RUBRICA SPECIALISTULUI

Urticaria cronică spontană – utilitatea instrumentelor de evaluare în practica clinică conform ghidului EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI 2021

 Chronic spontaneous urticaria – the usefulness of assessment tools in clinical practice according to the EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI 2021 guideline

First published: 20 decembrie 2021

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Aler.6.4.2021.5818

Abstract

Chronic spontaneous urticaria is a common and debilitating skin disease that affects the quality of life and performance at work and at school. The goal of the treatment is the complete control of the disease with the absence of signs and symptoms, as well as the normalization of quality of life. This can be assessed by using an extensive set of functional tools in clinical practice including: urticaria activity score (UAS7), angioedema activity score (AAS), urticaria control test (UCT), angioedema control test (AECT), chronic urticaria quality of life questionnaire (CU-Q2oL), angioedema quality of life questionnaire (AE-QoL) and the dermatology life quality index (DLQI). Many unmet questions and needs remain to be addressed, such as the development of routine diagnostic tests for chronic autoimmune type I and type IIb urticaria, global dissemination and consistent use of tools to assess disease activity, impact and control, and more effective and well-tolerated long-term treatments for this condition. This article summarizes data on the pathophysiology of spontaneous chronic urticaria, current therapeutic strategies, and new treatment options, with an emphasis on the effectiveness of the tools used in daily practice and on what are the patients responsibilities for documenting the disease. A consensus is needed on the diagnosis, management and treatment of chronic urticaria in order to improve the practice in hospitals and among specialists, with the acceptance of the role of the interprofessional team in order to improve the care of patients with chronic spontaneous urticaria.
 

Keywords
chronic spontaneous urticaria, quality of life, disease control, disease activity, patient care management, treatment algorithm

Rezumat

Urticaria cronică spontană (UCS) este o boală cutanată frecventă şi debilitantă, care afectează calitatea vieţii şi performanţa la locul de muncă şi la şcoală. Scopul tratamentului în urticaria cronică spontană este controlul complet al bolii cu absenţa semnelor şi simptomelor, precum şi normalizarea calităţii vieţii. Acest lucru poate fi apreciat prin utilizarea unui set extins de instrumente funcţionale în practica clinică, dintre care amintim: scorul de activitate al urticariei (UAS7), scorul de activitate al angioedemului (AAS), testul de control al urticariei (UCT), testul de control al angioedemului (AECT), chestionarul privind calitatea vieţii în urticaria cronică (CU-Q2oL), chestionarul privind calitatea vieţii în angioedem (AE-QoL) şi indicele dermatologic de calitate a vieţii (DLQI). Multe întrebări şi nevoi nesatisfăcute rămân de abordat, cum ar fi dezvoltarea testelor de diagnostic de rutină pentru urticaria cronică spontană autoimună de tip I şi de tip IIb, diseminarea globală şi utilizarea consecventă a instrumentelor pentru a evalua activitatea, impactul şi controlul bolii, respectiv dezvoltarea mai multor tratamente eficiente şi bine tolerate pe termen lung pentru această afecţiune. Acest articol cuprinde date cu privire la fiziopatogeneza urticariei cronice spontane, strategiile terapeutice actuale şi noile opţiuni de tratament, cu accent pe eficienţa instrumentelor de evaluare a urticariei spontane cronice în practica de zi cu zi şi care sunt atribuţiile pacienţilor cu privire la documentarea bolii. Este nevoie de un consens cu privire la diagnosticul, gestionarea şi tratamentul acestei afecţiuni, pentru a îmbunătăţi practica din spitale şi printre specialişti, cu acceptarea rolului echipei interprofesionale, în vederea îmbunătăţirii îngrijirii pacienţilor cu urticarie cronică spontană.
 

Introducere

Urticaria cronică spontană este cea mai frecventă formă de urticarie cronică, cu un impact negativ asupra mai multor aspecte ale vieţii pacienţilor. Potrivit ghidului actualizat EAACI/GA2LEN/EDF/WAO (Zuberbier et al., 2021), această afecţiune poate apărea la orice vârstă şi se caracterizează prin apariţia spontană a unor episoade de erupţie localizată sau generalizată alcătuită din papule centrale înconjurate de un eritem reflex, cu aspect şi dimensiuni variabile sau sub forma unor plăci ori placarde eritemato-edematoase, intens pruriginoase şi agravate de grataj. Urticaria cronică spontană poate afecta orice zonă a corpului şi are o durată de şase săptămâni sau mai mult, erupţiile apărând în absenţa unor factori declanşatori identificabili. Pacienţii pot prezenta papule, angioedem sau ambele. Angioedemul se caracterizează prin apariţia unor episoade de edem cu evoluţie rapidă, care interesează straturile profunde ale pielii, spre deosebire de urticarie, care se localizează la nivelul straturilor superficiale. Este localizat preferenţial la nivelul regiunii periorale, periorbitale, genitale sau la nivelul extremităţilor, dar poate afecta orice altă regiune a corpului. Se estimează că 66% dintre pacienţii cu urticarie cronică spontană experimentează de-a lungul vieţii episoade de angioedem, iar asocierea cu urticaria semnifică adesea o durată mai lungă a bolii faţă de pacienţii care prezintă doar urticarie (Sussman et al., 2018).

Această afecţiune reprezintă o povară substanţială nu doar în rândul pacienţilor afectaţi, ci şi pentru sistemele de îngrijire a sănătăţii. Efectele bolii depăşesc simptomele fizice şi reduc semnificativ calitatea vieţii celor afectaţi, cu un impact major asupra somnului, a performanţei la locul de muncă şi a interacţiunilor sociale. Pacienţii prezintă adesea depresie, anxietate şi stres emoţional. Sistemele de sănătate se confruntă cu costuri ridicate în gestionarea pacienţilor cu această afecţiune, inclusiv vizite frecvente, farmacoterapie, absenţe de la locul de muncă şi pierderea productivităţii (Fricke et al., 2020). Ca urmare a modificărilor asupra calităţii vieţii şi a costurilor de îngrijire, este esenţial să se ofere pacientului o remisiune rapidă şi completă a simptomelor şi iniţierea unui tratament corect cât mai rapid posibil (Alcantara Villar et al., 2020).

Manifestările clinice reprezentate de papule, prurit şi angioedem sunt consecinţe directe ale degranulării mastocitelor şi ale eliberării de mediatori inflamatori preformaţi, neoformaţi şi de neuropeptide (Chang et al., 2021). Studii recente au contribuit la caracterizarea mai bună a două endotipuri ale urticariei cronice spontane: autoimunitatea de tip I (sau autoalergie), mediată de imunoglobulinele E (IgE) faţă de autoalergene, şi autoimunitatea de tip IIb, care se datorează producţiei de autoanticorpi (Maurer et al., 2020).

Prevalenţa urticariei cronice

Un studiu recent asupra prevalenţei urticariei cronice (Fricke et al., 2020) a relevat trei aspecte majore: (1) urticaria cronică este la fel de frecventă la copii, precum şi la adulţi, (2) prevalenţa este în creştere şi (3) există diferenţe substanţiale de prevalenţă între regiunile geografice. În Europa, peste 5 milioane de persoane prezintă simptome persistente de urticarie (Alcantara Villar et al., 2020), iar o analiză a studiilor privind evoluţia bolii a evidenţiat faptul că, dintre pacienţii cu această patologie, 50% vor continua să prezinte simptome persistente după 6 luni, 20% după 3 ani, 20% după 5 ani şi mai puţin de 2% după 25 de ani (Beltrani, 2002). În cazuri rare, urticaria cronică spontană poate dura până la 50 de ani (Maurer et al., 2011). Peste 50% dintre pacienţii cu urticarie cronică spontană prezintă cel puţin o recurenţă postterapie.

Mecanismele implicate în patogeneza urticariei cronice spontane

Nu a putut fi evidenţiat un mecanism patogenetic unic pentru toate formele de urticarie, dar se consideră că mastocitul este celula centrală în patogeneza bolii. Activarea mastocitelor în urticaria cronică spontană poate fi produsă prin mecanisme autoimune, alergice sau idiopatice. Activarea alergică clasică implică legarea încrucişată a alergenelor de anticorpii IgE fixaţi pe receptorii de înaltă afinitate pentru IgE (FcεRI) de pe suprafaţa mastocitelor, pe când mecanismul autoimun este determinat de activarea patologică a receptorilor IgE de către imunoglobulinele G (IgG) anti-IgE sau antireceptori IgE. Activarea mastocitului duce la eliberarea diverşilor mediatori vasoactivi, dintre care cel mai cunoscut este histamina (Metz et al., 2012).

Mecanismele de activare a mastocitului

Mastocitele sunt celulele efectoare primare în urticarie, degranularea lor ducând la eliberarea imediată a mediatorilor preformaţi (histamină, heparină, triptază), iar apoi şi a mediatorilor neoformaţi (prostaglandine, leucotriene, factorul de activare a trombocitelor) şi a citokinelor (IL-3,-4,-5,-6,-8,-13, GM-CSF, TNF-alfa), care pot accentua şi perpetua procesul inflamator (Puxeddu et al., 2017). Degranularea mastocitară de la nivelul pielii este considerată a fi evenimentul iniţial în dezvoltarea modificărilor cutanate, reprezentate de stimularea nervului senzitiv, vasodilataţie şi extravazare plasmatică, precum şi recrutarea de bazofile, eozinofile şi limfocite T, responsabile de apariţia papulelor, pruritului şi angioedemului (figura 1).
 

Figura 1. Principalii mediatori mastocitari şi efectele lor în urticaria cronică spontană. BC – bronhoconstricţie; CD – marker de citodiferenţiere; GM-CSF – factorul de stimulare a coloniilor de granulocite şi macrofage; IL – interleukină; Lc T – limfocit T; LT – leucotrienă; MHC – moleculă de histocompatibilitate; PAF – factorul de activare plachetară; PG – prostaglandină; SCF – factor celulă stem; SCI – substanţe de contrast iodate; SNC – sistemul nervos central; SNVP – sistem nervos vegetativ parasimpatic; TCR – T cell receptor; TNF – factorul de necroză tumorală; Vanco – vancomicină; VD – vasodilataţie. Prezentare educaţională cu modificare după Spoerl et al., 2017
Figura 1. Principalii mediatori mastocitari şi efectele lor în urticaria cronică spontană. BC – bronhoconstricţie; CD – marker de citodiferenţiere; GM-CSF – factorul de stimulare a coloniilor de granulocite şi macrofage; IL – interleukină; Lc T – limfocit T; LT – leucotrienă; MHC – moleculă de histocompatibilitate; PAF – factorul de activare plachetară; PG – prostaglandină; SCF – factor celulă stem; SCI – substanţe de contrast iodate; SNC – sistemul nervos central; SNVP – sistem nervos vegetativ parasimpatic; TCR – T cell receptor; TNF – factorul de necroză tumorală; Vanco – vancomicină; VD – vasodilataţie. Prezentare educaţională cu modificare după Spoerl et al., 2017

Mecanismele imunologice de activare a mastocitului în urticaria cronică spontană

Au fost identificate şi caracterizate două tipuri de semnalizări care declanşează degranularea mastocitului: autoanticorpii IgE faţă de autoalergene şi autoanticorpii care vizează receptorii activatori ai mastocitului (figura 2). Aceste două tipuri de hipersensibilitate autoimună, adică autoimunitatea de tip I (numită şi autoalergie) şi autoimunitatea de tip IIb, au fost identificate ca fiind cauza relevantă la majoritatea pacienţilor cu urticarie cronică spontană (Maurer et al., 2020).
 

Figura 2. Endotipurile urticariei cronice spontane
Figura 2. Endotipurile urticariei cronice spontane

În urticaria cronică spontană autoimună de tip I, mastocitele prezintă pe suprafaţă anticorpi de tip IgE autoreactivi fixaţi pe receptorii specifici de înaltă afinitate FcεRI, iar legarea încrucişată a  autoantigenelor de aceşti autoanticorpi induce activarea şi degranularea mastocitelor. Un autoalergen frecvent implicat în apariţia acestui endotip este reprezentat de tireoperoxidază (TPO). De asemenea, există un număr mare de autoantigene, altele decât TPO, dintre care multe sunt exprimate la nivelul pielii şi includ tireoglobulina, factorul tisular şi interleukina 24 (IL-24) (Maurer et al., 2020). În rândul pacienţilor cu urticarie cronică spontană există o prevalenţă crescută a tulburărilor autoimune, hipotiroidismul autoimun fiind cel mai frecvent dintre acestea, observat la până 9,8% din cazuri. Alte afecţiuni asociate includ: artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic, sindromul Sjögren, boala celiacă şi diabetul zaharat de tip 1 (Dabija et al., 2021).

În 1988, Gruber şi colab. au descris prima dată în contextul sindromului urticarian mecanismul de hipersensibilitate de tip IIb, în care autoanticorpii, de obicei IgG sau imunoglobulinele M (IgM), se leagă de antigenele unei celule-ţintă (figura 2), demonstrând autoanticorpi IgG anti-IgE (Gruben et al., 1988). Cinci ani mai târziu au fost descrişi autoanticorpii IgG faţă de receptorul FcεRI de pe mastocite şi de pe bazofile, la pacienţii cu urticarie cronică spontană (Hide et al., 1993). Recent s-a constatat că pacienţii au, de asemenea, autoanticorpi de tip imunoglobuline A (IgA) anti-FcεRI, iar o mare parte dintre pacienţi au mai frecvent autoanticorpi IgM anti-FcεRI (60%) decât IgG anti-FcεRI (24%). Un nivel crescut de IgM anti-FcεRI, dar nu şi de IgG anti-FcεRI, a fost corelat cu un număr scăzut de bazofile şi eozinofile, cunoscuţi ca markeri ai activităţii crescute a bolii (Altrichter et al., 2020).

Există dovezi indirecte care sugerează că pacienţii cu autoimunitate de tip I şi de tip IIb diferă prin caracteristicile bolii, markerii de laborator şi răspunsul la tratament. Astfel, pacienţii cu urticarie cronică spontană care exprimă markeri ai autoimunităţii de tip IIb (autoanticorpi, test de activare a bazofilelor şi/sau testarea cutanată cu ser autolog) prezintă o activitate a bolii mai intensă, o durată mai lungă, precum şi rate mai mari de autoimunitate asociată (Maurer et al., 2020). Până la 40% dintre pacienţii cu această afecţiune prezintă un răspuns pozitiv la testul cutanat cu ser autolog (ASST), prin care serul injectat în derm poate induce urticarie. De asemenea, o treime dintre pacienţi au un test de activare a bazofilelor (BAT) pozitiv şi autoanticorpi anti-IgE sau anti-FcεRI în ser (Dabija et al., 2021). Bazopenia şi eozinopenia pot fi, de asemenea, mai frecvente în rândul acestor pacienţi. Raportul IgG anti-TPO/IgE pare a fi cel mai bun predictor al autoimunităţii de tip IIb (Schoepke et al., 2019), alături de alţi markeri despre care s-a sugerat că ar fi diferiţi în autoimunitatea de tip IIb faţă de tipul I (de exemplu, proteina C reactivă sau anticorpii antinucleari).

Cercetările actuale sugerează că pot exista endotipuri suplimentare de urticarie cronică spontană, cu dovezi care indică un rol al factorilor căii de coagulare, receptorilor cuplaţi cu proteina G (MRGPRX2), bazofilelor, alarminelor şi al altor semnale în patogeneza acestei afecţiuni. Sunt necesare mai multe studii pentru a clarifica dacă mecanismele de degranulare a mastocitelor din piele, altele decât activarea pe cale autoimună (autoimunitate de tip I şi autoimunitate de tip IIb), susţin existenţa endotipurilor distincte şi separate (Maurer et al., 2020).

Diagnosticul urticariei cronice spontane

Principalele obiectivele ale evaluării diagnostice includ: diagnosticul diferenţial, evaluarea impactului, controlul activităţii bolii şi prezenţa comorbidităţilor. Conform celei mai recente actualizări a ghidurilor clinice europene, procesul de diagnostic ar trebui să fie simplu, util, cost-eficient şi bazat pe un istoric medical detaliat, asociat cu examenul obiectiv. Singurele teste suplimentare recomandate sunt hemoleucograma şi unul dintre cei doi reactanţi de fază acută: viteza de sedimentare a eritrocitelor (VSH) sau proteina C reactivă. Autoimunitatea din urticaria cronică spontană poate fi demonstrată in vivo, prin testul cutanat cu ser autolog (ASST), sau in vitro, prin testul de activare a bazofilelor (BAT) – în prezent, singurele teste generale disponibile pentru determinarea autoanticorpilor anti-IgE sau anti-FcεRI. ASST nu se efectuează de rutină din cauza provocărilor practice, fiind un test de screening nespecific care evaluează prezenţa factorilor serici de eliberare a histaminei de orice tip, aşadar nu doar a anticorpilor care eliberează histamina, iar realizarea lui necesită o atenţie sporită, din cauza riscului de transmitere a infecţiilor, dacă, din greşeală, pacienţii au fost injectaţi cu serul altcuiva. BAT evaluează eliberarea de histamină sau expresia markerilor de activare a bazofilelor donatorilor sănătoşi ca răspuns la stimularea cu serul pacienţilor. Poate ajuta, de asemenea, la coevaluarea activităţii bolii şi poate fi utilizat ca marker pentru răspunsul la tratamentul cu omalizumab sau ciclosporină A.

O atenţie deosebită trebuie acordată altor afecţiuni în care papulele sau angioedemul pot fi prezente. La pacienţii care prezintă doar papule (dar fără angioedem), trebuie exclusă vasculita urticariană şi bolile autoinflamatorii. Pe de altă parte, la pacienţii care prezintă doar angioedem recurent (dar fără papule), se iau în considerare următoarele diagnostice diferenţiale: angioedemul indus de inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), angioedemul mediat de bradikinină sau alt angioedem nonmastocitar, adică angioedemul de tip ereditar 1-3 (Zuberbier et al., 2018) – figura 3.
 

Figura 3. Algoritm de diagnostic diferenţial între urticaria cronică spontană autoalergică şi cea autoimună. ANA – anticorpi antinucleari; antiHT – antihistaminice; ASST – test cutanat cu ser autolog; BHRA/BAT – testul de eliberare de histamină din bazofile/testul de activare a bazofilelor; CRP – proteina C reactivă; dsADN – ADN dublu catenar; TG – tiroglobulină; TPO – tireoperoxidază; UCS – urticarie cronică spontană; WB/ELISA – Western Blot/testul imunosorbant legat de enzimă. Prezentare educaţională cu modificare după Zuberbier et al., 2018
Figura 3. Algoritm de diagnostic diferenţial între urticaria cronică spontană autoalergică şi cea autoimună. ANA – anticorpi antinucleari; antiHT – antihistaminice; ASST – test cutanat cu ser autolog; BHRA/BAT – testul de eliberare de histamină din bazofile/testul de activare a bazofilelor; CRP – proteina C reactivă; dsADN – ADN dublu catenar; TG – tiroglobulină; TPO – tireoperoxidază; UCS – urticarie cronică spontană; WB/ELISA – Western Blot/testul imunosorbant legat de enzimă. Prezentare educaţională cu modificare după Zuberbier et al., 2018

Există o serie de factori clinici asociaţi cu un prognostic nefavorabil, dintre care fac parte angioedemul, urticaria cronică inductibilă, asocierea sau agravarea după utilizarea de antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi răspunsul inadecvat sau eşecul anterior al tratamentului (Alcantara Villar et al., 2020). Evaluarea iniţială a activităţii bolii, a controlul bolii (UCT, AECT) şi a calităţii vieţii (CU-Q2oL, AE-QoL, DLQI) cu ajutorul chestionarelor (UAS, AAS) este indispensabilă în vederea stabilirii şi ajustării tratamentului. Aceste chestionare sunt unelte utile care oferă informaţii importante despre statusul bolii şi ajută la facilitarea, îmbunătăţirea şi standardizarea procesului de documentare pe această temă.

Evaluarea impactului şi controlul activităţii bolii

Evaluarea activităţii bolii la pacienţii cu urticarie cronică spontană este o problemă majoră, deoarece simptomele fluc­tuează considerabil de la o zi la alta. Prin urmare, tabloul clinic al unui pacient în momentul prezentării la medicul specialist este rareori reprezentativ pentru starea reală a bolii. În prezent, singura modalitate fiabilă de a evalua impactul şi controlul activităţii bolii este determinarea simptomatologiei pe parcursul mai multor zile consecutive cu ajutorul instrumentelor de monitorizare, acestea devenind esenţiale în optimizarea managementului bolii. Activitatea bolii (gravitatea simptomelor), impactul bolii (afectarea calităţii vieţii) şi controlul pe care îl au pacienţii asupra afecţiunii lor sunt concepte strâns legate. O activitate ridicată a bolii se asociază cu scăderea calităţii vieţii şi cu niveluri scăzute de control. Cu toate acestea, activitatea bolii se corelează moderat cu scăderea calităţii vieţii – cu alte cuvinte, unii pacienţi prezintă o calitate a vieţii semnificativ afectată, deşi gravitatea simptomelor este destul de mică. Alţi pacienţi prezintă o activitate crescută a bolii, dar o calitate a vieţii moderat afectată. Obiectivele tratamentului eficient, reprezentate de absenţa semnelor şi a simptomelor, de normalizarea calităţii vieţii şi de controlul complet, sunt dovedite cel mai bine când sunt evaluate cu instrumente adecvate.

Pentru pacienţii care prezintă papule, angioedem sau ambele, selectarea corectă a instrumentelor de monitorizare este un lucru important. În prezenţa papulelor (cu sau fără angioedem), scorul de activitate al urticariei, testul de control al urticariei şi chestionarele privind calitatea vieţii în urticarie sunt instrumentele necesare de monitorizare în documentarea bolii. La pacienţii cu angioedem predominant (cu sau fără papule), sunt utile următoarele instrumente: scorul de activitate al angioedemului, testul de control al angioedemului şi chestionarul privind calitatea vieţii în angioedem.

Activitatea bolii

Ghidurile internaţionale recomandă utilizarea scorului de activitate al urticariei (UAS) pentru a evalua activitatea bolii şi a monitoriza răspunsul la tratament, iar pentru pacienţii cu angioedem recurent este disponibil scorul de activitate al angioedemului (AAS).

Scorul de activitate al urticariei (Urticaria Activity Score 7; UAS7) (tabelul 1) reprezintă standardul de aur actual în evaluarea activităţii bolii la pacienţii cu urticarie cronică spontană (Ohanyan et al., 2017), propus în ultima versiune a ghidurilor şi validat (Zuberbier et al., 2018; Zuberbier et al., 2021). Este un sistem simplu de notare bazat pe evaluarea prospectivă, o dată pe zi, a intensităţii pruritului şi a numărului de papule pe o scală de 4 puncte, marcate de la 0 la 3, un scor mare indicând simptome mai grave. Scorurile zilnice sunt însumate pentru a crea un scor UAS zilnic (de la 0 la 6), care, la rândul său, este însumat pe o săptămână pentru a crea UAS săptămânal (UAS7) cu un punctaj între 0 şi 42. În funcţie de punctajul obţinut în urma utilizării acestui chestionar, urticaria cronică spontană se clasifică astfel: un scor UAS7 = 0 corespunde unei perioade de şapte zile fără papule şi fără prurit; scorul UAS7 = 1-6 semnifică un control bun al afecţiunii (prurit uşor, fără papule sau <20/24 h); scorul UAS7 = 7-15 încadrează urticaria cronică spontană într-o formă uşoară (prurit minim, <20 papule/24 h); scorul UAS7 = 16-27 reprezintă forma moderată de urticarie cronică spontană (prurit deranjant, 20-50 papule/24 h); şi respectiv o formă severă la un scor UAS7 = 28-42 (prurit intens, >50 papule/24 h). S-a constatat că un scor UAS7 de peste 7 indică un control slab al bolii şi se recomandă modificarea tratamentului (figura 4), de asemenea, un scor UAS7 ≥ 16 asociat cu angioedem sau UAS7 ≥ 28 sugerează forma severă de urticarie cronică spontană.
 

Scorul de activitate al urticariei (UAS7) pentru evaluarea activităţii bolii
Scorul de activitate al urticariei (UAS7) pentru evaluarea activităţii bolii


 

Figura 4. Asocierea între scorul de activitate al urticariei (UAS7), controlul bolii şi modificarea tratamentului
Figura 4. Asocierea între scorul de activitate al urticariei (UAS7), controlul bolii şi modificarea tratamentului

UAS7 se bazează pe evaluarea semnelor şi a simptomelor-cheie ale urticariei (papule şi prurit), care sunt documentate de pacient, făcând acest scor deosebit de valoros. Deoarece activitatea urticariei variază frecvent, evoluţia bolii este cel mai bine măsurată sfătuind pacienţii să documenteze scorurile de autoevaluare la 24 de ore, o dată pe zi, şapte zile consecutive. UAS7 utilizat de rutină în practica clinică documentează aspecte privind severitatea afecţiunii şi monitorizează rezultatele tratamentului. Deşi s-a dovedit a fi un instrument util, are câteva limitări majore (Weller et al., 2014):

funcţionează doar ca instrument potenţial şi nu poate fi utilizat în timpul primului contact cu pacientul;

evaluarea sa devine problematică dacă pacientul uită finalizarea acesteia într-o singură zi;

nu acoperă angioedemul, care este frecvent asociat sau chiar singurul simptom al bolii;

este conceput numai pentru pacienţii cu urticarie cronică spontană, şi nu pentru alte subtipuri de urticarie cronică, cum ar fi urticaria cronică inductibilă, deşi mulţi pacienţi prezintă asocierea celor două;

nu a fost dezvoltat primordial pentru a evalua controlul bolii.

Scorul de activitate al angioedemului (Angioedema Activity Score; AAS) (tabelul 2) este un scor de evaluare a activităţii bolii, dezvoltat şi validat în cazul pacienţilor cu angioedem recurent. Se bazează pe evaluarea prospectivă zilnică a semnelor şi a simptomelor de angioedem, documentat de către pacient şi evaluat ulterior atât de pacient, cât şi de medic. AAS permite pacientului să estimeze fiecare dintre cei cinci factori-cheie din angioedem (durată, disconfort fizic cauzat, impactul asupra activităţilor zilnice şi asupra aspectului, severitatea generală). Cuprinde şase întrebări cu patru opţiuni de răspuns pentru fiecare întrebare, cu un scor minim de 0, care semnifică o activitate scăzută, şi un scor maxim de 15 pe zi, reprezentând o activitate ridicată a bolii. AAS7, AAS28 şi AAS84 sunt scoruri de activitate a angioedemului care descriu activitatea bolii la 7, 28 şi, respectiv, 84 de zile consecutive. Scorurile ar trebui documentate timp de cel puţin patru săptămâni, pentru a se obţine o imagine bună asupra activităţii bolii (Weller et al., 2015). În plus faţă de activitate, în practica clinică este important să se evalueze atât impactul bolii asupra calităţii vieţii, cât şi controlul bolii.
 

Scorul de activitate al angioedemului (AAS) pentru evaluarea activităţii angioedemului
Scorul de activitate al angioedemului (AAS) pentru evaluarea activităţii angioedemului

Controlul bolii

Testul de control al urticariei (Urticaria Control Test, UCT) (tabelul 3) este un scor dezvoltat şi validat pentru a determina nivelul de control al bolii în ultimele patru săptămâni, în vederea aprecierii severităţii bolii. Conţine patru întrebări cu câte cinci opţiuni de răspuns, punctate de la 0 la 4. Scorul UCT reprezintă suma tuturor celor patru itemi cu cea mai mică valoare posibilă de 0 (fără control) şi, respectiv, cea mai mare valoare posibilă fiind 16 (control complet), fiind astfel adecvat pentru gestionarea pacienţilor în practica clinică de rutină. Un scor UCT = 16 semnifică un control complet al afecţiunii, cu ajustarea tratamentului de tip step-down, pe baza factorilor individuali, prin reducerea dozei sau prelungirea intervalelor dintre doze, dacă pacientul nu prezintă simptome timp de 3-6 luni. Un scor = 12-15 indică o afecţiune bine controlată şi are în vedere continuarea sau optimizarea terapiei; în timp ce un scor UCT ≤ 11 semnifică un control slab al bolii cu indicaţia modificării tratamentului de tip step-up (control inadecvat la tratamentul cu antihistaminice de a doua generaţie ≥ 2-4 săptămâni şi Omalizumab > 6 luni) (Ohanyan et al., 2017). Proprietăţile suplimentare ale acestui instrument pot fi notate astfel: este un instrument retrospectiv, bazat pe documentarea de către pacient, independent de prezentările anterioare, simplu şi rapid de completat, respectiv uşor de notat şi interpretat pentru medicii specialişti (Weller et al., 2014).
 

Testul de control al urticariei (UCT) pentru evaluarea nivelului de control al bolii
Testul de control al urticariei (UCT) pentru evaluarea nivelului de control al bolii

Testul de control al angioedemului (Angioedema Control Test, AECT) (tabelul 4) este un instrument validat pentru a evalua controlul bolii la pacienţii cu angioedem recurent. Cuprinde patru întrebări cu cinci opţiuni de răspuns pentru fiecare, punctate de la 0 la 4, cu o perioadă de reevaluare la patru săptămâni (AECT-4wk) şi la trei luni (AECT-3mo). Scorurile minime şi maxime AECT sunt 0 şi, respectiv, 16, un scor mare indicând un nivel mai ridicat de control al bolii. Aşadar un scor AECT <10 puncte indică un control slab al angioedemului recurent, pe când un scor AECT ≥ 10 puncte semnifică un control bun al afecţiunii. Ambele versiuni AECT (cu perioadă de reevaluare la patru săptămâni şi la trei luni) sunt punctate şi interpretate identic (Weller et al., 2020).
 

Testul de control al angioedemului (AECT) pentru evaluarea nivelului de control al angioedemului
Testul de control al angioedemului (AECT) pentru evaluarea nivelului de control al angioedemului

Calitatea vieţii

Simptomele urticariei cronice spontane au un impact negativ substanţial asupra multor aspecte ale vieţii de zi cu zi a pacienţilor. Ghidurile internaţionale actuale privind urticaria recomandă utilizarea instrumentelor pentru a evalua impactul bolii asupra calităţii vieţii pacienţilor, dintre care amintim: chestionarul privind calitatea vieţii în urticaria cronică (CU-Q2oL), ­chestionarul privind calitatea vieţii în angioedem (AE-QoL) şi indicele dermatologic de calitate a vieţii (DLQI).

Chestionarul privind calitatea vieţii în urticaria cronică (Chronic Urticaria Quality of Life Question­naire; CU-Q2oL) este primul şi, în prezent, singurul chestionar de sănătate validat şi conceput special în vederea evaluării deteriorării calităţii vieţii legate de sănătate, inclusiv aspectele fizice, psihologice şi practice ale acestei afecţiuni asupra pacienţilor cu urticarie cronică spontană. Este alcătuit din 23 de itemi, cu cinci opţiuni de răspuns care sunt punctate de la 0 la 4, cu o perioadă de reevaluare la două săptămâni. Suma tuturor scorurilor disponibile pentru întrebări este apoi împărţită la scorul maxim posibil (în funcţie de numărul de întrebări la care a răspuns pacientul) şi ulterior înmulţită cu 100. Acest lucru se face pentru a limita influenţa articolelor lipsă asupra scorului total. Prin aplicarea acestei metode, scorul total este transferat la o scară de la 0 la 100. Valori mari ale scorului total CU-Q2oL indică o afectare mai mare a calităţii vieţii (Ohanyan et al., 2017) (tabelul 5).
 

Chestionarul privind calitatea vieţii în urticaria cronică (CU-Q2oL)
Chestionarul privind calitatea vieţii în urticaria cronică (CU-Q2oL)

Chestionarul privind calitatea vieţii în angioedem (Angioedema – Quality of Life Questionnaire; AE-QoL) (tabelul 6) este primul instrument de calitate a vieţii documentat de către pacient şi validat pentru evaluarea deteriorării calităţii vieţii în ultimele patru săptămâni, specific angioedemului recurent. Conţine 17 întrebări ce acoperă patru domenii: funcţionare, oboseală/dispoziţie, temeri/ruşine şi nutriţie. Fiecare item prezintă cinci opţiuni de răspuns, notate de la 1 la 5. Suma tuturor scorurilor disponibile pentru întrebări este apoi împărţită la scorul maxim posibil (în funcţie de numărul de întrebări la care a răspuns pacientul) şi ulterior înmulţită cu 100. Acest lucru se face pentru a limita influenţa articolelor lipsă asupra scorului total; prin aplicarea acestei metode, scorul total este transferat la o scară de la 0 la 100, iar un scor de 100 indică cea mai gravă afectare posibilă a calităţii vieţii. Scorul total AE-QoL nu poate fi calculat dacă lipsesc mai mult de 25% dintre întrebări (peste patru articole). Diferenţa minimă importantă din punct de vedere clinic, definită ca fiind cea mai mică diferenţă între scoruri în ceea ce priveşte îmbunătăţirea calităţii vieţii, este de 6 puncte (Kulthanan et al., 2019).
 

Chestionarul privind calitatea vieţii în angioedem (AE-QoL)
Chestionarul privind calitatea vieţii în angioedem (AE-QoL)

Indicele dermatologic de calitate a vieţii (Dermatology Life Quality Index; DLQI) (tabelul 7)  este cel mai utilizat instrument de calitate a vieţii pentru tulburările dermatologice. Este un chestionar cu 10 itemi, validat în mod specific pentru urticaria cronică spontană, care evaluează experienţa pacientului din ultima săptămână. Scorurile minime şi maxime DLQI sunt 0 şi, respectiv, 30 de puncte, iar cu cât scorul este mai mare, cu atât calitatea vieţii este mai influenţată (Ohanyan et al., 2017) (tabelul 7). Acest instrument încadrează urticaria cronică spontană din punctul de vedere al impactului asupra calităţii vieţii pacientului după cum urmează: un scor DLQI = 0-1 fără impact asupra vieţii pacientului; DLQI = 2-5 cu impact mic asupra calităţii vieţii; DLQI = 6-10 semnifică un impact moderat asupra calităţii vieţii; scorul DLQI = 11-20 impact important asupra calităţii vieţii; şi la un scor DLQI = 21-30 impactul asupra calităţii vieţii pacientului este extrem de sever.
 

Indicele dermatologic de calitate a vieţii (DLQI)
Indicele dermatologic de calitate a vieţii (DLQI)

Pacienţii necesită a fi evaluaţi cu privire la activitatea, impactul şi controlul bolii la prima vizită şi la fiecare control. Utilizarea instrumentelor în documentarea stării bolii şi a răspunsului la tratament devine un instrument de rutină în practica clinică, cu menţiunea că unele dintre ele, de exemplu scorul UAS7, pot fi utilizate numai prospectiv, iar altele, de exemplu UCT, permit evaluarea retrospectivă. Potrivit ghidului actualizat EAACI/‌GA2LEN/EDF/WAO (Zuberbier et al., 2018; Zuberbier et al., 2021), dintre instrumentele validate în practica clinică fac parte următoarele: scorurile UAS7, AAS; testele UCT, AECT şi chestionarele CU-Q2oL, AE-QoL, cu utilitate în urticaria cronică spontană.

Managementul urticariei cronice spontane

Abordarea managementului urticariei cronice spontane constă în identificarea şi eliminarea oricăror cauze subiacente, evitarea oricăror factori agravanţi cunoscuţi (de exemplu, AINS) şi tratamentul farmacologic, pentru a preveni eliberarea de mediatori mastocitari sau efectele acestora. Identificarea unei cauze este de cele mai multe ori dificilă. Urticaria cronică spontană este adesea raportată a fi asociată cu o varietate de boli inflamatorii sau infecţioase. Orice boli infecţioase identificate (de exemplu, infecţia cu Helicobacter pylori, infecţiile nazofaringiene sau paraziţii intestinali) şi procese inflamatorii cronice (de exemplu, gastrită, esofagită de reflux şi inflamaţia căilor biliare sau a vezicii biliare) trebuie tratate corespunzător (Zuberbier et al., 2018). AINS pot provoca reacţii de hipersensibilitate nonalergică şi pot fi atât cauză, cât şi factor agravant pentru urticaria cronică preexistentă; în acest caz, oprirea medicamentului poate ameliora simptomele la unii pacienţi. Urticaria cronică spontană se confundă adesea cu dermatografismul, deoarece chiar şi hainele largi pot produce fricţiune la nivelul pielii, iar gratajul neintenţionat poate declanşa o urticarie aparent spontană.

Obiectivele tratamentului farmacologic în urticaria cronică spontană au în vedere tratarea simptomatologiei până la dispariţia acesteia şi utilizarea terapiei în doze necesare pe o perioadă cât mai scurtă. Principala opţiune în terapiile care au ca obiectiv ameliorarea simptomelor este reducerea efectului mediatorilor mastocitari (histamina, factorul de activare plachetară şi mulţi alţi mediatori) asupra organelor-ţintă. O mare parte a simptomelor sunt mediate în primul rând de acţiunea histaminei asupra receptorilor H1 situaţi pe celulele endoteliale şi la nivelul nervilor senzitivi. Ghidul EAACI/GA2LEN/WAO 2018 (figura 5) recomandă ca terapie de primă linie pentru controlul simptomelor utilizarea antihistaminicelor H1 de generaţia a doua. Totuşi, aproximativ 50% dintre pacienţi rămân simptomatici, în ciuda tratamentului (Weller et al., 2014). A doua linie de tratament constă în creşterea dozei standard de antihistaminice de până la patru ori. În urma eşecului terapeutic de prima şi de a doua linie, se recomanda adăugarea de omalizumab şi ciclosporină A, ca opţiuni de linia a treia şi, respectiv, a patra. La pacienţii care prezintă exacerbări se recomandă cure scurte de corticosteroizi orali (nu mai mult de 10 zile), care pot ajuta la reducerea duratei şi a activităţii bolii la pacienţii cu exacerbări acute în urticaria cronică spontană (Alcantara Villar et al., 2020). Ghidul cel mai recent al EAACI/GA2LEN/WAO cu privire la urticaria cronică spontană, elaborat şi publicat în 2021, recomandă ca primă linie de tratament antihistaminicele H1 de generaţia a doua, în doze de până la patru ori dacă este nevoie, urmate de administrarea de omalizumab ca a doua linie de tratament, după două‑patru săptămâni, dacă simptomele nu sunt ameliorate, sau chiar mai repede, dacă acestea sunt intolerabile; a treia linie de tratament este în continuare ciclosporina A.
 

Figura 5. Algoritm de tratament în urticaria cronică spontană. Prezentare comparativă între ghidul EAACI/GA2LEN/WAO 2018, respectiv 2021. Prezentare educaţională cu modificare după Zuberbier et al., 2018 şi Zuberbier et al., 2021
Figura 5. Algoritm de tratament în urticaria cronică spontană. Prezentare comparativă între ghidul EAACI/GA2LEN/WAO 2018, respectiv 2021. Prezentare educaţională cu modificare după Zuberbier et al., 2018 şi Zuberbier et al., 2021

Antihistaminicele

Datele de siguranţă disponibile până în prezent au demonstrat importanţa tratamentului continuu cu antihistaminice H1 în această afecţiune. Utilizarea lor este susţinută de mecanismul de acţiune, prin proprietatea antagonistă cu afinitate preferenţială pentru forma inactivă a receptorului H1 al histaminei, cu stabilizarea în această conformaţie şi deplasarea echilibrului spre forma inactivă. Cu toate acestea, simptomele pot fi relativ refractare la antihistaminice, deoarece în patogeneza bolii sunt implicaţi şi alţi mediatori (factorul de activare plachetară, leucotriene, citokine etc.), şi se poate observa un infiltrat celular important, cu bazofile, limfocite şi eozinofile; acestea pot răspunde complet la o cură scurtă cu corticosteroizi.

Datorită profilului bun de siguranţă, antihistaminicele de generaţia a doua reprezintă prima linie de tratament în urticaria cronică spontană, cu posibilitatea de a creşte doza administrată de până la patru ori doza standard (Zuberbier et al., 2021). De asemenea, se cunoaşte faptul că apariţia angioedemului, anticorpii antitiroidieni şi un răspuns pozitiv la testul cutanat cu ser autolog se asociază în mod semnificativ cu o lipsă de răspuns la antihistaminice (Marin-Cabanas et al., 2017). În practica generală, antihistaminicele în doze recomandate de până la patru ori doza standard vor controla simptomele la o mare parte dintre pacienţii cu această afecţiune, însă sunt necesare tratamente alternative pentru pacienţii refractari la terapie. Înaintea trecerii la o terapie alternativă se recomandă aşteptarea a două-patru săptămâni pentru a verifica eficacitatea reală (Zuberbier et al., 2018).

Posibilităţi terapeutice suplimentare pentru pacienţii refractari la antihistaminice

Deoarece mastocitele reprezintă celulele efectoare implicate în patogeneza acestei afecţiuni, ţintirea activităţii lor este o abordare de tratament promiţătoare, iar ghidurile recente recomandă ca tratamente de linia a doua şi a treia omalizumab, respectiv ciclosporină A. Omalizumab inhibă activarea mastocitară cu acţiune indirectă pe FcεRI, iar ciclosporina interferează cu transducţia şi semnalele de activare mastocitară (Maurer et al., 2020).

Omalizumab

Omalizumab este singura medicaţie biologică aprobată în prezent pentru tratamentul pacienţilor cu urticarie cronică spontană moderată până la severă şi refractară. Omalizumab este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat recombinant, care se leagă de epitopii specifici din regiunea Ce3 (regiunea care se leagă la FcεRI) a moleculei de IgE, cu imunogenitate scăzută, inhibând astfel legarea IgE la FcεRI. Reduce rapid nivelurile de IgE libere cu peste 90%, rezultând o scădere ulterioară, mai lentă, a FcεRI la nivelul bazofilelor din sânge şi a mastocitelor din piele. Eficacitatea tratamentului anti-IgE cu omalizumab susţine atât patomecanismele autoimune de tip I, cât şi de tip IIb din urticaria cronică spontană. Aşadar, omalizumab reduce nivelul de IgE, factorul central al autoimunităţii de tip I, respectiv pe cel al receptorului său de înaltă afinitate FcεRI, ţinta autoanticorpilor prezenţi în autoimunitatea de tip IIb. La majoritatea pacienţilor cu această afecţiune, simptomatologia dispare din prima lună sub terapie cu omalizumab, iar aceasta este în concordanţă cu autoimunitatea de tip I, în care anticorpii anti-IgE leagă rapid IgE liber, inclusiv IgE anti-autoantigene, iar complexul IgE/anti-IgE leagă autoalergenele, reducând astfel degranularea mastocitară. Pe de altă parte, unii pacienţi necesită luni întregi pentru a răspunde la omalizumab, iar acest lucru corespunde autoimunităţii de tip IIb, în care reducerea IgE liber are ca rezultat inhibarea lentă a FcεRI aflat pe suprafaţa mastocitului de la nivelul pielii, ţinta autoanticorpilor de tip IIb (Maurer et al., 2020). Agenţia Europeană pentru Medicamente (EMA) recomandă omalizumab ca terapie add-on la adulţii şi adolescenţii de 12 ani şi peste, cu doză autorizată de 300 mg, prin injecţie subcutanată la fiecare patru săptămâni, pe o perioadă de cel puţin şase luni, la pacienţii cu răspuns inadecvat la tratamentul cu antihistaminice H1.

Evaluarea eficacităţii şi siguranţei în ceea ce priveşte tratamentul cu omalizumab este posibilă cu ajutorul scorurilor validate, raportate de pacient prin utilizarea chestionarelor UAS7, AAS7, UCT, ACT, iar pentru calitatea vieţii, CU2QoL şi AEQoL. Chestionarul utilizat pentru a monitoriza activitatea completă şi bine controlată a bolii este scorul de activitate al urticariei pe şapte zile (UAS7) de 0 şi, respectiv, ≤ 6. Pacienţii care nu răspund la tratament sunt în general consideraţi acei pacienţi a căror valoare iniţială UAS7 rămâne neschimbată după tratament sau care continuă să prezinte un UAS7 > 16 după şase doze de omalizumab a 300 mg la fiecare patru săptămâni. Răspunsurile parţiale sunt adesea definite prin reducerea UAS7 cu cel puţin 30%, dar cu mai puţin de 90% sau de către pacienţii care prezintă un UAS7 > 6, însă cu o îmbunătăţire a UAS7 în comparaţie cu valoarea iniţială. Folosind testul de control al urticariei (UCT), valoarea-limită pentru „boală controlată” este ≥12, care este adesea considerată un răspuns complet la tratament (control complet = 16, urticarie controlată ≥12, niciun control <12). La pacienţii care răspund la tratament se recomandă menţinerea terapiei până la remiterea completă a simptomelor, iar cei care au răspuns parţial sau cei fără răspuns pot beneficia de ajustarea dozei de omalizumab, precum şi de adăugarea sau trecerea la ciclosporină. Omalizumab utilizat peste şase luni ca tratament continuu a prevenit recurenţele, a îmbunătăţit calitatea vieţii şi a redus numărul episoadelor de angioedem.

Ciclosporina A

Ciclosporina A are, de asemenea, un efect direct, moderat, asupra eliberării mediatorilor mastocitari. Eficacitatea ciclosporinei A în asociere cu un antihistaminic H1 de generaţia a doua a fost demonstrată în unele studii, dar acest medicament nu poate fi recomandat ca tratament standard, din cauza incidenţei mari a efectelor adverse, şi poate fi utilizat în siguranţă până la doi ani, astfel că ghidurile actuale poziţionează ciclosporina drept terapie de ultimă linie în cazul pacienţilor cu forme severe şi refractare la tratamentul combinat, antihistaminic indiferent de doză şi omalizumab. Cu toate acestea, ciclosporina A are un raport risc/beneficiu mult mai bun comparativ cu utilizarea pe termen lung a steroizilor (Zuberbier et al., 2018). Este absolut contraindicată în timpul sarcinii şi la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată sau cu funcţie renală scăzută. Doza recomandată de ciclosporină este de 2,5 până la 5 mg/kgc pentru pacienţii refractari la omalizumab. Când această terapie devine necesară, este nevoie de efectuarea unor teste de rutină, cum ar fi hemoleucograma, teste de biochimie, teste funcţionale renale şi hepatice (Alcantara Villar et al., 2020).

Noi terapii în curs de evaluare pentru urticaria cronică spontană

Utilizarea omalizumabului pentru urticaria cronică spontană a reprezentat o descoperire majoră în îngrijirea pacienţilor cu această afecţiune. Cu toate acestea, răspunsul parţial şi lipsa de răspuns la omalizumab la un subgrup de pacienţi cu urticarie cronică spontană, care reprezintă până la 70% în unele studii, fac de dorit dezvoltarea unor tratamente alternative. Cunoştinţele din ce în ce mai aprofundate despre patogeneză fac disponibile noi molecule-ţintă şi permit dezvoltarea de medicamente pentru urticaria cronică spontană. Pe lângă utilizarea unor terapii bazate pe anticorpii anti-IL-4/13, IL-5 şi IL-17 deja disponibili pe piaţă pentru alte afecţiuni, se dezvoltă noi terapii ţintite, care cuprind ligelizumab şi inhibitorii de tirozin kinază. Aceste terapii ţintite sunt în prezent în curs de studii clinice şi vor fi disponibile în viitorul apropiat (Gimenez-Arnau et al., 2020).

Ligelizumab este un anticorp monoclonal IgG1k umanizat recombinat anti-IgE de mare afinitate, care a scăzut, dependent de doză şi de timp, IgE-ul liber, FcεRI şi IgE-ul fixat pe suprafaţa bazofilelor, cu răspunsuri superioare la testarea cutanată indusă de alergene în comparaţie cu omalizumab (Maurer et al., 2019). Odată legat de ligelizumab, IgE nu este capabil să lege receptorii FcεRI de pe suprafaţa mastocitelor şi bazofilelor, prin urmare este inhibată activarea acestor celule-ţintă, fiind astfel prevenită eliberarea mediatorilor responsabili de inducerea simptomelor clinice. Ligelizumab are o afinitate de aproape 50 de ori mai mare pentru IgE uman decât omalizumab şi este mai eficient în blocarea degranulării mastocitelor dependentă de IgE (Trischler et al., 2021).

Diferenţele dintre aceste două molecule anti-IgE (omalizumab şi ligelizumab) subliniază specificul patogenezei urticariei şi a astmului. Din punct de vedere practic, este necesară evaluarea ligelizumabului pentru a se observa dacă acesta răspunde nevoilor nesatisfăcute în tratamentul urticariei – şi anume, pacienţii cu răspuns parţial şi cei fără răspuns la omalizumab. Ligelizumab arată o suprimare de peste 95% a răspunsurilor la testul cutanat indus de alergene, la şase săptămâni după administrare, în comparaţie cu 41% pentru omalizumab. De asemenea, oferă o suprimare mai mare şi de mai lungă durată a IgE liber pe suprafaţa bazofilelor circulante, în comparaţie cu omalizumab (Arm et al., 2014). Aceste descoperiri sugerează că ligelizumab poate fi mai puternic decât omalizumab în tratamentul urticariei spontane cronice. Deoarece ligelizumab şi omalizumab recunosc epitopi de legare diferiţi în domeniul IgE Cε3, ele prezintă abilităţi diferite de a inhiba interacţiunile IgE cu FcεRI şi CD23 şi, prin urmare, diferă foarte mult în activităţile lor funcţionale de blocarea a activării celulelor efectoare şi a sintezei de IgE. Ligelizumab poate oferi, de asemenea, beneficii terapeutice suplimentare prin inhibarea producţiei de IgE. Diferenţele dintre mecanismele lor de acţiune sunt foarte importante in vivo, deoarece ligelizumab pare a fi mai eficient în suprimarea reacţiilor alergice dependente de FcεRI, în timp ce omalizumab poate fi mai bun la blocarea prezentării antigenelor şi a proceselor de transport dependente de interacţiunile IgE-CD23 (Maurer et al., 2019). Un alt punct foarte important pentru siguranţa pacientului este faptul că ligelizumab poate avea un risc redus de anafilaxie şi un profil de siguranţă mai bun în comparaţie cu omalizumab. Studiile arată că IgE poate fi un factor important de creştere şi maturare pentru mastocite şi, prin urmare, teoretic ar putea amplifica dezvoltarea răspunsurilor alergice, aşadar aceste observaţii ridică posibilitatea foarte importantă ca blocarea IgE în bolile alergice să aibă efecte care se extind cu mult dincolo de inhibarea activării mastocitelor conduse de alergene prin FcεRI-IgE (Gasser et al., 2020).

Prin inhibarea diferitelor funcţii ale mastocitelor mediate de IgE, este posibil ca terapia anti-IgE timpurie, cum ar fi omalizumab sau ligelizumab, să aibă potenţialul de a „reseta” sistemul imunitar la pacienţii alergici. Deoarece majoritatea studiilor au fost efectuate în sisteme de cultură celulară, ar fi interesant să vedem efectele blocării timpurii la animalele tinere. Potrivit studiilor, ligelizumab subcutanat o dată pe lună timp de cinci luni a arătat o relaţie clară doză-răspuns în ceea ce priveşte simptomele, iar cele mai frecvente reacţii adverse,  similar cu omalizumab, au fost reacţiile la locul injectării după administrarea subcutanată, urmate de infecţii ale căilor respiratorii superioare şi de cefalee. În prezent, ligelizumab este dezvoltat exclusiv pentru tratamentul urticariei cronice spontane, iar studiile care au început în mai 2016 au demonstrat că ligelizumab este sigur şi eficient la doze autorizate de 72 mg şi 240 mg (Maurer et al., 2019).

Concluzii

Urticaria cronică este o afecţiune eterogenă, persistentă, sever debilitantă şi adesea slab controlată, care afectează în jur de 20% din populaţie de-a lungul vieţii, cu o incidenţă reală mai crescută. Autoalergia şi autoimunitatea de tip IIb par a fi endotipuri distincte ale urticariei cronice spontane care necesită teste ţintite pentru a le identifica. Acest lucru este necesar pentru a optimiza tratamentul subgrupurilor de pacienţi cu medicamentele disponibile şi pentru a dezvolta tratamente mai specifice pentru endotipurile de urticarie cronică spontană. Sunt foarte importante un istoric detaliat, un examen obiectiv corect şi excluderea altor diagnostice pentru a decide tipul afecţiunii şi pentru a putea lua decizii ulterioare asupra măsurilor terapeutice adecvate. Utilizarea scorurilor de activitate şi de monitorizare a ajutat la definirea mai precisă a efectelor şi a impactului asupra pacienţilor. Tratamentul eficace presupune identificarea şi eliminarea cauzelor şi a factorilor declanşatori, dacă aceştia există. Acesta trebuie să fie iniţiat cât mai rapid, cu cea mai scurtă durată posibilă, adaptat în funcţie de vârsta şi de starea pacientului, cu scopul de a induce dispariţia completă a simptomelor. Deoarece severitatea acestei afecţiuni poate fluctua, iar remisiunea spontană poate apărea în orice moment, se recomandă, de asemenea, reevaluarea necesităţii unui tratament medicamentos continuu sau alternativ la fiecare trei-şase luni. O abordare multidisciplinară, bazată pe ghiduri, pentru gestionarea pacienţilor cu această afecţiune va ajuta la optimizarea îngrijirii medicale şi a calităţii vieţii pacientului, precum şi la reducerea costurilor socioeconomice asociate cu managementul suboptimal.   

 

Bibliografie

  1. Alcantara Villar M, Armario Hita JC, Cimbollek S, et al. A Review of the Latest Recommendations on the Management of Chronic Urticaria: A Multidisciplinary Consensus Statement from Andalusia, Spain. Actas Dermosifiliogr (Engl Ed). 2020 Apr;111(3):222-228. doi: 10.1016/j.ad.2019.04.009, PMID: 31983389. 

  2. Altrichter S, Zampeli V, Ellrich A, Zhang K, Church MK, Maurer M. IgM and IgA in addition to IgG autoantibodies against FcɛRIα are frequent and associated with disease markers of chronic spontaneous urticaria. Allergy. 2020 Dec;75(12):3208-15. doi: 10.1111/all.14412, PMID: 32446275.

  3. Arm JP, Bottoli I, Skerjanec A, Floch D, Groenewegen A, Maahs S, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of QGE031 (ligelizumab), a novel high-affinity anti-IgE antibody, in atopic subjects. Clin Exp Allergy. 2014 Nov;44(11):1371-85. doi: 10.1111/cea.12400. PMID: 25200415. 

  4. Beltrani VS. An overview of chronic urticaria. Clin Rev Allergy Immunol. 2002 Oct;23(2):147-69. doi: 10.1385/CRIAI:23:2:147. PMID: 12221861.

  5. Chang J, Cattelan L, Ben-Shoshan M, Netchiporouk E. Management of Pediatric Chronic Spontaneous Urticaria: A Review of Current Evidence and Guidelines. J Asthma Allergy. 2021 Mar 9;14:187-199. doi: 10.2147/JAA.S249765, PMID: 33727832.

  6. Dabija D, Tadi P. Chronic Urticaria. 2021 Sep 29. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan–. PMID: 32310370.

  7. Fricke J, Ávila G, Keller T, Weller K, Lau S, Maurer M, et al. Prevalence of chronic urticaria in children and adults across the globe: systematic review with meta-analysis. Allergy. 2020 Feb; 75(2): 423–32. doi: 10.1111/all.14037, PMID: 31494963.

  8. Gasser P, Tarchevskaya SS, Guntern P, Brigger D, Ruppli R, Zbären N, et al. The mechanistic and functional profile of the therapeutic anti-IgE antibody ligelizumab differs from omalizumab. Nat Commun. 2020 Jan 8;11(1):165. doi: 10.1038/s41467-019-13815-w. PMID: 31913280. 

  9. Gimenez-Arnau A, Salman A. Targeted Therapy for Chronıc Spontaneous Urtıcarıa: Ratıonale and Recent Progress. Drugs. 2020 Nov;80(16):1617-1634. doi: 10.1007/s40265-020-01387-9, PMID: 32857360.

  10. Gruber BL, Baeza ML, Marchese MJ, Agnello V, Kaplan AP. Prevalence and functional role of anti-IgE autoantibodies in urticarial syndromes. J Invest Dermatol. 1988 Feb; 90(2):213–7. doi: 10.1111/1523-1747.ep12462239, PMID: 2448392.

  11. Hide M, Francis DM, Grattan CE, Hakimi J, Kochan JP, Greaves MW. Autoantibodies against the high-affinity IgE receptor as a cause of histamine release in chronic urticaria. N Engl J Med. 1993 Jun; 328(22): 1599–604. doi: 10.1056/NEJM199306033282204, PMID: 7683772.

  12. Puxeddu I, Pratesi F, Ribatti D, Migliorini P. Mediators of Inflammation and Angiogenesis in Chronic Spontaneous Urticaria: Are They Potential Biomarkers of the Disease? Mediators Inflamm. 2017;2017:4123694. doi: 10.1155/2017/4123694. Epub 2017 Sep 5. PMID: 29038618.

  13. Kulthanan K, Chularojanamontri L, Rujitharanawong C, et al. Angioedema quality of life questionnaire (AE-QoL) – interpretability and sensitivity to change. Health Qual Life Outcomes. 2019 Oct 26;17(1):160. doi: 10.1186/s12955-019-1229-3, PMID: 31655579.

  14. Marin-Cabanas I, Berbegal-de Gracia L, de León-Marrero F, Hispán P, Silvestre JF. Management of Chronic Spontaneous Urticaria in Routine Clinical Practice Following the EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO Guidelines. Actas Dermosifiliogr. 2017:346-53. doi: 10.1016/j.ad.2016.12.012, PMID: 28219634

  15. Maurer M, Weller K, Bindslev-Jensen C, Gimenez-Arnau A, Bousquet PJ, Bousquet J, et al. Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA2LEN task force report. Allergy. 2011;66:317-30. doi: 10.1111/j.1398-9995.2010.02496.x, PMID: 21083565.

  16. Maurer M, Giménez-Arnau A, Sussman G, et al. Ligelizumab for Chronic Spontaneous Urticaria. N Engl J Med. 2019 Oct 3;381(14):1321-1332. doi: 10.1056/NEJMoa1900408, PMID: 31577874.

  17. Maurer M, Eyerich K, Eyerich S, Ferrer M, Gutermuth J, et al. Urticaria: Collegium Internationale Allergologicum (CIA) Update 2020. Int Arch Allergy Immunol. 2020 Mar 11;181:321–333. doi: 10.1159/000507218, PMID: 32224621.

  18. Metz M, Maurer M. Omalizumab in chronic urticaria. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2012 Aug;12(4):406-11. doi: 10.1097/ACI.0b013e328355365a, PMID: 22766620

  19. Ohanyan T, Schoepke N, Bolukbasi B, Metz M, Hawro T, et al. Responsiveness and minimal important difference of the urticaria control test. J Allergy Clin Immunol. 2017 Dec; 140(6):1710-1713.e11. doi: 10.1016/j.jaci.2017.04.050, PMID: 28625805.

  20. Schoepke N, Asero R, Ellrich A, Ferrer M, Gimenez-Arnau A, Grattan C, et al. Biomarkers and clinical characteristics of autoimmune chronic spontaneous urticaria: results of the PURIST study. Allergy. 2019 Dec; 74(12): 2427–36. doi: 10.1111/all.13949, PMID: 31228881.

  21. Spoerl D, Nigolian H, Czarnetzki C, Harr T. Reclassifying Anaphylaxis to Neuromuscular Blocking Agents Based on the Presumed Patho-Mechanism: IgE-Mediated, Pharmacological Adverse Reaction or „Innate Hypersensitivity“? Int J Mol Sci. 2017 Jun 7;18(6):1223. doi: 10.3390/ijms18061223. PMID: 28590439.

  22. Sussman G, Abuzakouk M, Bérard F, et al. Angioedema in chronic spontaneous urticaria is underdiagnosed and has a substantial impact: Analyses from ASSURE‐CSU. Allergy. 2018 Aug; 73(8): 1724–1734. doi: 10.1111/all.13430, PMID: 29460968.

  23. Trischler J, Bottoli I, Janocha R, Heusser C, Jaumont X, Lowe P, et al. Ligelizumab treatment for severe asthma: learnings from the clinical development programme. Clin Transl Immunology. 2021 Mar 15;10(3):e1255. doi: 10.1002/cti2.1255. PMID: 33747510. 

  24. Weller K, Donoso T, Magerl M, et al. Validation of the Angioedema Control Test (AECT)-A Patient-Reported Outcome Instrument for Assessing Angioedema Control. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020 Jun;8(6):2050-2057.e4. doi: 10.1016/j.jaip.2020.02.038, PMID: 32173507.

  25. Weller K, Groffik A, Church MK et al. Development and validation of the Urticaria Control Test: A patient-reported outcome instrument for assessing urticaria control. J Allergy Clin Immunol. 2014;133:1365-72. doi: 10.1016/j.jaci.2013.12.1076, PMID: 24522090.

  26. Weller K, Viehmann K, Bräutigam M, Krause K, Siebenhaar F, Zuberbier T, et al. Management of chronic spontaneous urticarial in real life in accordance with the guidelines? A cross-sectional physician-based survey study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013;27:43-50. doi: 10.1111/j.1468-3083.2011.04370.x, PMID: 22150693.

  27. Weller K, Zuberbier T, Maurer M. Chronic urticaria: tools to aid the diagnosis and assessment of disease status in daily practice. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Jun;29 Suppl 3:38-44. doi: 10.1111/jdv.13200, PMID: 26053294.

  28. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Abdul Latiff AH, Baker D, Ballmer‐Weber B, Bernstein JA, Bindslev‐Jensen C, Brzoza Z, Buense Bedrikow R, Canonica GW. The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy. 2018 Jul;73(7):1393-414.

Articole din ediţiile anterioare

LUCRARI ORIGINALE | Ediţia 2 5 / 2021

Aspecte practice ale tratamentului cu omalizumab în urticaria spontană cronică în perioada campaniei de vaccinare împotriva COVID-19

Irina Bucur, Carmen Saviana Ganea, Mariana Vieru, Florin-Dan Popescu

Omalizumab este primul anticorp monoclonal aprobat pentru utilizare la pacienţii cu urticarie cronică spontană care rămân simptomatici în ciuda tra...

27 aprilie 2021