia la alimente mediată de imunoglobuline E, publicat în 2017⁽¹⁾, şi ghidul GA²LEN pentru managementul alergiilor la alimente, publicat în 2022⁽²⁾, aduc recomandări bazate pe dovezi şi informaţii care pot ajuta clinicianul să ia decizii informate când imunoterapia poate să fie o soluţie pentru pacientul diagnosticat cu alergii alimentare IgE-mediate severe. Imunoterapia pentru alergia la alimente nu este lipsită de riscuri şi, de aceea, evaluarea raportului risc/beneficiu este o provocare pentru medic şi pentru pacient în fiecare caz în parte.

Consideraţii generale înainte de iniţierea imunoterapiei pentru alergia la alimente IgE-mediată

Imunoterapia pentru alergia la alimente este potenţial indicată pentru pacienţii cu alergie alimentară IgE-mediată dovedită (teste cutanate prick şi/sau IgE specifice pentru proteinele alimentare implicate pozitive), pentru care măsurile de evicţie sunt ineficiente, nedorite sau induc afectare severă a calităţii vieţii pacientului. Confirmarea diagnosticului înainte de iniţierea imunoterapiei este obligatorie, iar dacă istoricul clinic nu este recent sau nu este clar, este necesar testul de provocare orală pentru confirmarea diagnosticului şi pentru a stabili doza‑prag de reactivitate clinică⁽¹⁾.

Trebuie luat în considerare că această formă de terapie este solicitantă din punct de vedere logistic, este consumatoare de timp şi grevată de efecte adverse pentru pacient, de cele mai multe ori uşoare, însă este posibilă şi dezvoltarea de reacţii sistemice, inclusiv anafilaxie. Prin urmare, imunoterapia pentru alergia IgE-mediată la alimente ar trebui efectuată doar în centre cu pregătire profesională în îngrijirea alergiilor alimentare, cu expertiza, competenţele şi facilităţi complete de resuscitare pentru a furniza în siguranţă această terapie şi a gestiona orice complicaţii, inclusiv anafilaxia (figura 1)⁽¹⁾.

De asemenea, în formularea recomandărilor din ghiduri sunt importante informaţiile legate de variabilitatea protocoalelor şi dozelor folosite în studii, de eterogenitatea vârstelor şi a formelor clinice de alergie ale pacienţilor înrolaţi în studii⁽³⁾. În acest sens, datele raportate au demonstrat o bună tolerabilitate pentru imunoterapia alergiei la alimente la sugari şi copii preşcolari, însă este considerată importantă abilitatea scăzută a copilului mic de a comunica semne precoce ale unei eventuale reacţii şi, de aceea, ghidul EAACI recomandă ca potrivită vârsta de 4-5 ani pentru iniţierea imunoterapiei pentru alergia la alimente, punând în balanţă întotdeauna posibilitatea de evoluţie naturală către toleranţă spontană a copilului cu alergie la proteinele din lapte, ou, soia sau grâu. Ca atare, decizia va fi întotdeauna una personalizată, necesitând, pe lângă decizia medicală corectă, şi pacienţi şi aparţinători motivaţi, aderenţi şi capabili să administreze tratament de urgenţă (inclusiv adrenalină intramuscular) în cazul apariţiei efectelor adverse⁽¹⁾.

În concluzie, recomandările EAACI înainte de iniţierea imunoterapiei pentru alergia la alimente sunt:

• pacient cu formă de alergie alimentară IgE-mediată, sistemică, persistentă

• de luat în considerare probabilitatea rezoluţiei spontane a alergiei alimentare specifice (de exemplu, alergie la proteine din lapte de vacă, ou)

• pacient şi aparţinători motivaţi, aderenţi şi capabili să administreze tratament de urgenţă (inclusiv adrenalină intramusculară) în cazul apariţiei efectelor adverse

• centrele clinice care realizează imunoterapia pentru alergia la alimente ar trebui să aibă expertiză şi facilităţi pentru a furniza în siguranţă această formă de terapie.

În mod similar, găsim precizate indicaţii şi recomandări actualizate pentru imunoterapie în ghidul GA²LEN de management al alergiilor la alimente, recent publicat⁽²⁾:

• istoric de reacţie alergică sistemică severă IgE-mediată după ingestia unui aliment şi/sau test de provocare orală pozitiv (mai ales în cazul alergiilor alimentare care pot să fie tranzitorii)

• documentarea sensibilizării alergice prin teste cutanate prick şi/sau IgE specifice

• alergie alimentară primară, şi nu prin reacţie încrucişată în sindromul polen-alimente

• alergie alimentară persistentă, cu posibilitate redusă de remisiune spontană

• pacientul şi aparţinătorii înţeleg pe deplin gradul de eficienţă, efectele adverse, schema de tratament şi posibilitatea de extensie pe toată durata vieţii a acestui tip de terapie

• pacientul şi aparţinătorii ar trebui să fie motivaţi, aderenţi la tratament şi capabili să îşi poată administra tratamentul de urgenţă, inclusiv adrenalină intramusculară în cazul reacţiilor adverse

• reacţii anterioare severe la aliment sau afectare a calităţii vieţii din cauza poverii alergiei la alimente

• disponibilitatea tuturor părţilor interesate de a include alimentele în dietă

• stabilitate a condiţiilor de viaţă şi a situaţiei familiale.

Contraindicaţii generale ale imunoterapiei pentru alergia IgE‑mediată la alimente

Imunoterapia pentru alergii alimentare este un tratament de lungă durată, însoţit de reacţii adverse induse de expunerea controlată la aliment, de aceea condiţiile medicale şi sociale care pot face dificilă prezentarea frecventă a pacientului la spital sau lipsa de aderenţă la tratament reprezintă o contraindicaţie absolută. Bolile alergice asociate pun probleme speciale de abordare a imunoterapiei pentru alergia la alimente. Astfel, astmul necontrolat creşte riscul de reacţie sistemică ameninţătoare de viaţă şi, de aceea, reprezintă o contraindicaţie absolută, însă astmul controlat nu este o contraindicaţie⁽⁴⁾. Dermatita atopică severă şi urticaria cronică reprezintă contraindicaţii relative din cauza potenţialului de exacerbare în timpul imunoterapiei, dar şi dificultăţii de evaluare a evoluţiei şi siguranţei imunoterapiei. Dacă se obţine controlul simptomelor, imunoterapia poate fi iniţiată.

Esofagita eozinofilică (EoE) sau orice altă boală gastrointestinală eozinofilică pot să fie exacerbate în timpul imunoterapiei cu un aliment şi, de aceea, formele active ale bolii reprezintă o contraindicaţie⁽¹⁾.

Pacientul cu istoric de anafilaxie moderat-severă indusă de un aliment va experimenta probabil mai multe efecte adverse pe durata FA-AIT şi necesită evaluare atentă înainte de iniţierea tratamentului şi supraveghere strictă, mai ales în etapa de iniţiere a tratamentului, însă nu se încadrează în categoria de contraindicaţie pentru imunoterapie.

Dovezile acumulate în evaluarea riscului imunoterapiei pentru alergii respiratorii sau pentru alergia la veninuri de himenoptere la pacienţi cu boli autoimune, boli cardiovasculare severe, mastocitoză sau în asociere cu tratamente de tip beta-blocante ori inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), permit încadrarea în categoria de contraindicaţii relative, dată fiind experienţa mai redusă a utilizării imunoterapiei pentru alergia la alimente în astfel de situaţii, astfel încât cântărirea atentă a raportului risc/beneficiu în fiecare caz este necesară.

După evaluarea corectă a indicaţiei şi a contraindicaţiilor pentru imunoterapie, decizia finală înainte de iniţierea terapiei trebuie să fie una individualizată şi de comun acord cu pacientul şi/sau aparţinătorii lui^(1,2).

Tipuri de imunoterapie pentru alergia IgE-mediată la alimente şi eficacitatea lor

Ghidul EAACI defineşte eficacitatea în două etape diferite ale imunoterapiei pentru alergia la alimente⁽¹⁾:

• Eficacitatea în timpul imunoterapiei – capacitatea de a consuma în siguranţă alimente care conţin alergenul încriminat în timpul imunoterapiei cu alergeni.

• Acest răspuns clinic depinde de expunerea continuă la alergen.

• Dacă administrarea alergenului este întreruptă, nivelul anterior de reactivitate clinică poate reveni.

• Acest lucru este denumit şi „desensibilizare”.

• Eficacitatea după întreruperea imunoterapiei – capacitatea de a consuma în siguranţă o porţie normală de alimente care conţin alergenul declanşator în ciuda unei perioade de absenţă a expunerii.

• Acest lucru este cunoscut şi sub denumirea de toleranţă sau nereactivitate susţinută.

Forma de imunoterapie folosită cel mai frecvent în tratamentul alergiilor alimentare este imunoterapia orală (oral immunotherapy – OIT), care presupune ingestia imediată a alimentului implicat în generarea reacţiei alergice. Alte forme utilizate sunt: imunoterapia sublinguală (SLIT), care presupune menţinerea sub limbă a alergenului alimentar pentru o perioadă⁽⁵⁾, imunoterapia subcutanată – în evaluare pentru imunoterapia alergiei la arahide şi peşte^(6,7), imunoterapia epicutanată (epicutaneous immunotherapy – EPIT), studiată ca formă de terapie pentru alergia la arahide şi la lapte de vacă, şi care presupune aplicarea cutanată de patch-uri ce conţin alergen alimentar^(8,9).

Imunoterapia orală pentru alergia la alimente

Eficienţa imunoterapiei presupune efectuarea unui test de provocare la 1-3 luni după întreruperea imunoterapiei.

În studiile publicate şi analizate pentru a răspunde la întrebarea legată de eficacitatea acestei forme de imunoterapie la pacienţi cu alergie IgE-mediată indusă de proteinele alimentare (ou de găină, lapte de vacă sau arahide) s-a identificat o mare variabilitate a protocoalelor utilizate, a definiţiei eficacităţii terapiei (de exemplu, grad de creştere a dozei-prag de reactivitate clinică), a duratei administrării până la efectuarea testului de provocare orală după întreruperea terapiei, însă toate studiile au evidenţiat eficacitate semnificativă în timpul imunoterapiei⁽³⁾.

Consecinţă a rezultatelor favorabile publicate, ghidul EAACI recomandă ca opţiune de tratament imunoterapia orală pentru alergia la alimente pentru copiii cu vârsta de aproximativ 4-5 ani care suferă de alergie persistentă la arahide, la proteinele laptelui de vacă sau din ou, pentru a creşte doza-prag de reactivitate clinică în timpul tratamentului, şi precizează că nu se poate face o recomandare în prezent pentru imunoterapia orală ca opţiune de tratament privind eficacitatea post-întrerupere tratament pentru alergia la arahide, lapte sau ou⁽¹⁾.

Imunoterapia sublinguală pentru alergia la alimente este mai puţin studiată, este o metodă de desensibilizare la alimente care presupune administrarea zilnică a unei doze de aliment mai mici de 10 mg proteine pentru 3-5 ani şi a dovedit creşterea toleranţei pentru pacienţii alergici la alune şi arahide⁽¹⁰⁾. Există studii pentru acelaşi tip de terapie pentru pacienţii alergici la fructe (piersică, măr)⁽¹¹⁾, lapte de vacă⁽⁵⁾ sau ou⁽¹²⁾ cu rezultate favorabile în ceea ce priveşte desensibilizarea şi protecţia pacientului când este expus la doze accidentale şi însoţită de efecte adverse mai puţine şi mai uşoare, limitate la nivelul orofaringelui, comparativ cu imunoterapia orală^(1,11), dar eficacitatea imunoterapiei orale este mai mare comparativ cu cea a imunoterapiei sublinguale. Ambele modalităţi de tratament sunt încă în fazele incipiente de dezvoltare şi sunt necesare investigaţii suplimentare pentru a optimiza protocoalele şi a îmbunătăţi siguranţa, maximizând în acelaşi timp eficacitatea⁽¹³⁾.

Studiile care evaluează eficacitatea şi siguranţa imunoterapiei epicutanate (EPIT) şi subcutanate (SCIT) pentru alergia la alimente sunt mai puţin numeroase şi deschid în mod optimist calea către aceste forme de terapie. Sunt în derulare studii pentru administrarea subcutanată de parvalbumină recombinată hipoalergenică şi extract de arahide modificate chimic, cu alergenicitate redusă şi profil de siguranţă în evaluare⁽¹⁾.

Un studiu-pilot care a evaluat eficacitatea şi siguranţa EPIT pentru alergia la laptele de vacă la copil sugerează că această formă de terapie este bine tolerată, nu duce la sensibilizare prin expunere pe cale cutanată şi prezintă o tendinţă clară spre eficacitate clinică⁽⁹⁾.

În tabelul 1 regăsim o comparaţie între principalele forme de imunoterapie studiate în tratamentul alergiei IgE-mediate induse de alimente⁽¹⁴⁾.

Recomandările GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations) actuale ale GA²LEN Task Force în ceea ce priveşte imunoterapia pentru alimente sunt⁽²⁾:

• Se recomandă ca posibilă imunoterapia orală pentru alergia la arahide pentru copiii selectaţi cu vârste de peste 4 ani, cu diagnostic clinic de alergie severă IgE-mediată, sub supravegherea unui specialist şi pe baza protocoalelor standardizate sau cu produse farmaceutice aprobate acolo unde sunt disponibile, cu scopul de a creşte cantitatea de arahide tolerată în timpul terapiei.

• Se sugerează ca posibilă imunoterapia epicutanată cu arahide, sub supraveghere de specialitate, folosind produse farmaceutice autorizate, dacă sunt disponibile, pentru copiii selectaţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 11 ani cu diagnostic clinic de alergie severă IgE-mediată la arahide, cu scopul de a creşte cantitatea de arahide tolerată în timpul terapiei.

• Acest tip de imunoterapie nu este în prezent aprobat, însă sugestia grupului de lucru GA²LEN îşi doreşte să sublinieze rezultatele favorabile obţinute până acum în studiile publicate, astfel încât, dacă această formă de imunoterapie va fi aprobată, decizia specialiştilor să poată ţine cont de toate datele de eficacitate, siguranţă şi logistică ale formelor de imunoterapie potrivite pentru fiecare pacient în parte.

• Se sugerează ca posibilă imunoterapia orală cu alimente, pentru copii selectaţi cu vârste de peste 4 ani, cu diagnostic clinic de alergie severă IgE-mediată la proteinele din oul de găină sau din laptele de vacă, sub supraveghere de specialitate, utilizând protocoale standardizate, pentru a creşte cantitatea de alergen tolerat în timpul terapiei.

• Nu face nicio recomandare pro sau contra utilizării:

• imunoterapiei orale pentru adulţi cu alergie severă IgE-mediată indusă de arahide, ou sau lapte de vacă;

• imunoterapiei epicutanate la adolescenţi sau adulţi cu alergie IgE-mediată la arahide sau la persoane de orice vârstă cu alergie IgE-mediată la laptele de vacă sau ou de găină;

• imunoterapiei subcutanate sau sublinguale la persoane de orice vârstă, cu alergie IgE-mediată la arahide, lapte de vacă ou de găină;

• imunoterapie indiferent de calea de administrare, pentru alte alimente.

Aşadar, imunoterapia pentru alergia la alimente se adresează doar unei alergii primare induse de un aliment, cu mecanisme IgE-mediate dovedite.

Este recomandată utilizarea protocoalelor standardizate care au dovedit eficacitate şi siguranţă, produsul folosit fiind un aliment, necontaminat şi a cărui cantitate de alergen este cunoscută, sau un medicament, când este disponibil⁽²⁾.

Siguranţa imunoterapiei pentru alergia la alimente

Recomandările EAACI în ceea ce priveşte siguranţa imunoterapiei pentru alergia la alimente sunt următoarele:

• Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru reacţii alergice locale şi sistemice în cursul imunoterapiei, în special în timpul fazei de creştere a dozelor pentru imunoterapia orală.

• Se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru simptomele de esofagită eozinofilică cu debut nou care pot apărea în cursul imunoterapiei pentru alergia la alimente.

• Înainte de a începe imunoterapia, se recomandă o evaluare atentă şi prezentarea clară către pacient şi aparţinători a riscului de reacţii în timpul tratamentului.

• O evaluare atentă a nivelurilor de IgE specifice, a testelor cutanate prick şi a controlului astmului eventual asociat este recomandată înainte de a începe imunoterapia, deoarece niveluri ridicate de IgE specifice şi de reactivitate a pielii, precum şi astmul sunt factori de risc pentru evenimente adverse.

• Imunoterapia orală este însoţită de efecte adverse frecvente – cele mai multe fiind reacţii locale (prurit al mucoasei orale, rash perioral, dureri abdominale uşoare, supărătoare doar prin frecvenţă).

• Reacţiile sistemice sunt mai puţin frecvente, dar posibile şi, de aceea, este necesară supravegherea pacientului, în mod particular în etapa de creştere a dozelor.

• Ingestia dozelor pe stomacul gol, administrarea neregulată, efortul fizic, infecţiile, menstra, unele medicamente, controlul suboptim al astmului sau al rinitei alergice pot creşte riscul de reacţii adverse în timpul imunoterapiei⁽¹⁵⁾, constituindu-se în recomandări importante pentru pacient (figura 3).

• În cazul unor reacţii adverse locale repetate şi/sau evenimente adverse sistemice, întreruperea AIT trebuie discutată cu pacientul şi/sau familia.

• Siguranţa pe termen lung nu a fost evaluată în studiile publicate care au măsurat în special răspunsul clinic şi siguranţa pe termen scurt. Esofagita eozinofilică a fost raportată la 2,7% dintre pacienţi, de aceea este recomandată monitorizarea debutului simptomelor sugestive pe parcursul imunoterapiei.

Protocoale pentru imunoterapie

Protocoalele utilizate sunt diferite, în funcţie de tipul de aliment implicat, de uzanţele echipei de alergologi şi de profilul pacientului.

În conformitate cu protocoalele folosite în studii clinice, imunoterapia pentru alergia la alimente cuprinde o etapă de escaladare rapidă iniţială, faza de iniţiere şi faza de menţinere (figura 4). Etapa de escaladare începe, în general, cu o doză sub doza-prag de reactivitate clinică creşte rapid la fiecare 30 de minute pentru a identifica cea mai mare doză tolerată⁽¹⁶⁾. Pacientul revine a doua zi pentru o singură administrare a celei mai mari doze tolerate în prima zi, confirmând că poate fi ingerată acasă în siguranţă. Ulterior, doza este crescută la fiecare două săptămâni în etapa de iniţiere, până la doza-ţintă sau doza maximă tolerată de pacient. Această doză este în continuare administrată regulat (zilnic sau la două zile) în faza de menţinere, pentru perioade de luni sau ani. Obţinerea toleranţei se verifică prin întreruperea alimentului pentru 4-12 săptămâni şi efectuarea testului de provocare orală dublu-orb placebo-controlat. Dacă alimentul este tolerat fără nicio reacţie, se consideră că s-a obţinut răspuns de tip nonreactivitate susţinută, termen înlocuitor pentru toleranţa permanentă⁽¹⁶⁾.

Dozele medii de menţinere publicate în studii sunt de 300 mg (190–2000 mg) de proteine din ou (6 g [1,9–20 g] de ou întreg), 5000 mg (500–16000 mg) de proteine din lapte vacă (156 ml [15,6–500 ml] de lapte integral) şi 550 mg (300–4000 mg) de proteine de arahide (2,2 g [1,2–16 g] de arahide)⁽¹⁷⁾.

În locul acestui protocol, unii autori propun o fază de iniţiere rush pentru a obţine doza-ţintă în câteva zile, dar siguranţa unei astfel de abordări trebuie încă evaluată⁽¹⁷⁾.

Rata şi durata fazei de creştere a dozei, doza-ţintă, urmărirea pacienţilor şi rata aportului de alergen în timpul fazei de întreţinere nu sunt definite precis de ghidurile internaţionale şi, prin urmare, sunt supuse protocoalelor locale. Mai mult, pot fi utilizate diferite forme de alergen, pentru a îmbunătăţi aderenţa la tratament sau pentru a reduce potenţialul alergenic al alimentelor – de exemplu, lapte şi ou preparate termic prin fierbere (căldura reduce potenţialul alergenic al proteinelor termolabile, prin modificarea conformaţiei lanţului proteic), produse fabricate, preparate de farmacie precum capsulele care conţin alergenul etc. (figura 5)^(16,17).

Datorită aspectelor legate de siguranţa pacientului, indiferent de tipul de protocol abordat, este recomandabil ca toate dozele iniţiale şi creşterile de doze să fie administrate într-un cadru în care spectrul complet de reacţii alergice la alimente – inclusiv anafilaxia – să poată fi gestionate corect. Dozele tolerate după administrarea sub supravegherea specialistului pot fi continuate acasă, însă este foarte important şi instructajul pacientului pentru recunoaşterea şi autogestionarea efectelor adverse cu medicamente potrivite severităţii simptomelor, inclusiv adrenalină autoinjectabilă pentru situaţiile de anafilaxie^(1,2).

Aderenţa la tratament

Aderenţa la tratament este un aspect crucial, evaluat în studii clinice şi subliniat în ghidurile relevante^(1,2) pentru a asigura atât eficacitatea, cât şi siguranţa imunoterapiei – de aceea, aderenţa redusă la tratament constituie o contraindicaţie a acestei forme de tratament. Informaţii detaliate, cât mai clare pentru pacient şi familia lui, despre procedură, aşteptări, rezultate şi riscuri ale unor reacţii adverse, alături de sprijinul pe toată durata tratamentului sunt premise care pot contribui la o aderenţă bună la tratament. Consimţământul informat trebuie explicat, discutat şi semnat de pacient sau de părinţi⁽¹⁾.

Particularităţi ale imunoterapiei pentru alergia la proteinele oului de găină

Ghidul britanic pentru managementul alergiei la proteinele oului de găină aduce recomandări particularizate pentru imunoterapia cu proteine de ou, în principiu, recomandări similare cu cele pentru alte alimente implicate în generarea de reacţii severe IgE-mediate⁽¹⁸⁾:

• scopul tratamentului – inducerea toleranţei

• vârsta pacientului la iniţierea imunoterapiei – uzual, peste 5 ani

• eficacitate – se obţine desensibilizarea, dar toleranţa s-ar putea să nu se menţină după întreruperea consumului regulat

• întreruperea precoce a imunoterapiei este asociată cu prezenţa astmului, niveluri înalte de IgE specifice şi cu doze-prag joase de aliment inductoare ale reacţiei clinice

• IgE specifice pentru ovomucoid de peste 8.85 kU/L indică o probabilitate de 95% de întrerupere precoce sau de reacţii persistente⁽¹⁹⁾

• administrarea zilnică are rezultate mai bune decât administrarea săptămânală

• scăderea dimensiunii reacţiei cutanate la testarea prick şi creşterea titrului de IgG4 specifice pentru ou sunt factori predictivi pentru obţinerea toleranţei în timp

• IgG4 pentru ovalbumină şi raportul IgE specifice ovalbumină/IgG4 ovalbumină pot fi markeri de predicţie pentru dezvoltarea toleranţei în cursul imunoterapiei pentru alergia la ou⁽¹⁹⁾.

• Nu sunt disponibile protocoale standardizate, însă protocoale mai noi au demonstrat obţinerea toleranţei la ou în 50% din cazuri şi menţinerea toleranţei la cinci ani după tratament, ceea ce face dezirabilă aplicarea practică a imunoterapiei pentru alergia la proteinele oului pentru pacienţii care întrunesc criteriile de indicaţie clinică⁽¹⁸⁾.

• Ghidul spaniol de diagnostic şi management ale alergiei la laptele de vacă şi la ou⁽²⁰⁾ aduce următoarele precizări:

• Imunoterapia orală poate să fie indicată la copilul cu vârsta de 5 ani care suferă de alergie IgE-mediată la proteinele oului de găină şi care menţine reactivitate clinică dovedită prin test de provocare.

• Opţional, imunoterapia orală poate fi luată în considerare la pacientul care tolerează oul preparat termic, dar care dezvoltă simptome alergice după expunerea la doze mici de ou crud sau mai puţin bine preparat termic.

• Limita inferioară de vârstă poate fi coborâtă în cazuri severe, în care determinări succesive ale IgE specifice nu au demonstrat o evoluţie către scădere sau reacţiile clinice anafilactice sunt severe şi nu pot fi asociate cu o evoluţie spontană către toleranţă⁽²⁰⁾.

Forme de imunoterapie pentru alergia la ou – date din literatură

Un studiu la un număr de 29 de copii cu alergie IgE-mediată la proteinele oului de găină, publicat în 2016, a evaluat imunoterapia orală cu ou hidrolizat cu alergenicitate joasă (test cutanat prick negativ la compusul hidrolizat; de asemenea, test de activarea a bazofilului negativ), iar principalele rezultate au arătat un mai bun profil de siguranţă şi mai puţine efecte adverse, cu posibilitatea de administrare a dozei de menţinere de la debutul terapiei, fără eficienţă clinică semnificativă, posibil din cauza lotului mic de pacienţi, dar deschizând noi direcţii de investigare a soluţiilor optime de imunoterapie pentru alergia la ou⁽²¹⁾.

Sagara et al. subliniază utilitatea abordării personalizate şi posibilitatea de utilizare a imunoterapiei sublinguale la pacienţi alergici la ou, prezentând două cazuri de alergie severă IgE-mediată la proteine de ou cu test de provocare orală pozitiv la 0,1 g, respectiv 0,3 g de ou integral, care au evoluat favorabil sub imunoterapia sublinguală, putând să tolereze o doză de aproximativ 0,6 g de ou integral sublingual, fără înghiţire, iar continuarea acestei doze aproximativ şase luni a permis apoi tranziţia către imunoterapia orală, ale cărei premise de eficacitate sunt mai mari decât cele ale imunoterapiei sublinguale⁽¹²⁾.

Un studiu care a inclus 55 de copii alergici la ou a raportat o rată de desensibilizare de 55% după 10 luni de imunoterapie orală şi o creştere a ratei la 75% după încă un an de imunoterapie, susţinând ideea că terapia de durată mai lungă are ca rezultat o rată mai mare de desensibilizare⁽²²⁾.

Imunoterapia orală cu doză redusă este o formă de imunoterapie în care dozele de menţinere sunt mai mici decât cele considerate normale pentru tipul de aliment şi a dovedit eficacitate acceptabilă şi siguranţă mai mare comparativ cu imunoterapia cu doze înalte şi există un număr în creştere de date raportate pentru utilizarea terapiei cu doze reduse în tratamentul alergiei la ou, arahide şi lapte. Acest tip de imunoterapie pare să fie o bună opţiune în cazul pacienţilor cu titru mare al IgE specifice, cu doză-prag joasă pentru reactivitate clinică, cu risc de evoluţie severă şi risc de eşec al imunoterapiei orale cu doze mari, prin efecte adverse frecvente. Studiile publicate au raportat rezultatele imunoterapiei cu doze iniţiale şi de menţinere variabile, adaptate la severitatea reacţiei alergice a pacientului sau chiar adoptarea unui protocol lent cu doză redusă (slow‑lowdose oral immunotherapy – SLOIT) pentru copiii cu alergie la ou, lapte sau grâu, cu scopul de a induce desensibilizarea şi/sau nonreactivitatea susţinută şi, în final, toleranţa la aliment⁽²³⁾. Protocolul SLOIT propune doze de iniţiere mai mici decât dozele-prag de reactivitate clinică, creşteri treptate de 10-40% din doza iniţială, astfel încât după un an de imunoterapie doza ingerată să fie de 10 ori mai mare decât doza iniţială. În lotul evaluat (133 de copii cu alergie severă indusă de proteinele din ou de găină, lapte de vacă sau grâu), 40% dintre copii au avut test de provocare negativ cu doza-prag anterioară de SLOIT, restul fiind copii cu test de provocare orală pozitiv după un an de SLOIT, însă pentru care doza de aliment care a indus simptome a fost mai mare decât doza-prag anterioară sau severitatea simptomelor induse a fost mai mică şi, la fel ca în alte forme de imunoterapie, titrul IgE specifice pentru alergenul relevant a scăzut. Aşadar, administrarea lentă de doze mici de aliment inductor al unei reacţii alergice IgE-mediate severe poate înlocui evicţia completă şi îmbunătăţi calitatea vieţii pacientului şi poate să reprezinte o opţiune terapeutică pentru clinicieni⁽²³⁾.

Rezultatele studiilor publicate aduc dovezi de eficacitate a imunoterapiei orale pentru alergia la ou, iar recomandările din ghiduri vin în sprijinul deciziei clinice care trebuie să ţină cont de riscuri şi beneficii şi de preferinţele pacientului^(1,2).

Schematic, recomandările de management al pacientului care urmează imunoterapie pentru alergia IgE-mediată la alimente sunt următoarele⁽¹⁾:

• Schemă individualizată, scrisă clar, într-un limbaj simplu. Ar trebui să includă date personale de identificare (numele, adresa, datele de contact ale părinţilor, tutorelui, rudelor apropiate şi ale medicului de familie).

• O copie a schemei trebuie păstrată de către pacienţi sau îngrijitorii acestuia şi de medicul de familie.

• Identificarea clară a alergenului alimentar care urmează să fie administrat în timpul imunoterapiei.

• Explicaţia clară a necesităţii de administrare a dozelor de creştere în faza de iniţiere într-un cadru clinic specializat, sub supraveghere medicală strictă, echipat corespunzător pentru tratamentul reacţiilor alergice potenţial severe.

• Explicaţii clare asupra riscurilor imunoterapiei pentru alergia la alimente, înainte de iniţierea tratamentului.

• Asigurarea trusei de urgenţă şi a planului de acţiune de urgenţă, inclusiv pentru adrenalina autoinjectabilă⁽¹⁾.

Dozele pe parcursul imunoterapiei se adaptează în funcţie de severitatea reacţiilor alergice, astfel încât, în cazul reacţiilor uşoare, protocolul poate fi derulat mai departe, iar în cazul reacţiilor uşoare repetate, supărătoare pentru pacient, se poate decide întreruperea creşterilor sau chiar reducerea dozelor de etapă. Dacă se dezvoltă reacţii sistemice, se reduc dozele, deşi, dacă reacţiile au fost favorizate de factori asociaţi, nu este necesară reducerea. În condiţiile în care siguranţa pacientului este prioritară, recomandările actuale pentru pacienţii cu reacţii sistemice sunt acelea de creşteri mai mici şi mai rare ale dozelor de alergen alimentar, luând în considerare şi posibilitatea de administrare a unei premedicaţii (antihistaminice, omalizumab) sau chiar posibilitatea de oprire a imunoterapiei prin decizie a medicului şi a pacientului^(1,24).

Durata imunoterapiei poate fi o problemă apăsătoare pentru pacienţi şi familiile acestora şi, cu toate că nu se cunoaşte foarte bine care este durata optimă de administrare, se consideră că alergenul alimentar trebuie să fie de cele mai multe ori consumat în continuare zilnic sau de două ori pe săptămână. Răspunsul de tip toleranţă este mai uşor de obţinut în cazul imunoterapiei pentru alergia la ou şi la lapte, forme de alergie care se remit uzual în copilărie⁽¹⁾.

Calitatea alergenului utilizat este esenţială atât pentru diagnostic, cât şi pentru tratament. Pentru a induce desensibilizarea, este recomandată utilizarea de alimente native⁽¹⁾, dar sunt în studiu forme noi de structuri antigenice (de exemplu, peptide) şi căi noi de administrare (de exemplu, oral mucosal immunotherapy – OMIT, eliberare de alergen în regiunea mucoasei bucale, unde există o concentraţie înaltă de celule Langerhans, celule prezentatoare de antigen)⁽⁵⁾. Administrarea concomitentă a unei terapii biologice (de exemplu, omalizumab sau ligelizumab) poate reduce semnificativ efectele adverse⁽¹⁾.

În prezent, sunt încă multe necunoscute legate de factorii de predicţie a reactivităţii severe în timpul imunoterapiei, de standardizarea protocoalelor, eficacitatea terapiilor biologice singure sau în asociere cu imunoterapia pentru alergia la alimente sau de definirea nivelurilor de eficacitate etc.⁽⁵⁾

Concluzii

Imunoterapia pentru alergia la alimente este o formă de terapie activă care poate fi luată în discuţie la copiii cu vârsta de 4-5 ani cu alergie IgE-mediată dovedită la un aliment (ou, lapte, arahide) şi poate înlocui recomandările actuale care presupun evitarea alimentului şi tratamentul reacţiei acute, atitudine care poate fi cauzată de un dezechilibru nutriţional şi de un risc repetat de reacţii alergice în cazul expunerilor accidentale la alimentul inductor. Caracterul complex al imunoterapiei, potenţialele efecte adverse impun iniţierea şi monitorizarea unei astfel de proceduri în centre clinice cu personal şi dotări specifice care pot asigura intervenţia de urgenţă, inclusiv în caz de anafilaxie. Imunoterapia pentru alergia la ou a dovedit eficacitate şi poate ajuta la instalarea desensibilizării în timpul tratamentului şi a nonreactivităţii susţinute după terapia de durată mai lungă. Imunoterapia pentru alergia la alimente nu reprezintă o practică de rutină, iar selecţia pacienţilor cu beneficiu mare adus de imunoterapia în alergia la ou sau la alte alimente trebuie realizată cu atenţie, ţinând cont că mulţi dintre copiii cu alergii alimentare dezvoltă ­toleranţă spontană. În plus, tipul de imunoterapie (orală, sublinguală etc.), forma de alergen alimentar utilizată (aliment nativ sau modificat) influenţează eficacitatea şi potenţialul de efecte adverse. Datele actuale susţin eficacitatea imunoterapiei orale, majoritatea pacienţilor putând să obţină desensibilizarea, însă doar o parte dintre ei vor dezvolta toleranţă sau nonreactivitate ­susţinută.    n