AINS topice, tratament de primă linie pentru durerile musculare și articulare

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sun în prezent larg utilizate pentru tratarea afecÈ›iunilor musculoscheletale acute (entorse, luxaÈ›ii, suprasolicitări musculo-articulare specifice activităților sportive etc.), deoarece determină apariÈ›ia efectului terapeutic de atenuare a durerii, fără ca acestea să fie însoÈ›ite de reacÈ›iile adverse asociate administrării orale (ulcere gastrointestinale, hemoragii digestive, manifestări alergice, tulburări hematologice cu risc trombotic crescut etc.). Introducerea pe piață a AINS cu administrare locală s-a realizat în urma numeroaselor studii care au confirmat eficacitatea È™i siguranÈ›a lor⁽¹⁾. În prezent, AINS sunt agenÈ›ii topici cei mai utilizaÈ›i în practica clinică⁽⁶⁾.
Antiinflamatoarele nesteroidiene topice se aplică pe tegumentele intacte sub diverse forme farmaceutice: geluri, creme, spray-uri sau plasturi. SubstanÈ›a activă eliberată penetrează straturile È›esutului cutanat, până la nivelul zonei algice, unde intervine în procesele care generează durerea prin reducerea sintezei prostaglandinelor, reducerea agregării plachetare, inhibarea sintezei citokinelor, supresia sintezei proteoglicanilor în È›esuturile cartilaginoase, modularea răspunsului limfocitelor, reducerea fenomenului de liză celulară, inhibarea formării radicalilor liberi etc.^(3,6)
În cazul folosirii AINS topice, nivelul substanÈ›ei active din sânge este foarte scăzut comparativ cu cel din cazul administrării orale⁽¹⁾. Astfel, s-a constatat că AINS topice realizează concentraÈ›ii eficiente terapeutic la nivel local (dermă, lichid sinovial, È›esut muscular, cartilaj intraarticular etc.), deÈ™i reprezintă numai 5-15% din concentraÈ›ia observată după administrarea sistemică^(3,5).
S-a constatat că pacienÈ›ii cu osteoartrită È™i vârste de peste 75 ani, la care se impune È™i terapie orală, prezintă o reducere cu 40% a necesarului de AINS cu administrare per os dacă în paralel se folosesc È™i AINS locale. Acest efect este benefic, întrucât tratarea osteoartritei la vârste înaintate presupune existenÈ›a comorbidităților care sporesc riscurile terapiei orale cu AINS⁽⁷⁾. 
Produsele topice cu AINS furnizează concentraÈ›ii de substanÈ›e active eficiente pentru atenuarea durerilor acute din afecÈ›iunile articulare È™i musculare. S-a constatat că efectul cel mai bun a fost obÈ›inut în cazul următoarelor DCI-uri: diclofenac, formulat sub formă de gel (Emulgel® È™i plasturi), ibuprofen È™i ketoprofen.
 

ReacÈ›iile adverse sunt locale È™i de minimă intensitate: eritem, dermatite, prurit, iritaÈ›ii etc.⁽¹⁾ 
IniÈ›ial, administrarea AINS topice pentru acÈ›iunea analgezică a fost un subiect controversat în practica terapiei durerii. În Europa, aceste produse s-au considerat eficiente, ele beneficiind de o publicitate intensă È™i de o utilizare pe scară largă fără prescripÈ›ie. Astfel, pacienÈ›ii din Marea Britanie au folosit în 2013 aproximativ 5,2 milioane de produse topice ale următoarelor antiinflamatoare nesteroidiene: ibuprofen (2,45 milioane), piroxicam (1,18 milioane) È™i diclofenac (1,27 milioane), ghidurile terapeutice recomandând aceste produse ca terapie de primă linie în osteoartrite. În Statele Unite ale Americii, studiile arată că AINS reprezintă 60% dintre medicamentele analgezice eliberate fără prescripÈ›ie medicală, existând peste un milion de eliberări pe an. Produsele AINS topice acÈ›ionează antialgic la nivel local, substanÈ›ele active neatingând concentraÈ›ii active sistemic⁽¹⁾. 
Pentru ca un preparat topic să fie eficient, formularea acestuia trebuie astfel realizată încât substanÈ›a activă să penetreze straturile È›esutului cutanat È™i să pătrundă la nivelul zonei dureroase, unde va determina reducerea proceselor inflamatorii⁽¹⁾. Factorii care influenÈ›ează penetrarea medicamentelor administrate topic È™i implicit biodisponibilitatea formei farmaceutice sunt dependenÈ›i de:

• structura È›esutului cutanat;
• caracteristicile substanÈ›ei active (masă moleculară, lipo- sau hidrosolubilitate);
• compoziÈ›ia formulei topice (rolul special al bazei de unguent È™i al celorlalÈ›i excipienÈ›i utilizaÈ›i);

Bariera tegumentară prezintă o penetrabilitate scăzută, străbaterea acesteia realizându-se pe două căi:
prin pereÈ›ii foliculilor piloÈ™i (transfolicular) È™i într-o proporÈ›ie mai mică prin glandele sudoripare;
prin străbaterea epidermei (transepidermal)⁽⁸⁾. 
CreÈ™terea penetrabilității substanÈ›elor active poate fi obÈ›inută prin utilizarea esterilor, substanÈ›e medicamentoase care se comportă ca promedicamente ce sporesc permeabilitatea cutanată. Sunt folosite È™i substanÈ›ele active cu masă moleculară mică, capabile să străbată structura histologică a pielii (epiderm, derm È™i hipoderm), datorită solubilității pe care o au atât în mediul apos, cât È™i în cel lipidic⁽¹⁾. 
Experimentele asupra biodisponibilității diverselor forme farmaceutice, realizate in vitro È™i in vivo, au pus în evidență faptul că gelurile È™i spray-urile prezintă o eficacitate sporită comparativ cu cremele, iar formulările moderne de tipul microemulsiilor au cel mai mare potenÈ›ial terapeutic⁽¹⁾. 
Ca urmare a eterogenității compuÈ™ilor topici cu AINS, când se impune alegerea unui asemenea produs, este necesară determinarea biodisponibilității acestuia. Folosind diclofenacul la pacienÈ›ii cu osteoartrită, s-a constatat eficacitatea produsului prin acumularea în concentraÈ›ie eficientă la nivelul È›esutului sinovial⁽⁷⁾. 
AINS au ca mecanism de acÈ›iune inhibarea ciclooxigenazei, enzimă pentru care au fost identificate două izoforme (COX-1 È™i COX-2) care biocatalizează transformarea acidului arahidonic în diverÈ™i compuÈ™i: prostaglandine, tromboxani, leucotriene. Efectele farmacologice se datorează blocării COX-2, care este implicată în sinteza prostaglandinelor cu acÈ›iune proinflamatoare, iar blocarea COX-1 este responsabilă de apariÈ›ia reacÈ›iilor adverse(5). 
Terapia cu antiinflamatoare nesteroidiene cuprinde diferite clase de compuÈ™i, clasificarea bazându-se pe mecanismul de acÈ›iune È™i structura chimică.

AINS clasice – inhibitori neselectivi ai enzimelor COX-1 È™i COX-2 (generaÈ›ia I) 

Acizi carboxilici:

• derivaÈ›i de acid salicilic (acid acetilsalicilic, diflunisal, benorilat) 
• derivaÈ›i de acid fenilpropionic (ibuprofen, naproxen, ketoprofen, dexketoprofen) 
• derivaÈ›i de acid fenilacetic (diclofenac, aceclofenac, fenclofenac)
• derivaÈ›i de acid indol acetic (indometacin, sulindac, tolmetin)
• acid fenamic (acid mefenamic, acid flufenamic, acid niflumic) 

Acizi enolici:

• pirazolone (fenilbutazonă)
• oxicami (piroxicam, tenoxicam, lornoxicam)

AINS inhibitoare selective sau specifice de COX-2 (generația a II-a)
 

• Blocante selective (meloxicam, nimesulid, nabumetonă, etodolac)
• Blocante specifice (coxibi): rofecoxib (retras de pe piață), celecoxib, parecoxib, etoricoxib, valdecoxib, lumiracoxib(2,8). 

Dintre aceÈ™ti compuÈ™i, cei mai folosiÈ›i sunt diclofenacul È™i ibuprofenul, urmaÈ›i de naproxen (22%), indometacin (5%), piroxicam (3%) È™i ketoprofen (2%)(9). 
Administrarea preparatelor pe cale topică oferă o serie de avantaje față de calea orală: evitarea factorilor cu efect asupra absorbÈ›iei gastrointestinale (pH, ingestia alimentelor, motilitate intestinală, efectele primului pasaj hepatic), complianÈ›a crescută a pacientului, evitarea apariÈ›iei efectelor adverse înregistrate pe cale sistemică.
În concluzie, administrarea topică de antiinflamatoare nesteroidiene a căpătat o atenÈ›ie deosebită, aceasta reprezentând o bună alternativă, È›inând cont de profilul de siguranță ridicat, comparativ cu numărul È™i intensitatea efectelor adverse apărute în urma terapiei pe cale orală.