Modelarea prin omologie a structurii alergenelor din polenul de ambrozia Amb a 4 şi Amb a 6 şi predicţia epitopilor lor pentru limfocite T şi limfocite B în vederea dezvoltării de imunoterapii bazate pe peptide

 Homology modeling of Amb a 4 and Amb a 6 ragweed allergens and in silico prediction of their T-cell and B-cell epitopes for peptide-based immunotherapy

First published: 20 decembrie 2021

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Aler.6.4.2021.5819

Abstract

Allergy to ragweed pollen is a major health problem associated with an increasing sensitization rate in North America and Europe and with a high percentage of asthma incidence. Allergen immunotherapy (AIT) is the only disease modifying treatment, able to stop the progression of the allergic disease, exerting long-lasting effects after its discontinuation. While AIT with allergen extracts has been used in clinical practice for a long time, it has several disadvantages, including risk of severe side effects and reduced efficiency due to the variable amounts of relevant allergens in its composition. More recently, molecular approaches for AIT based on peptides derived from T-cell and B-cell epitopes of individual allergens emerged, with the aim to generate a well characterized product, to reduce adverse effects, costs and duration of treatment, while inducing long-term tolerance to allergens. The objective of the present study was to generate in silico tertiary structures for Amb a 4 and Amb a 6, two ragweed pollen allergens with a sensitization rate in allergic patients of 20-35% and respectively 20-40%, using homology modeling, and to use these models for in silico prediction of discontinuous B-cell epitopes (IgE-binding) along with linear continuous B-cell and T-cell epitopes. We have predicted four discontinuous epitopes for each of the two ragweed allergens analyzed, seven continuous B-cell epitopes validated by three computational methods, and eight T-cell epitopes with very strong binding affinity to MHC class II. These results can contribute to the development of a better peptide immunotherapy product for treating ragweed pollen allergic patients.
 

Keywords
Amb a 4, Amb a 6, ragweed allergy, T-cell epitopes, B-cell epitopes, immunotherapy

Rezumat

Alergia la polenul de ambrozie este o problemă majoră de sănătate publică, asociată cu o rată de sensibilizare în creştere în America de Nord şi în Europa şi cu un procentaj ridicat de incidenţă a astmului. Imunoterapia alergen-specifică (AIT) este singurul tratament capabil să oprească progresia bolii alergice, exercitând efecte de lungă durată după întreruperea acesteia. În timp ce AIT cu extracte alergenice a fost utilizată în practica clinică de mult timp, aceasta are mai multe dezavantaje, inclusiv riscul de efecte secundare severe şi eficienţă redusă din cauza cantităţilor variabile de alergene relevante clinic din compoziţia sa. Mai recent, au apărut abordări moleculare pentru AIT bazate pe peptide derivate din epitopi pentru limfocite T şi limfocite B ale alergenelor individuale, cu scopul de a genera un produs bine caracterizat, pentru a reduce efectele adverse, costurile şi durata tratamentului, inducând în acelaşi timp o toleranţă pe termen lung la alergene. Obiectivul prezentului studiu a fost de a genera structuri terţiare in silico pentru Amb a 4 şi Amb a 6, două alergene din polenul de ambrozie cu o rată de sensibilizare la pacienţii alergici de 20-35% şi, respectiv, 20-40%, folosind modelarea prin omologie, şi de a utiliza aceste modele pentru predicţia in silico a epitopilor pentru limfocite B discontinui împreună cu epitopii B şi T continui liniari. Am prezis patru epitopi discontinui pentru fiecare dintre cele două alergene de ambrozie analizate, şapte epitopi B continui validaţi prin trei metode de calcul şi opt epitopi T cu afinitate foarte puternică de legare la MHC clasa II. Aceste rezultate pot contribui la dezvoltarea unui produs de imunoterapie cu peptide pentru tratarea pacienţilor alergici la polenul de ambrozie.
 

Introducere

Imunoterapia alergen-specifică (AIT) este singurul tratament care influenţează mecanismele imunitare ale alergiei, prin modularea inflamaţiei de tip 2, stimulând producţia de anticorpi blocanţi IgG şi prin inducerea celulelor T reglatoare specifice, ceea ce determină efecte de lungă durată şi prevenirea progresiei bolii de la rinită la astm sever (Flicker et al., 2011; Sancho et al., 2017; Valenta et al., 2012).

Imunoterapia alergen-specifică pe bază de peptide este o abordare moleculară pentru AIT şi o alternativă la AIT cu alergene întregi. Aceasta utilizează peptide sintetice mici reprezentând epitopii pentru limfocitele T şi B din alergenul-ţintă, cu capacitatea de a induce toleranţa şi imunoreglarea celulelor T şi, respectiv, anticorpii blocanţi IgG (Valenta et al., 2010; Zhernov et al., 2019). În timp ce imunoterapia bazată pe peptide ajută la reducerea riscurilor de reacţii adverse severe şi oferă o eficienţă îmbunătăţită şi confort de administrare în comparaţie cu AIT pe bază de extract, identificarea candidaţilor de peptide adecvate pentru imunoterapie implică timp şi costuri considerabile. Abordări computaţionale pentru maparea in silico a epitopilor T şi B au fost utilizate anterior în alergologie (Chen et al., 2014), oncologie (Kardani et al., 2020) şi în studiul bolilor infecţioase (Kardani et al., 2020) şi pot ajuta la reducerea timpului şi a costurilor dezvoltării de imunoterapii prin indicarea celor mai potrivite peptide-candidat pentru vaccinul bazat pe epitopi (Sanchez-Trincado et al., 2017).

În prezent, pentru pacienţii alergici la ambrozie, singurul tratament AIT disponibil este cel bazat pe extracte alergenice. Acest tratament are însă multe dezavantaje şi, prin urmare, doar puţini pacienţi pot beneficia de AIT. Principalele puncte slabe ale AIT pe bază de extracte sunt extractele de alergeni adesea lipsite de alergenele relevante clinic, rezultând doar o protecţie parţială a pacienţilor sensibilizaţi (Focke et al., 2009) şi extractele conţinând mai multe alergene potente care pot provoca efecte secundare severe (Valenta et al., 2012). Alergenele naturale pot induce nu numai IgG-uri specifice, care este scopul terapiei, ci şi reacţii alergice imediate datorate epitopilor lor pentru anticorpii IgE şi reacţii cutanate de fază târzie datorate epitopilor lor pentru limfocite T (Valenta et al., 2010; Zhernov et al., 2019)

Pentru reducerea efectelor secundare, AIT pe bază de extract necesită administrarea de mai multe doze cu concentraţii crescătoare, ceea ce are ca rezultat programe de tratament încărcate şi complianţa slabă a pacienţilor la tratament.

Pentru alergia la ambrozie, anterior a fost testată eficacitatea unui vaccin dintr-o serie recent identificată de epitopi T din alergenul major de ambrozie Amb a 1 (ToleroMune Ragweed) în atenuarea simptomelor de rinoconjunctivită alergică (Hafner et al., 2012). Vaccinul a fost bine tolerat şi a redus simptomele de rinoconjunctivită la pacienţii alergici la ambrozie care au fost expuşi la polenul de ambrozie (Hafner et al., 2012). Într-un studiu separat, s-a demonstrat că epitopii T ai alergenului Amb a 1 modulează răspunsurile imunologice la oameni şi la şoareci şi au prezentat reactivitate scăzută la IgE şi alergenicitate in vitro. Epitopii T au fost identificaţi anterior pentru Amb a 1, Amb a 8, Amb a 10 şi Amb a 11, dar nu pentru Amb a 4 şi Amb a 6, alergene din polenul de ambrozie la care aproximativ 30% dintre pacienţii alergici la ambrozie sunt sensibilizaţi (Chen et al., 2018).

Deoarece structura proteică terţiară a Amb a 4 şi Amb a 6 nu a fost încă rezolvată, obiectivul prezentului studiu a fost de a genera structuri terţiare in silico pentru aceste alergene folosind modelarea prin omologie şi de a utiliza aceste modele pentru predicţia in silico a epitopilor B discontinui (epitopi de legare pentru IgE) împreună cu epitopi B şi T liniari continui.

Materiale şi metodă

Modelarea prin omologie

Am generat modele cu serverul I-TASSER pentru predicţia structurii şi funcţiei proteinelor (https://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/I-TASSER/) folosind următoarele modele: alergenul major din Artemisia vulgaris (Art v 1) (PDB: 2KPY) pentru Amb a 4 şi o proteină nespecifică de transport lipidic 1 de la Nicotiana tabacum (PDB: 1T12) pentru Amb a 6. Pentru Amb a 4, modele suplimentare au fost generate folosind programul RaptorX (http://raptorx. uchicago.edu). Modelele de structură generate pentru Amb a 4 şi Amb a 6 au fost evaluate folosind funcţiile de notare QMEANDisCo 14 (https://swissmodel.expasy.org/qmean) şi VoroMQA 15 (http://bioinformatics.ibt.lt/wtsam/voromqa).

Predicţia in silico a epitopilor pentru limfocite B

Pentru predicţia de epitopi liniari continui pentru limfocite B au fost utilizate următoarele programe bioinformatice: Bepipred 2.0 (http://www.cbs.dtu.dk/services/BepiPred/), BCPreds (http://ailab-projects1.ist.psu.edu:8080/bcpred/predict.html), ABCPred (http://crdd.osdd.net/raghava/abcpred/), Scala de antigenicitate Kolaskar & Tongaonkar (Kolaskar & Tongaonkar, 1990)şi Predicţia Accesibilităţii la Suprafaţă Emini (Emini, Hughes, Perlow, & Boger, 1985) din baza de date şi analiză IEDB (http://tools.iedb.org/bcell/). Peptidele identificate prin Bepipred 2.0 şi validate prin cel puţin alte două metode au fost indicate ca epitopi B.

Epitopii B discontinui au fost prezişi folosind DiscoTope 2.0 (http://tools.iedb.org/discotope/) şi ElliPro (http://tools.iedb.org/ellipro/).

Predicţia in silico a epitopilor pentru limfocite T

Pentru predicţia epitopilor T, secvenţele de aminoacizi ale Amb a 4 şi Amb a 6 (după îndepărtarea secvenţelor corespunzătoare peptidelor de semnalizare) au fost introduse în instrumentul de predicţie al IEDB pentru legarea de MHC clasa II şi predicţia a fost efectuată folosind metoda Consensus 2.2 şi setul complet de referinţă HLA uman (http://tools.iedb.org/mhcii/). Secvenţele de peptide de nouă aminoacizi în lungime (nonameri) cu un rang ajustat sub 10% au fost indicate ca epitop T prezis.

Rezultate

Modelarea prin omologie a alergenelor Amb a 4 şi Amb a 6

Am generat modele de structură terţiară pentru Amb a 4 şi Amb a 6 folosind serverul I-TASSER pentru predicţia structurii şi funcţiei proteinelor şi am ales cele mai bune modele pe baza scorului TM (o scală pentru măsurarea similarităţii structurale dintre două structuri) (Zhang & Skolnick, 2004) alături de estimarea calităţii cu VoroMQA şi QMEANDisCo, două metode de evaluare a structurilor proteice prezise.

O reprezentare completă a modelului structural al proteinei Amb a 4 este prezentată în figura 1A şi în figura 1B, iar pentru proteina Amb a 6, în figurile 1C şi 1D.
 

Figura 1. Model structural terţiar prezis pentru Amb a 4 (A-B: vedere din faţă şi din spate) şi Amb a 6 (C-D: vedere din faţă şi din spate). Scala colorată indică scorul de evaluare a modelului prezis QMEANDisCo: culoarea roşie indică rezultate bune de predicţie, iar cea albastră – rezultate slabe de predicţie
Figura 1. Model structural terţiar prezis pentru Amb a 4 (A-B: vedere din faţă şi din spate) şi Amb a 6 (C-D: vedere din faţă şi din spate). Scala colorată indică scorul de evaluare a modelului prezis QMEANDisCo: culoarea roşie indică rezultate bune de predicţie, iar cea albastră – rezultate slabe de predicţie

Predicţia de epitopi pentru limfocite B

După generarea modelelor de structură terţiară pentru Amb a 4 şi Amb a 6, ne-am propus să identificăm epitopi de legare a IgE (epitopi B) pentru aceste alergene.

Primul tip de predicţie pe care l-am realizat a fost pentru epitopi liniari continui.

Pe baza caracteristicilor fizico-chimice ale proteinelor – hidrofilicitatea, sarcinile electropozitive/electronegative şi flexibilitatea structurală – şi a unor algoritmi de inteligenţă artificială antrenaţi pe date publicate cu epitopi cunoscuţi, am prezis următorii epitopi B continui pentru Amb a 4: 5-24, 33-41, 58-75, 88-107, 116-129 (figura 2A). Epitopii B liniari continui prezişi pentru Amb a 6 sunt 19-24 şi 70-76 (figura 3A). Cel de-al doilea tip de predicţie a fost pentru epitopi discontinui şi s-a bazat pe modelele structurale proteice generate anterior. Epitopii B discontinui pentru Amb a 4 şi Amb a 6 sunt prezentaţi în tabelul 1. DiscoTope nu a prezis niciun epitop B discontinuu pentru Amb a 6.

 

Figura 2. Epitopi B liniari (A) şi epitopi T (B) ai Amb a 4. Epitopii B şi T sunt suprapuşi pe structura 3D a Amb a 4 (vedere din faţă şi din spate). Numerele indică poziţiile aminoacizilor asociaţi epitopilor în secvenţa proteinei
Figura 2. Epitopi B liniari (A) şi epitopi T (B) ai Amb a 4. Epitopii B şi T sunt suprapuşi pe structura 3D a Amb a 4 (vedere din faţă şi din spate). Numerele indică poziţiile aminoacizilor asociaţi epitopilor în secvenţa proteinei






 
Figura 3. Epitopi B liniari (A) şi epitopi T (B) ai Amb a 6. Epitopii B şi T sunt suprapuşi pe structura 3D a Amb a 6 (vedere din faţă şi din spate). Numerele indică poziţiile aminoacizilor asociaţi epitopilor în secvenţa proteinei
Figura 3. Epitopi B liniari (A) şi epitopi T (B) ai Amb a 6. Epitopii B şi T sunt suprapuşi pe structura 3D a Amb a 6 (vedere din faţă şi din spate). Numerele indică poziţiile aminoacizilor asociaţi epitopilor în secvenţa proteinei



Alergen

 

DiscoTope

ElliPro

Amb a 4

77-78

60-63

102-164

1-15, 18-20, 72-81

 

112-129, 132-163

84-99

Amb a 6

 

42, 45-51, 79, 82-90

65-68, 111-118

1-17, 20-29, 31

108-110

 

Predicţia de epitopi pentru limfocite T

Secvenţele de nouă aminoacizi în lungime, raportate anterior ca esenţiale pentru legarea la MHC-clasa II (Rammensee, Friede, & Stevanovic, 1995) au fost prezise prin metoda IEDB Consensus 2.2. Pentru Amb a 4 au fost prezise următoarele peptide reprezentând epitopi T cu afinitate puternică de legare (rang ajustat < 10%) la alelele HLA HLA-DQA1*05:01/DQB1*03:01: 74-82, 76-84, 65-73, 46-54 şi 77-85 (figura 2B).

Pentru Amb a 6 au fost prezise următoarele peptide reprezentând epitopi T cu afinitate puternică de legare (rang ajustat < 10%) la alelele HLA-DRB1*03:01/HLA-DRB3*01:01: 59-67, HLA-DRB1*12:01: 52-60 şi HLA-DRB1*07:01: 53-61 (figura 3B).

Discuţie

În acest studiu am propus două modele de structură proteică terţiară a alergenelor Amb a 4 şi Amb a 6 obţinute prin modelarea prin omologie.

Modelele generate au fost utile în special pentru prezicerea epitopilor B discontinui.

Predicţia epitopilor B discontinui este importantă pentru evaluarea tuturor epitopilor B posibili, deoarece se estimează că doar 10% dintre epitopii B sunt liniari şi 90% sunt discontinui (Zhao et al., 2012), astfel că prezicerea doar a epitopilor liniari ar putea duce la pierderea din vedere a multor alţi epitopi-candidat. Epitopii liniari diferă de epitopii discontinui (conformaţionali) prin continuitatea aminoacizilor în secvenţa primară – aminoacizii unui epitop liniar sunt continui în secvenţa primară, în timp ce acei aminoacizi incluşi într-un epitop conformaţional nu sunt continui.

Toţi epitopii B liniari prezişi au o lungime între 5 şi 20 de aminoacizi, care este în intervalul de lungime 5-22 aminoacizi, tipic pentru epitopii liniari pentru limfocite B (Singh et al., 2013).

Epitopii T cu afinitate mare de legare prezişi sunt cei mai adecvaţi candidaţi pentru vaccinurile pe bază de epitopi T (Lin et al., 2008). Cu toate acestea, dezvoltarea unei abordări terapeutice folosind aceste peptide ar putea prezenta limitări în populaţiile cu o frecvenţă scăzută a acestor alele HLA identificate de predicţia noastră.

Epitopii T şi B identificaţi în acest studiu pot servi ca secvenţe-candidat pentru imunoterapia alergen-specifică bazată pe peptide, care oferă promisiunea unei terapii de scurtă durată, eficientă şi sigură pentru a gestiona alergia la ambrozie.

Abordările moleculare pentru AIT cu peptide sintetice cu epitopi T au arătat efecte benefice pentru pacienţii alergici la alergenele de pisică în studiile de expunere la alergene, dar un studiu clinic de fază III nu a reuşit să arate un beneficiu semnificativ clinic (Agache, 2019). Pentru BM32, un vaccin peptidic pe bază de epitopi B, s-au obţinut rezultate foarte bune într-un studiu multicentric de fază IIb în care pacienţii alergici la polenul de graminee au fost trataţi pentru o perioadă de doi ani (Valenta et al., 2017).

BM32 se bazează pe o strategie de design de vaccin dezvoltată recent, care încorporează peptide liniare derivate din epitopi B conformaţionali ai alergenului de interes, fuzionate de proteine carrier nealergenice, care stimulează limfocitele T helper pentru inducerea anticorpilor blocanţi IgG (Zhernov et al., 2019). Avantajele acestui design în comparaţie cu unul bazat pe peptide sintetice scurte derivate din epitopii T ai alergenelor sunt inducerea anticorpilor blocanţi IgG şi evitarea posibilelor reacţii cutanate de fază târzie mediate de epitopii T.

Concluzii

Pentru dezvoltarea viitoare a AIT pe bază de epitopi T şi B, metodele de predicţie a epitopilor in silico ar putea ajuta la reducerea timpului şi costului sintezei peptidelor, în special pentru AIT pe bază de epitopi B, în care se sintetizează peptide suprapuse derivate din întreaga secvenţă a alergenului care apoi sunt evaluate in vitro pentru a identifica epitopii conformaţionali de legare cu IgE. Pe baza rezultatelor predicţiei se pot exclude secvenţe de peptide specifice care conţin predominant epitopi T cu afinitate crescută de legare de MHC clasa II (nedoriţi din pricina posibilelor reacţii adverse de fază târzie) şi astfel se poate reduce numărul de peptide-candidat care vor fi sintetizate. Cu toate acestea, metodele de calcul trebuie să fie complementate de evaluarea in vitro a profilului de siguranţă a peptidelor şi a efectelor imunoreglatoare, precum şi de validarea producerii de anticorpi blocanţi IgG în studii pe animale, înainte de a trece la proiectarea unui prototip de vaccin-candidat.  

 

Bibliografie

  1. Agache I. Peptide allergen immunotherapy-unraveling new pathways. J Allergy Clin Immunol. 2019 Sep;144(3):658-660. doi: 10.1016/j.jaci.2019.06.033. PMID: 31288045.

  2. Chen H, Yang HW, Wei JF, Tao AL. In silico prediction of the T-cell and IgE-binding epitopes of Per a 6 and Bla g 6 allergens in cockroaches. Mol Med Rep. 2014 Oct;10(4):2130-6. doi: 10.3892/mmr.2014.2399. PMID: 25050891.

  3. Chen KW, Marusciac L, Tamas PT, Valenta R, Panaitescu C. Ragweed Pollen Allergy: Burden, Characteristics, and Management of an Imported Allergen Source in Europe. Int Arch Allergy Immunol. 2018;176(3-4):163-180. doi: 10.1159/000487997. PMID: 29788026.

  4. Emini EA, Hughes JV, Perlow DS, Boger J. Induction of hepatitis A virus-neutralizing antibody by a virus-specific synthetic peptide. J Virol. 1985 Sep;55(3):836-9. doi: 10.1128/JVI.55.3.836-839.1985. PMCID: PMC255070.

  5. Flicker S, Gadermaier E, Madritsch C, Valenta R. Passive immunization with allergen-specific antibodies. Curr Top Microbiol Immunol. 2011;352:141-59. doi: 10.1007/82_2011_143. PMID: 21681684.

  6. Focke M, Marth K, Valenta R. Molecular composition and biological activity of commercial birch pollen allergen extracts. Eur J Clin Invest. 2009 May;39(5):429-36. doi: 10.1111/j.1365-2362.2009.02109.x. PMID: 19302561.

  7. Hafner RP, Salapatek A, Patel D, Larché M, & Laidler P. Validation of Peptide Immunotherapy as a New Approach in the Treatment of Allergic Rhinoconjunctivitis: The Clinical Benefits of Treatment with Amb a 1 Derived T cell Epitopes. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2012;129(2), AB368. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2012.01.017

  8. Kardani K, Bolhassani A, Namvar A. An overview of in silico vaccine design against different pathogens and cancer. Expert Rev Vaccines. 2020 Aug;19(8):699-726. doi: 10.1080/14760584.2020.1794832. PMID: 32648830.

  9. Kolaskar AS, Tongaonkar PC. A semi-empirical method for prediction of antigenic determinants on protein antigens. FEBS Lett. 1990 Dec 10;276(1-2):172-4. doi: 10.1016/0014-5793(90)80535-q. PMID: 1702393.

  10. Lin HH, Zhang GL, Tongchusak S, Reinherz EL, Brusic V. Evaluation of MHC-II peptide binding prediction servers: applications for vaccine research. BMC Bioinformatics. 2008 Dec 12;9 Suppl 12(Suppl 12):S22. doi: 10.1186/1471-2105-9-S12-S22. PMID: 19091022. 

  11. Rammensee HG, Friede T, Stevanoviíc S. MHC ligands and peptide motifs: first listing. Immunogenetics. 1995;41(4):178-228. doi: 10.1007/BF00172063. PMID: 7890324.

  12. Sanchez-Trincado JL, Gomez-Perosanz M, Reche PA. Fundamentals and Methods for T- and B-Cell Epitope Prediction. J Immunol Res. 2017;2017:2680160. doi: 10.1155/2017/2680160. PMID: 29445754.

  13. Sancho AI, Wallner M, Hauser M, Nagl B, Himly M, Asam C, Ebner C, Jahn-Schmid B, Bohle B, Ferreira F. T Cell Epitope-Containing Domains of Ragweed Amb a 1 and Mugwort Art v 6 Modulate Immunologic Responses in Humans and Mice. PLoS One. 2017 Jan 12;12(1):e0169784. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0169784, PMID: 28081194.

  14. Singh H, Ansari HR, Raghava GP. Improved method for linear B-cell epitope prediction using antigen’s primary sequence. PLoS One. 2013 May 7;8(5):e62216. doi: 10.1371/journal.pone.0062216. PMID: 23667458.

  15. Valenta R, Campana R, Marth K, van Hage M. Allergen-specific immunotherapy: from therapeutic vaccines to prophylactic approaches. J Intern Med. 2012 Aug;272(2):144-57. doi: 10.1111/j.1365-2796.2012.02556.x. PMID: 22640224.

  16. Valenta R, Campana R, Niederberger V. Recombinant allergy vaccines based on allergen-derived B cell epitopes. Immunol Lett. 2017 Sep;189:19-26. doi: 10.1016/j.imlet.2017.04.015. PMID: 28472641.

  17. Valenta R, Ferreira F, Focke-Tejkl M, Linhart B, Niederberger V, Swoboda I, Vrtala S. From allergen genes to allergy vaccines. Annu Rev Immunol. 2010;28:211-41. doi: 10.1146/annurev-immunol-030409-101218. PMID: 20192803.

  18. Zhang Y, Skolnick J. Scoring function for automated assessment of protein structure template quality. Proteins. 2004 Dec 1;57(4):702-10. doi: 10.1002/prot.20264. Erratum in: Proteins. 2007 Sep 1;68(4):1020. PMID: 15476259.

  19. Zhao L, Wong L, Lu L, Hoi SC, Li J. B-cell epitope prediction through a graph model. BMC Bioinformatics. 2012;13 Suppl 17(Suppl 17):S20. doi: 10.1186/1471-2105-13-S17-S20.PMID: 23281855.

  20. Zhernov Y, Curin M, Khaitov M, Karaulov A, Valenta R. Recombinant allergens for immunotherapy: state of the art. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2019 Aug;19(4):402-414. doi: 10.1097/ACI.0000000000000536. PMID: 31082821.

Articole din ediţiile anterioare

EDUCATIE MEDICALA CONTINUA | Ediţia 1 4 / 2020

Diagnosticul molecular în bolile alergice respiratorii induse de alergene perene

Tudor Paul Tamaş, Laura Haidar, Manuela Grijincu, Michael-Bogdan Mărgineanu, Bianca Vulpe, Lauriana-Eunice Zbîrcea, Prof. Univ. Dr. Carmen Bunu-Panaitescu

Diagnosticul molecular se bazează pe identificarea, caracterizarea şi utilizarea componentelor alergenice din surse complexe de alergene. Expunerea...

31 martie 2020
LUCRĂRI ORIGINALE | Ediţia 2 4 / 2020

Noi direcţii în imunoterapia alergenică

Răzvan Ionuţ Zimbru, Laura Haidar, Lauriana-Eunice Zbîrcea, Elena Larisa Zimbru, Prof. Univ. Dr. Carmen Bunu-Panaitescu

Este cunoscut faptul că imunoterapia alergenică (AIT) este singurul tratament care poate modifica evoluţia bolii alergice şi poate conferi toleranţ...

10 iunie 2020
LUCRĂRI ORIGINALE | Ediţia 2 4 / 2020

Prezentarea farmaceutică a tabletelor pentru imunoterapie alergenică sublinguală disponibile la nivel mondial

Irina Bucur, Florica Popescu

Imunoterapia alergenică reprezintă o opţiune terapeutică ce are o eficienţă dovedită în cazuri atent selecţionate de pacienţi cu astm alergic şi/sa...

10 iunie 2020
REVIEW | Ediţia 4 3 / 2019

Recomandări de imunoterapie cu vaccinuri alergenice – ARIA 2019

Jean Bousquet, Oliver Pfaar, Alkis Togias, Holger J. Schünemann, Ignacio Ansotegui, Nikolaos G. Papadopoulos, Ioanna Tsiligianni, Ioana Agache, Josep M. Anto, Claus Bachert, Anna Bedbrook, Karl‐Christian Bergmann, Sinthia Bosnic‐Anticevich, Isabelle Bosse, Jan Brozek, Moises A. Calderon, Giorgio W. Canonica, Luigi Caraballo

Imunoterapia alergen specifică (AIT) este o opţiune terapeutică confirmată pentru tratamentul rinitei alergice şi/sau al astmului. S-au creat multe...

15 decembrie 2019