Mastocitoză cutanată asociată cu o formă rară de hipertensiune portală noncirotică – dificultăţi de evaluare diagnostică în practica clinică

Introducere

Bolile cu mecanism imunologic se pot asocia în diferite forme clinice rare şi mai puţin cunoscute, generând dificultăţi de evaluare şi întârzierea confirmării diagnosticului clinic. Mastocitozele reprezintă un grup eterogen de boli rare, cu afectare cutanată şi multisistemică, fiind caracterizate prin activarea patologică sau acumularea de mastocite anormale în unul sau mai multe organe⁽¹⁾. Tabloul clinic al mastocitozi dinlor variază semnificativ, de la forme asimptomatice până la forme severe, cu afectare multiorganică progresivă, în special hematologică, digestivă, hepatosplenică, neurologică şi osoasă. Afectarea cutanată este cea mai frecventă formă de mastocitoză şi este considerată în general benignă, cu potenţial de remisiune la populaţia pediatrică. Pacienţii cu mastocitoză pot prezenta simptome cauzate de eliberarea mediatorilor mastocitari, cum sunt flush, diaree sau anafilaxie.

Prevalenţa exactă a mastocitozelor rămâne încă neclară, se estimează că boala afectează aproximativ 1 din 10000 de persoane, dar multe cazuri rămân nediagnosticate sau sunt diagnosticate tardiv, având în vedere caracterul eterogen al manifestărilor clinice⁽²⁾.

Conform Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), mastocitozele se clasifică, pe baza criteriilor clinice şi biologice, în patru categorii: mastocitoză cutanată (MC), mastocitoză sistemică (MS), sarcom mastocitar şi mastocitom extracutanat (tabelul 1)⁽³⁾.
 

Diagnosticul de mastocitoză sistemică se face pe baza criteriilor majore şi minore stabilite de OMS, pentru confirmarea diagnosticului fiind necesare criteriul major şi un criteriu minor sau trei criterii minore. Criteriul major este reprezentat de prezenţa în biopsia osteomedulară sau a organelor extracutanate de infiltrate mastocitare dispuse în agregate de ≥15 mastocite.

Criteriile minore sunt:

1. Prezenţa unei mutaţii activatoare la nivelul codonului 816 al genei KIT în măduva osoasă, sânge periferic sau oricare alt organ extracutanat. 2. >25% dintre mastocitele evidenţiate în biopsia osteomedulară sau biopsia organelor extracutanate sunt atipice sau fusiforme.
3. Exprimarea aberantă a CD2 şi/sau CD25 şi/sau CD30 în mastocitele din măduvă, sânge periferic sau alte organe extracutanate. 4. Nivelul crescut al triptazei serice totale bazale >20 ng/mL⁽⁴⁾.

Mastocitoza cutanată (MC) se caracterizează prin prezenţa mastocitelor în număr crescut la nivelul pielii, fără afectarea ţesuturilor extracutanate şi este considerată în general benignă la copil. MC este subîmpărţită în trei categorii: mastocitoză cutanată maculopapulară, care este echivalentul urticariei pigmentoase, mastocitoză cutanată difuză şi mastocitom cutanat. De obicei, manifestările sistemice sunt absente în cazul copiilor⁽¹⁾.

Mastocitoza cutanată maculopapulară este cea mai frecventă formă de mastocitoză cutanată întâlnită la copil (70-90%) şi este împărţită în funcţie de morfologia leziunilor în:

MC polimorfă cu leziuni maculopapulare, neregulate, de dimensiuni mari. Este cea mai frecventă formă întâlnită la copil şi se remite spontan la pubertate în majoritatea cazurilor.

MC monomorfă cu leziuni maculopapulare mici (1-3 mm), omogene, variabile ca număr, cu distribuţie centrală şi răspândire centrifugă. Este mai frecventă la adult şi se asociază frecvent cu manifestări sistemice⁽⁵⁾.

Mastocitomul cutanat se manifestă printr-o leziune nodulară solitară, de culoare maro-gălbui, localizată de obicei la nivelul toracelui sau al extremităţilor, este prezentă de la naştere sau se dezvoltă în primele luni de viaţă.

Mastocitoza cutanată difuză este o variantă rară (1-3%), care se dezvoltă la naştere sau în primul an de viaţă şi se caracterizează printr-o îngroşare generalizată, extinsă, a pielii, în absenţa leziunilor cutanate hiperpigmentare⁽⁶⁾.

Telangiectazia macularis eruptiva perstans (TMEP) reprezintă o formă foarte rară de MC a adultului, care afectează mai puţin de 1% dintre pacienţii cu mastocitoză. A fost descrisă iniţial în 1930 de către Parks Weber⁽⁷⁾. Se caracterizează prin leziuni telangiectatice mici, neregulate, roşiatice pe un fundal maro-brun, localizate predominant la nivelul trunchiului şi extremităţilor, distribuite simetric, însoţite de prurit variabil. Faţa, palmele şi tălpile sunt în general neafectate, iar semnul Darier caracteristic MC este negativ. Din punct de vedere histopatologic, TMEP se caracterizează prin prezenţa de mastocite în număr crescut în jurul capilarelor şi venulelor dilatate ale plexului venos din treimea superioară a dermului. Diagnosticul de TMEP este sugerat de aspectul clinic şi confirmat de biopsia cutanată, care poate fi neconcludentă iniţial, în unele cazuri^(8,9).

Deşi TMEP este considerată o formă de MC, au fost raportate şi câteva cazuri asociate cu manifestări sistemice, respectiv afectare medulară, gastrointestinală, hepatosplenică şi ganglionară. Se recomandă evaluarea afectării sistemice în prezenţa simptomelor care pot fi atribuite mediatorilor mastocitari (flush, diaree, dispnee, tahicardie, prurit, sincopă). De asemenea, au fost descrise câteva cazuri de TMEP asociate altor boli, cum sunt carcinom mamar sau renal, melanom malign, mielom multiplu, sindroame limfoproliferative sau mieloproliferative, sindrom Sjogren sau cazuri de TMEP debutate cu prurit persistent inexplicabil⁽¹⁰⁾.

Prezentarea cazului

Prezentăm cazul unei paciente în vârstă de 47 de ani, fără istoric de alergii medicamentoase sau alimentare, cunoscută Compartimentului de alergologie şi imunologie clinică al Spitalului Clinic Colentina din iulie 2021, cu patologie complexă: cutanată, hematologică şi digestivă.

Debutul simptomatologiei a fost în 2012, cu leziuni cutanate, maculare, de culoare violacee-maronie, pruriginoase, localizate toraco-lombar, fesier şi la nivelul membrelor superioare, cu agravare progresivă, parţial ameliorate cu tratament cortizonic şi antihistaminic.

Din 2017, analizele curente au evidenţiat eozinofilie sanguină uşoară (<1500/uL) care iniţial a fost considerată secundară infecţiei cronice cu Toxocara canis şi s-a administrat tratament antiparazitar, fără beneficiu clinic.

În 2018 s-a efectuat prima biopsie cutanată, care a evidenţiat infiltrat inflamator cronic cu eozinofile de tip poikiloderma. Evaluarea hematologică ulterioară, în aprilie 2018, a stabilit diagnosticul de sindrom hipereozinofilic (HES), pe baza testării genetice, care a evidenţiat prezenţa mutaţiei specifice FIP1L1-PDGFRA în sângele periferic, deşi eozinofilia periferică a avut constant valori sub 1500/uL. S-a iniţiat tratament cu imatinib (inhibitor de tirozin kinază), care a determinat remisiunea eozinofiliei periferice, dar fără beneficiu asupra leziunilor cutanate.

În octombrie 2020, după 2,5 ani de tratament cu imatinib, pacienta a prezentat hemoragie digestivă superioară importantă, prin ruptură de varice esofagiene, cu anemie severă şi trombocitopenie, rezolvate prin tratament endoscopic de urgenţă. Evaluarea imagistică prin tomografie computerizată din timpul episodului hemoragic acut a evidenţiat splenomegalie cu hipertensiune portală, fără tromboză de venă portă sau modificări structurale hepatice. Biopsia hepatică a fost normală, iar probele serologice au exclus o posibilă patologie virală sau autoimună.

Complicaţia digestivă a fost atribuită tratamentului cu imatinib şi/sau sindromului hipereozinofilic, motiv pentru care s-a oprit terapia cu imatinib şi s-a reevaluat acest diagnostic în alt serviciu de hematologie. Repetarea mutaţiei PDGFRA a fost negativă, în absenţa eozinofiliei periferice şi/sau medulare. De asemenea, s-a repetat biopsia cutanată, care a evidenţiat infiltrate perivasculare cu mastocite, limfocite şi eozinofile, aspect compatibil cu diagnosticul de telangiectazie macularis eruptiva perstants.

Pacienta a fost îndrumată către Compartimentul de alergologie pentru completarea investigaţiilor şi evaluarea unei posibile mastocitoze sistemice, având în vedere prezenţa mastocitozei cutanate, istoricul de eozinofilie, evoluţia de lungă durată şi tabloul clinic complex.

La internare, pacienta prezintă tegumente indurate, infiltrate, cu leziuni eritemato-violacee, la nivelul toracelui, fesier şi membre inferioare cu tendinţă la confluare în plăci şi placarde, splenomegalie, manifestări sugestive pentru sindrom Raynaud, fără hepatomegalie sau adenopatii periferice. Examenele de laborator au evidenţiat pancitopenie, deficit sever de vitamina D, hipocomplementemie şi factor antinuclear pozitiv. Nu s-au confirmat criteriile de diagnostic pentru diagnosticul mastocitozei sistemice.

Deoarece am luat în considerare şi o posibilă boală autoimună, am completat investigaţiile pentru scleroză sistemică, SAFL şi LES, care au evidenţiat: anticorpi anticentromeri pozitivi, deficit de proteine C şi S, prezenţa anticoagulantului lupic, fracţiunea C3 scăzută, ANA pozitiv şi pancitopenie. Acestea au permis confirmarea diagnosticului de sindrom Raynaud şi trombofilie.

Am urmărit pacienta constant în perioada 2021-2023, când evoluţia clinică a fost lent progresivă, cu agravarea pruritului, astenie fizică şi apariţia ascitei în cantitate mică. A prezentat un episod de melenă şi hematemeză în cantitate mică, iar evaluarea endoscopică a evidenţiat ulcere gastrice Forest III fără varice esofagiene, remise după tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni.

Având în vedere contextul clinic şi repetarea episoadelor de hemoragie digestivă, persistenţa hipertensiunii portale fără argumente de ciroză hepatică, pacienta a fost îndrumată către un centru terţiar de referinţă în gastroenterologie şi hepatologie, în atenţia unei echipe specializate.

S-a repetat evaluarea imagistică, care a evidenţiat splenomegalie fără modificări structurale hepatice şi s-a efectuat cateterizarea venei hepatice, care a arătat hipertensiune portală semnificativă clinic – 15 mmHg (N < 5 mmHg). Revizuirea biopsiei hepatice a evidenţiat parenchim hepatic cu tulburări de vascularizaţie: spaţii porte cu venopenie şi vase de şunt periportale şi dilatări sinusoidale, fără fibroză. Aceste aspecte au permis confirmarea diagnosticului de boală vasculară porto-sinusoidală, pentru care s-a recomandat şunt porto-sistemic transjugular intrahepatic (TIPS) în cazul reapariţiei varicelor esofagiene şi continuarea tratamentului betablocant.

Boala vasculară porto-sinusoidală (portosinusoidal vascular disorder – PSVD)

PSVD reprezintă o entitate clinică rară, care cuprinde un grup de boli hepatice caracterizate prin anomalii vasculare responsabile de apariţia hipertensiunii portale, în absenţa cirozei. Incidenţa globală nu este cunoscută, termenul fiind recent acceptat şi insuficient cunoscut, iar în stadiile incipiente pacienţii pot fi asimptomatici. Mecanismele fiziopatologice sunt neclare, fiind posibil incriminate leziuni ocluzive ale microvascularizaţiei portale intrahepatice, care determină creşterea rezistenţei în circulaţia portală şi hipertensiune portală presinusoidală. Peste 50% dintre pacienţii cu PSVD au boli asociate, care au fost grupate în cinci categorii: boli hematologice şi trombofilii, boli imunologice, infecţii, boli genetice şi expunere la anumite medicamente⁽¹¹⁾.

Studiile au demonstrat rolul microtrombozelor şi al agregării plachetare la nivelul venulelor portale intrahepatice în declanşarea bolii şi au fost menţionate deficitul de proteină C şi mutaţia factorului V Leyden la aceşti pacienţi⁽¹²⁾. Se consideră că 10% dintre pacienţi asociază boli imunologice, fiind menţionate boala inflamatorie intestinală şi diferite imunodeficienţe. Pot fi incriminate infecţii cronice recurente, infecţia cu HIV, unele boli genetice şi expunerea la medicamente, cum sunt chimioterapicele (azatioprina, oxaliplatina, tioguanina)⁽¹¹⁾.

Pacienţii cu PSVD dezvoltă în timpul evoluţiei bolii semne de hipertensiune portală, manifestate prin: hemoragie digestivă superioară prin ruptura de varice esofagiene (20-40% dintre cazuri), ascită în 20-50% dintre cazuri, encefalopatia fiind raportată în cazuri rare.

Tromboza de venă portă poate să apară în primii cinci ani de la diagnostic în aproximativ 30% dintre cazuri, iar obstrucţia completă (>80% din lumen) este estimată la o treime dintre pacienţii care prezintă tromboză. Nu sunt date suficiente privind evoluţia în timp a PSVD, deşi unii autori au raportat un grad relativ scăzut de progresie a afectării funcţiei hepatice. Mortalitatea poate ajunge la 15-20% după o perioadă de urmărire de opt ani. Prezenţa ascitei şi mai ales asocierea unei boli imunologice sau hemato-oncologice concomitente reprezintă un factor de prognostic nefavorabil⁽¹³⁾.

Criterii de diagnostic al PSVD

Confirmarea diagnosticului de PSVD se face pe baza biopsiei hepatice (care exclude ciroza) şi a prezenţei semnelor specifice şi nespecifice ale hipertensiunii portale (tabelul 2).
 

Diagnosticul de PSVD exclude patologiile care afectează venele hepatice (sindromul Budd-Chiari) şi bolile hepatice care provoacă leziuni microvasculare, cum sunt sarcoidoza, fibroza hepatică congenitală şi sindromul de obstrucţie sinusoidală⁽¹⁴⁾.

Istoria naturală a bolii vasculare porto-sinusoidale este necunoscută, unii pacienţi pot dezvolta hipertensiune portală, dar nu există încă niciun tratament pentru a preveni o astfel de progresie. La pacienţii cu boală vasculară porto-sinusoidă şi semne de hipertensiune portală, recomandarea actuală este de a trata varicele esofagiene conform ghidurilor pentru pacienţii cu ciroză hepatică. Indicaţiile transplantului hepatic în PSVD cu semne de hipertensiune portală sunt aceleaşi ca şi în ciroză. Datele cu privire la rezultatul transplantului hepatic la aceşti pacienţi sunt limitate, dar supravieţuirea după transplantul hepatic a fost raportată ca fiind favorabilă⁽¹⁵⁾.

Discuţie

Cazul prezentat descrie asocierea unei forme rare de hipertensiune portală noncirotică – boală vasculară porto-sinusoidală cu o formă rară de mastocitoză cutanată – telangiectazie macularis eruptiva perstans, la o pacientă care prezintă concomitent trombofilie, sindrom Raynaud şi criterii incomplete de boală autoimună definită. Istoricul de eozinofilie periferică este greu de relaţionat cu patologia actuală, dar menţionăm că diagnosticul de sindrom hipereozinofilic trebuie susţinut pe baza criteriilor de diagnostic recomandate de ghidurile actuale, în primul rând eozinofilia periferică persistentă mai mare de 1500 eozinofile/mm³ şi evidenţa leziunilor organice datorate eozinofiliei⁽¹⁶⁾. Mutaţia genetică nu este criteriu de diagnostic al HES, dar caracterizează subtipul mieloproliferativ, într-un context clinic sugestiv.

Posibila contribuţie a tratamentului cu imatinib la declanşarea bolii nu poate fi ignorată, dar nu există informaţii suficiente şi nici metode de investigare a acesteia. Se menţionează că tratamentul cu imatinib implică riscul toxicităţii hepatice în unele cazuri, aceasta fiind raportată sub trei forme de hepatită acută: creştere asimptomatică tranzitorie a enzimelor hepatice, hepatită acută şi reactivarea unei infecţii cronice cu virus hepatitic B⁽¹⁷⁾.

Boala vasculară porto-sinusoidală (PSVD) este o formă rară de hipertensiune portală noncirotică, fiind o entitate descrisă relativ recent şi mai puţin cunoscută, care înlocuieşte termenul de hipertensiune portală idiopatică. Aceasta se poate asocia cu un spectru larg de boli, pe lângă posibila intervenţie a unor medicamente utilizate în tratamentul bolilor neoplazice⁽¹³⁾.

Confirmarea diagnosticului de PSVD s-a făcut după mai mult de trei ani de la episodul acut de hemoragie digestivă superioară prin ruptura varicelor esofagiene şi a fost posibilă într-un centru terţiar cu experienţă în boli rare digestive.

Telangiectazia macularis eruptiva perstans este o formă rară de mastocitoză cutanată a adultului, care a fost descrisă separat sau în asociere cu mastocitoza sistemică, dar şi cu un spectru larg de alte boli neoplazice şi cu substrat imunologic. Asocierea acestor boli rare subliniază rolul complex al mastocitelor în mecanismele fiziopatologice, unele incomplet elucidate, ale unui spectru larg de boli şi necesitatea dezvoltării cercetărilor în acest domeniu.

Concluzii

Diagnosticul bolilor rare este în general întârziat şi dificil în practica clinică, deoarece necesită existenţa suspiciunii clinice şi aplicarea criteriilor de diagnostic conform ghidurilor de specialitate actuale. Cazul prezentat subliniază importanţa colaborării multidisciplinare şi a accesului pacienţilor cu patologie complexă în centre specializate, cu expertiză şi posibilităţi specifice de investigare a acestor boli. 

Mulţumiri: Domnului conferenţiar Bogdan Procopeţ şi colectivului Clinicii de Gastroenterologie III, Institutul Regional de Gastroenterologie şi Hepatologie „Prof. dr. Octavian Fodor”, Cluj-Napoca.

Acordul pacientei pentru publicare: Pacienta a semnat consimţământul informat cu privire la publicarea datelor medicale personale.

Autori pentru corespondenţă: Vlad‑Florin Anton, e-mail: antonvladflorin@gmail.com

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.