FARMACOLOGIE

Actualităţi privind medicaţia antiosteoporotică

 Updates regarding antiosteoporotic medication

First published: 03 septembrie 2020

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Farm.196.5.2020.3913

Abstract

Osteoporosis is a chronic condition of the bone system characterized by a decreasing of bone mass and microarchitecture abnormalities of bone tissue, resulting in bone fragility and increased risk of fracture. With the increase of life expectancy, the number of pathologies specific to the elderly population has greatly increased, including osteoporosis in this category. In the last decade, important advances have been made both in the knowledge of the pathology of this condition, but especially in anti-osteoporotic medication. Along with promoting a healthy lifestyle, the medical team involved in the therapeutic management of patients diagnosed with osteoporosis has a wide range of medical agents, with different mechanisms of action that can help increase the quality of life of these patients.

Keywords
osteoporosis, oral medication, parenteral medication

Rezumat

Osteoporoza este o afecţiune cronică a sistemului osos caracterizată prin diminuarea masei osoase şi anomalii de microarhitectură ale ţesutului osos, având ca rezultat fragilitatea osoasă şi creşterea riscului de fractură. Odată cu creşterea speranţei de viaţă, numărul patologiilor specifice populaţiei vârstnice a crescut foarte mult, în această categorie fiind inclusă şi osteoporoza. În ultimul deceniu s-au făcut progrese importante atât în cunoaşterea patologiei acestei afecţiuni, dar mai ales privind medicaţia antiosteoporotică. Alături de promovarea unui stil de viaţă sănătos, echipa medicală implicată în managementul terapeutic al pacientului diagnosticat cu osteoporoză dispune de o gamă variată de agenţi medicamentoşi, cu mecanisme diferite de acţiune, care pot contribui la creşterea calităţii vieţii acestor pacienţi. 

Generalităţi privind boala osteoporotică

Osteoporoza reprezintă pierderea de masă osoasă şi alterarea arhitecturii osoase normale (figura 1). Este o afecţiune tot mai frecventă în ultimii ani, din cauza procesului de îmbătrânire a populaţiei. Osteoporoza se dezvoltă lent, pe parcursul mai multor ani, fiind cel mai adesea asimptomatică şi nediagnosticată, până când are loc o fractură de fragilitate. Fracturile de fragilitate sunt întâlnite frecvent, odată cu îmbătrânirea populaţiei, considerându-se că aproximativ una din trei femei, respectiv unu din cinci bărbaţi vor suferi o fractură de fragilitate în decursul vieţii lor.
 

Figura 1. Microarhitectura  osului osteoporotic
Figura 1. Microarhitectura osului osteoporotic

Există mulţi factori care cresc riscul fracturilor, de aceea primul pas în diagnosticarea osteoporozei constă în utilizarea instrumentelor de evaluare a riscului, cum ar fi evaluarea riscului de fractură la 10 ani, utilizând scorul FRAX şi scanarea DEXA. Cauzele osteoporozei sunt multiple, existând factori etiologici care sunt consideraţi a avea impact mai mare asupra apariţiei bolii, aceştia fiind incluşi în scorul FRAX de evaluare a riscului de fractură (vârsta, sexul, rasa caucaziană şi asiatică, IMC <19 kg/mp, antecedente recente de fractură, menopauză, hipogonadism, alcool în exces, corticoterapie pe termen lung, poliartrită reumatoidă, osteoporoză secundară)(1).

Agenţi terapeutici utilizaţi în tratamentul osteoporozei

Terapia nonfarmacologică pentru osteoporoză vizează în primul rând prevenirea fracturilor prin exerciţii fizice regulate, evitarea consumului de alcool, renunţarea la fumat şi o dietă sănătoasă care să includă alimente bogate în calciu şi vitamină D.

Suplimentar se recomandă un aport adecvat de calciu şi vitamină D. Ghidurile recomandă ca bărbaţii cu vârste cuprinse între 50 şi 70 de ani să consume 1000 mg calciu, iar femeile ≥51 de ani, respectiv bărbaţii ≥71 de ani, 1200 mg calciu.

Vitamina D joacă un rol esenţial în absorbţia calciului şi în menţinerea sănătăţii sistemului osos, scăzând riscul de apariţie a fracturilor. Doza zilnică recomandată este de 800-1000 UI vitamină D pe zi pentru adulţii ≥50 de ani.

Principalii factori de risc pentru hipovitaminoza D sunt:

  • afecţiuni care determină malabsorbţie (de exemplu, boala celiacă) sau alte afecţiuni intestinale;

  • insuficienţa renală cronică;

  • administrarea unor medicamente care cresc metabolizarea vitaminei D (de exemplu, antiepileptice);

  • imobilizare prelungită;

  • expunerea redusă la soare;

  • obezitate.

Deficitul de vitamină D este frecvent la pacienţii care primesc antiosteoporotice. Aportul de vitamină D necesar pentru a corecta hipovitaminoza variază de la pacient la pacient. Prin urmare, se recomandă măsurarea nivelurilor plasmatice de 25(HO)D (alfacalcidol).

Agenţii terapeutici utilizaţi pentru tratamentul osteoporozei acţionează prin mecanism antiresorbtiv sau osteoformator. Studiile efectuate până în prezent nu au arătat superioritatea asocierii celor două tipuri de medicaţie faţă de fiecare luată separat. De aceea, nu este indicată asocierea lor. Posibilităţile terapeutice includ în principal medicamente care inhibă resorbţia osoasă (tabelul 1) sub formă de comprimate sau forme farmaceutice moderne parenterale, injectabile sau perfuzabile, care îmbunătăţesc semnificativ biodisponibilitatea acestora, cum ar fi:

  • bifosfonaţi

  • calcitonină

  • combinaţii estroprogestative

  • modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (raloxifen)

  • denosumab

  • medicamente care stimulează formarea de masă osoasă – ranelat de stronţiu, teriparatid(2,3).

Tabelul 1 Clasificarea medicamentelor antiosteoporotice utilizate în terapia farmacologică
Tabelul 1 Clasificarea medicamentelor antiosteoporotice utilizate în terapia farmacologică


Recomandări pentru administrarea orală a bifosfonaţilor

Comprimatele trebuie înghiţite întregi. Se recomandă administrarea pe stomacul gol, imediat după trezire, dimineaţa, cu un pahar mare de apă plată, cu cel puţin 30 de minute înainte de prima masă a zilei, înainte de a bea lichide sau de a lua alte medicamente. Alte băuturi (incluzând apa carbogazoasă), alimente şi unele medicamente reduc absorbţia bifosfonaţilor. Bifosfonaţii trebuie administraţi în ortostatism, iar pacienţii nu trebuie să se aşeze în poziţie orizontală 30 de minute după administrarea comprimatului (bifosfonaţii pot induce eroziuni esofagiene).

În cazul în care bifosfonaţii sunt contraindicaţi, există intoleranţă sau rezultatele obţinute sunt minime, se pot administra anticorpi monoclonali umani anti-RANKL (denosumab), care inactivează osteoclastele şi dezvoltarea lor. Efectul se poate menţine 18-24 de luni după întreruperea terapiei, dar sunt citate cazuri în care la 18 luni de la întreruperea tratamentului creşte riscul de fracturi, făcând necesară administrarea bifosfonaţilor. Este totuşi o terapie de viitor, care se poate utiliza în siguranţă şi cu efecte benefice la pacienţii selecţionaţi.

Terapia de substituţie estroprogestativă şi modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (raloxifen)

Administrate femeilor în postmenopauză, asocierile estroprogestative reduc pierderea de masă osoasă şi ameliorează simptomele menopauzei. Cu toate acestea, tratamentul pe termen lung trebuie evitat din cauza creşterii riscului de cancer de sân şi a evenimentelor tromboembolice. Se pare că administrarea lor timp de doi-trei ani determină creşterea densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul colului femural şi al coloanei lombare, cu o eficacitate similară cu cea a bifosfonaţilor.

Raloxifenul (Evista®, Optruma®), în doză de 60 mg/zi, a avut efecte similare cu cele ale estrogenului, medroxiprogesteronului acetat şi a alendronatului sodic asupra DMO la nivelul şoldului, dar nu şi la nivelul coloanei lombare. Terapia cu raloxifen scade colesterolul total şi LDL-colesterolul, similar combinaţiilor estroprogestative, şi nu influenţează nivelul plasmatic al trigliceridelor. Aceasta sugerează un efect favorabil al raloxifenului asupra incidenţei bolilor cardiovasculare.

Ranelatul de stronţiu. Autorizat pentru punerea pe piaţă în Europa în 2004 sub denumirea comercială de Protelos®/Osseor®, ranelatul de stronţiu a fost recomandat în tratamentul osteoporozei la femeile postmenopauză şi la bărbaţii cu risc de fracturi osteoporotice.

Medicaţia parenterală bazată pe forme farmaceutice de viitor include unele dintre cele mai noi produse farmaceutice din terapia farmacologică antiosteoporotică, dintre care menţionăm:

PROLIA® – 60 denosumab mg în 1 mL de soluţie injectabilă în seringă preumplută (figura 2). Denosumab este un anticorp monoclonal IgG2 uman produs pe celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologia ADN-ului recombinant, care are ca ţintă şi se leagă cu mare afinitate şi specificitate de RANKL, prevenind activarea receptorului său, RANK, pe suprafaţa precursorilor osteoclastelor şi pe suprafaţa osteoclastelor. Prevenirea interacţiunii RANKL/RANK inhibă formarea, funcţia şi supravieţuirea osteoclastelor, reducând astfel resorbţia osoasă atât la nivelul osului cortical, cât şi al celui trabecular.

Denosumabul este indicat în tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză, întrucât reduce semnificativ riscul de fracturi vertebrale, nonvertebrale şi de şold, precum şi în tratamentul pierderii de masă osoasă asociate cu ablaţia hormonală la bărbaţii cu cancer de prostată şi cu risc crescut de fracturi vertebrale. Prezintă, de asemenea, indicaţii în tratamentul pierderii de masă osoasă asociate cu terapia sistemică pe termen lung cu glucocorticoizi la pacienţii adulţi cu risc crescut de fractură.

Doza recomandată de 60 mg denosumab este administrată sub forma unei singure injecţii subcutanate, o dată la 6 luni, la nivelul coapselor, al abdomenului sau al braţului. Pacienţii trebuie să primească suplimente adecvate de calciu şi vitamină D.

Cele mai frecvente reacţii adverse asociate cu ­Prolia® sunt dureri la nivelul braţelor sau al picioarelor şi dureri osoase, articulare şi musculare. La pacienţii care au luat Prolia® au fost observate cazuri mai puţin frecvente sau rare de celulită, hipocalcemie, hipersensibilitate, osteonecroză a maxilarului şi fracturi neobişnuite la nivelul osului şoldului. Prolia® este contraindicat la persoanele care au hipocalcemie.

BONVIVA® – 3 mg acid ibandronic în soluţie injectabilă (figura 3).

Se recomandă în tratamentul osteoporozei la pacientele în postmenopauză, cu risc crescut de fractură. A fost demonstrată reducerea riscului fracturilor vertebrale, dar eficacitatea sa asupra fracturilor de col femural nu a fost stabilită.

Doza recomandată de 3 mg de acid ibandronic se administrează intravenos, 15-30 de secunde, la intervale de 3 luni, asociată cu administrarea de suplimente cu calciu şi vitamină D.

Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării Bonviva®, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.

Bonviva® soluţie injectabilă nu este recomandată pacienţilor cu insuficienţă renală la care clearance‑ul creatininei are valoarea peste 200 µmol/L (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei este sub 30 mL/min.

Bonviva®, ca şi alţi bifosfonaţi administraţi intravenos, poate determina scăderea tranzitorie a valorilor calciului seric. Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe terapia cu Bonviva® soluţie injectabilă.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză femurală, în special la pacientele care urmau un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până în proximitatea platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni înainte de apariţia unei fracturi femurale complete(4,5).

MOVYMIA® – 20 micrograme teriparatid/80 µL soluţie injectabilă.

Un cartuş de 2,4 mL conţine teriparatid 600 micrograme (corespunzător la 250 micrograme pe mL) – figura 4.

Teriparatidul, rhPTH(1-34), produs în Escherichia coli prin utilizarea tehnologiei recombinării ADN‑ului, este identic cu secvenţa de 34 devaminoacizi N-terminală a hormonului paratiroidian uman endogen cu 84 de aminoacizi (PTH) – reglatorul principal al metabolismului calciului şi fosfatului la nivel osos şi renal. Acţiunile fiziologice ale PTH includ stimularea osteogenezei prin efecte directe asupra celulelor osteogene (osteoblaste), crescând indirect absorbţia intestinală de calciu şi amplificând reabsorbţia tubulară de calciu şi excreţia renală de fosfat.

Teriparatidul este un medicament osteogen indicat în tratamentul osteoporozei. Efectele scheletice ale teriparatidului depind de modul expunerii sistemice. Administrarea teriparatidului în priză zilnică unică creşte apoziţia de os nou pe suprafeţele trabeculare şi corticale ale osului, prin stimularea preferenţială a activităţii osteoblastice faţă de cea osteoclastică.

Pentru a putea identifica femeile şi bărbaţii cu risc crescut de fracturi osteoporotice şi care ar putea beneficia de acest tratament, trebuie luaţi în considerare factorii de risc independenţi, ca de exemplu DMO scăzută, vârsta, o fractură preexistentă, istoricul familial de fracturi de şold, turnoverul osos crescut şi indicele de masă corporală scăzut. Femeile în perioada de premenopauză, cu osteoporoză indusă de tratamentul cu glucocorticoizi, trebuie considerate ca având risc crescut de fractură, dacă au o fractură preexistentă sau au o combinaţie de factori de risc care le încadrează la risc crescut de fractură.

Indicaţiile terapeutice ale Movymia® sunt: tratamentul osteoporozei la femei în postmenopauză şi la bărbaţi cu risc crescut de fractură. La femeile în postmenopauză s-a demonstrat reducerea semnificativă a incidenţei fracturilor vertebrale şi nonvertebrale, dar nu şi a fracturilor de şold. Tratamentul osteoporozei asociate tratamentului sistemic trebuie susţinut cu glucocorticoizi, la femei şi bărbaţi cu risc crescut de fractură.

Doza recomandată de Movymia® este de 20 de micrograme administrate o dată pe zi. Pacienţii trebuie să primească suplimente de calciu şi vitamină D, dacă aportul prin dietă este inadecvat. Durata totală maximă a tratamentului cu teriparatid trebuie să fie de 24 de luni. Tratamentul de 24 de luni cu teriparatid nu trebuie repetat de-a lungul vieţii unui pacient. După întreruperea tratamentului cu teriparatid, pacienţii pot să continue medicaţia farmacologică prin administrarea altor agenţi terapeutici antiosteoporotici.

Movymia® trebuie administrat o dată pe zi prin injecţie subcutanată la nivelul coapsei sau abdomenului.

Contraindicaţiile sale sunt: hipersensibilitate, sarcină, alăptare, hipercalcemie preexistentă, insuficienţă renală severă, afecţiuni osoase metabolice (incluzând hiperparatiroidismul şi boala osoasă Paget), creşteri inexplicabile ale fosfatazei alcaline, radioterapie osoasă anterioară sau radioterapie prin implant, tumori maligne osoase sau metastaze osoase.
 

Figura 2. Prolia®, Figura 3. Bonviva®, Figura 4. Movymia®
Figura 2. Prolia®, Figura 3. Bonviva®, Figura 4. Movymia®

Concluzii

Succesul tratamentului antiosteoporotic este evidenţiat prin creşterea scorului densităţii minerale osoase, precum şi prin absenţa oricărei fracturi în cursul terapiei. Dacă rezultatele obţinute după 5 ani de tratament nu sunt cele aşteptate şi densitatea minerală osoasă <-2,5, trebuie reevaluat pacientul pentru identificarea unei cauze de osteoporoză secundară şi trebuie evidenţiată aderenţa, continuitatea tratamentului fiind un element esenţial(6).

Pacienţii cu osteoporoză sunt manageriaţi de către medicul de familie, care are cel mai important rol în prevenirea acestei afecţiuni, prin promovarea stilului de viaţă sănătos şi prin identificarea persoanelor cu risc crescut de fractură. Endocrinologul şi reumatologul sunt medicii care prescriu tratamentul farmacologic, când este necesar, iar ortopedului îi revine sarcina de a rezolva fracturile survenite în decursul vieţii. Echipa se completează cu kinetoterapeuţi, care ajută şi la prevenirea fracturilor prin antrenamente corespunzătoare, dar şi la recuperarea postfractură. Sunt încă multe aspecte care necesită clarificare şi medicamente noi care poate vor influenţa în mod semnificativ evoluţia osteoporozei, în acest secol în care asistăm la îmbătrânirea populaţiei – în consecinţă, şi la creşterea incidenţei fracturilor. 

Bibliografie

  1. International Osteoporosis Foundation Fact Sheet. http://www.osteofound.org/press_centre/fact_sheet.html. 

  2. DIN-LINK data, Compufile Ltd, January 2004. NB. Patients are excluded from the analysis at the point where they stop taking therapy altogether or have failed to comply fully.

  3. Caro JJ, Ishak KJ, Huybrechts KF, Raggio G, Naujoks C. The impact of compliance with osteoporosis therapy on fracture rates in actual practice. Osteoporos Int. 2004;15(12):1003-1008.

  4. Emkey R, Koltun W, Beusterien K, Seidman L, Kivitz A, Devas V, Masanauskaite D. Patient preference for once-monthly ibandronate versus once-weekly alendronate in a randomized, open-label, cross-over trial: the Boniva Alendronate Trial in Osteoporosis (BALTO). Curr Med Res Opin. 2005;21(12):1895-1903.

  5. Cooper C, Delmas PD, Felsenburg D, Hughes C, Mairon N et al. Two-year efficacy and tolerability of once monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: the MOBILE study. Annual European Congress of Rheumatology, Vienna, Austria. 8-11 June 2005.

  6. International Osteoporosis Foundation. European Union Challenges Member States to Fight the Silent Epidemic of Osteoporosis. Eurohealth. 1998; Vol. 4. No 4.

Articole din ediţiile anterioare

CERCETARE | Ediţia 2 / 2015

Date recente privind rolul calciului şi al vitaminei D în managementul osteoporozei

Viorel Văcaru

Întrucât suplimentarea cu calciu şi vitamina D ar trebui să se aplice pacienţilor cu risc ridicat de fracturi şi pentru că vârsta este un factor de...

06 aprilie 2015