Aplicaţii farmaceutice ale ciclodextrinelor

Ciclodextrinele reprezintă o categorie aparte de carbohidraţi. Ele formează compuşi de incluziune cu o mare varietate de molecule-oaspete; compuşii de incluziune sunt stabili în stare solidă, dar şi în soluţie, datorită structurii inelare a ciclodextrinelor.

În ultimii ani au luat amploare cercetările legate de fenomenul de incluziune, de interacţiunile care apar între molecula‑oaspete şi molecula-gazdă a ciclodextrinei.

Se cunoaşte faptul că molecule sau grupări funcţionale ale moleculelor cu proprietăţi mai puţin hidrofile decât apa sunt incluse în cavitatea ciclodextrinelor, în prezenţa apei, cu condiţia ca molecula-oaspete să aibă o dimensiune corespunzătoare astfel încât să poată fi inclusă în cavitatea ciclodextrinelor.

Prin introducerea într-o astfel de soluţie a moleculei-oaspete apar interacţiuni de tip polar-apolar, care au ca rezultat înlocuirea moleculelor de apă din cavitatea ciclodextrinei cu moleculele-oaspete mai puţin polare decât apa.

Aşadar, se poate spune că procesul de incluziune este determinat de substituţia moleculelor de apă din cavitatea ciclodextrinei cu moleculele-oaspete.

În industria farmaceutică sunt utilizate în special ca agenţi de complexare, pentru a creşte solubilitatea în apă a substanţelor medicamentoase greu solubile în apă şi de a mări biodisponibilitatea şi stabilitatea acestora. Ciclodextrinele mai sunt utilizate pentru a minimaliza sau a reduce efectele nedorite la nivel gastrointestinal sau ocular, pentru a reduce sau elimina în totalitate mirosul sau gustul neplăcut al unor principii active şi pentru a reduce incompatibilităţile medicamentoase sau cele care pot apărea între principiile active şi excipienţi.

Farmacistul francez Antoine Villiers a publicat prima descriere a ciclodextrinelor în 1891. El a descoperit dextrine cristaline denumite celulozine, care au fost obţinute prin degradarea enzimatică a amidonului de cartofi de către Bacillus amilobacter.

Ciclodextrinele sunt caracterizate ca oligozaharide ciclice de către Schardinger în 1904, care a descris prepararea, separarea şi purificarea ciclodextrinelor α şi β. Se cunosc trei ciclodextrine naturale şi o serie de derivaţi care fie sunt deja comercializaţi, fie sunt în faza de cercetare, punând astfel la dispoziţie o gamă largă de produse cu grade diferite de solubilitate în apă (figura 1).

Deşi ciclodextrinele naturale sunt folosite intensiv în industria farmaceutică, s-a dovedit faptul că ele au totuşi unele proprietăţi nedorite, limitarea utilizării lor în formularea medicamentelor fiind legată de solubilitatea relativ scăzută în apă. Din acest motiv, ciclodextrinele naturale au fost modificate chimic, prin introducerea unor grupe funcţionale la nivelul oxidrililor monomerilor glucidici. Aşa se obţin, de exemplu, ciclodextrinele metilate, etilate, hidroxipropilate, precum şi derivaţi de polimerizare ai ciclodextrinelor, cu scopul de a modifica comportarea biologică a ciclodextrinelor-mamă.

Efectele procesului de încapsulare moleculară cu ciclodextrine

Modificări ale proprietăţilor fizico-chimice

Multe dintre principiile active sunt labile chimic şi sensibile la lumină, căldură sau oxidare. Prin includerea unor molecule-oaspete în cavitatea ciclodextrinei se realizează protecţia lor faţă de o serie de factori destabilizatori.

Într-un studiu de stabilitate asupra palmitatului de vitamină A s-a determinat fotodegradarea substanţei active menţinute la temperatura camerei, când s-a constatat că timpul de înjumătăţire (t_1/2) este de 16 ore. În cazul complexului de incluziune cu β-ciclodextrină, t_1/2 creşte la aproximativ 45 de ore.

De asemenea, s-a observat o reducere a proceselor de hidroliză pentru o serie de substanţe, cum sunt: prostaciclina, indometacina, glicozidele cardiotonice, procaina, benzocaina, şi o diminuare a proceselor oxidative şi a descompunerii termice în cazul nitroglicerinei, isosorbid dinitratului şi al vitaminei D₃.

Pentru o serie de substanţe s-a observat o diminuare a reacţiilor de fotodescompunere: fenotiazine, vitamine liposolubile, benzaldehidă, metronidazol, iar pentru altele, o reducere a fenomenului de deshidratare (prostaglandinele E₁ şi E₂).

Îmbunătăţirea solubilităţii

Solubilitatea în apă a moleculelor-oaspete poate fi modificată prin complexare cu ciclodextrinele şi mai ales cu derivaţii de semisinteză ai acestora. Datorită interacţiunii grupărilor –OH cu apa, ciclodextrinele prezintă o hidrofilie suficient de mare pentru a fi solubile în apă. Când în cavitatea hidrofobă este inclusă o moleculă cu solubilitate scăzută în apă, aceasta este înconjurată de ciclodextrină. Derivaţii hidrofili ai ciclodextrinelor au o putere de solubilizare mai mare decât a ciclodextrinelor-mamă.

O îmbunătăţire a solubilităţii şi a vitezei de dizolvare s-a observat şi în cazul altor substanţe medicamentoase, cum ar fi: antiinflamatoare nesteroidiene, hormoni steroizi, glicozide cardiotonice, antidiabetice orale, vitamine liposolubile, sulfonamide, benzodiazepine, cinarizină.

Pe de altă parte, scăderea solubilităţii în apă a unor molecule hidrofile prin complexare cu β-ciclodextrină sau alţi derivaţi hidrofili ai ciclodextrinelor este utilizată ca mijloc pentru eliberarea controlată sau susţinută a unor principii active (tabelul 1).
 

Îmbunătăţirea biodisponibilităţii

În cazul principiilor active cu o biodisponibilitate scăzută (datorată problemelor de solubilitate), modificarea solubilităţii poate determina o îmbunătăţire a biodisponibilităţii. Mecanismul este următorul: în prezenţa fluidelor biologice, complexul de incluziune solid se dizolvă şi se disociază mai mult sau mai puţin, în concordanţă cu constanta de stabilitate. Cei trei produşi ai echilibrului sunt în contact cu membrana biologică: complexul de incluziune, ciclodextrina ca atare şi substanţa activă liberă. Atât complexul de incluziune, cât şi ciclodextrina sunt suficient de hidrofile la exterior pentru a fi absorbite într-o cantitate importantă de către membrane lipidice. Pe de altă parte, după eliberarea din complexul de incluziune, substanţa activă puţin solubilă în apă este disponibilă pentru absorbţie prin aceeaşi membrană.

Un astfel de mecanism de îmbunătăţire a biodispo­nibilităţii este adecvat pentru calea de administrare orală a formelor solide, dar ciclodextrinele pot fi utilizate şi pentru alte căi de administrare în acelaşi scop (de a îmbunătăţi biodisponibilitatea principiilor active).

Reducerea efectelor adverse

Procesul de incluziune poate oferi protecţie moleculei-oaspete incluse în cavitatea ciclodextrinelor, faţă de mediul înconjurător, dar totodată poate reduce anumite efecte adverse pe care substanţa activă le determină în mod normal.

Un efect nedorit este gustul amar sau iritativ al unor produse. Formarea complecşilor de incluziune cu ciclodextrine poate reduce gustul amar al femoxitinei sau al fumaratului de benciclan.

Mult mai interesantă este scăderea efectului ulcerogen al antiinflamatoarelor nesteroidiene administrate pe cale orală. Acest efect are o dublă origine: locală şi sistemică. Gastroprotecţia oferită este însă doar una locală şi incompletă, ca urmare a echilibrului care există între complexul dizolvat, substanţa activă liberă şi ciclodextrina ca atare. Cu toate acestea, includerea fenilbutazonei, a naproxenului în β-ciclodextrină sau a indometacinului în β-ciclodextrină ori hidroxipropil-β-ciclodextrină a avut, în final, ca rezultat o scădere a efectului ulcerogen asupra tractului gastrointestinal.

Utilizarea ciclodextrinelor în formulări medicamentoase

Ciclodextrinele pot fi utilizate în industria farmaceutică, fie în procesul de complexare, fie ca substanţe auxiliare (agenţi de transport la ţintă – carrier, diluanţi, solubilizanţi, promotori de absorbţie etc.).

Consecinţele complexării substanţelor medicamentoase cu ciclodextrinele pot fi rezumate astfel:

a) În formularea medicamentelor orale

• substanţele lichide pot fi transformate în pulberi cristaline, fiind astfel disponibile în vederea utilizării lor în procesul de comprimare;

• mascarea gustului sau a mirosului neplăcut al unor substanţe medicamentoase în urma complexării cu ciclodextrinele;

• pot fi asociate substanţe altfel incompatibile, când este complexat fie produsul de reacţie, fie unul dintre produşii care interacţionează;

• se îmbunătăţeşte uniformitatea conţinutului comprimatelor cu doze mici de substanţe active, putând fi supuşi operaţiei de comprimare complecşii de incluziune obţinuţi;

• ciclodextrinele şi compuşii lor de incluziune nu sunt higroscopici şi se pretează prelucrării sub formă de comprimate, demonstrând bune proprietăţi la comprimare.

b) Îmbunătăţirea stabilităţii fizice şi chimice

• stabilizarea produşilor volatili;

• protejarea compuşilor oxidabili împotriva oxidării produse la aer;

• scăderea reacţiilor de descompunere, polimerizare, autocatalitice;

• reducerea sensibilităţii principiului activ faţă de lumină, de aciditatea de la nivel gastric.

c) Creşterea biodisponibilităţii substanţelor medicamentoase greu solubile sau insolubile în apă

• îmbunătăţirea solubilităţii şi a vitezei de dizolvare în apă;

• creşterea concentraţiei plasmatice după administrarea orală a unor substanţe greu solubile în apă complexate cu ciclodextrine (poate avea ca rezultat o posibilă reducere a dozelor);

• reducerea caracterului hidrofob al unor substanţe medicamentoase prin formarea compuşilor de incluziune cu ciclodextrine, având ca rezultat o îmbunătăţire a absorbţiei percutanate sau rectale.

d) În preparate medicamentoase lichide (injectabile, oftalmice)

• se pot prepara soluţii apoase stabile cu medicamente insolubile în apă fără a utiliza solvenţi organici;

• pot fi reduse efectele adverse, iritaţia locală sau reacţiile hemolitice.

Transformarea medicamentelor lichide în pulberi microcristaline, stabilizarea medicamentelor instabile şi creşterea biodisponibilităţii reprezintă cele mai importante efecte ale complexării cu ciclodextrine.

În mod normal, după administrarea orală a medicamentelor, biodisponibilitatea substanţei active depinde de o serie de factori: viteză de dizolvare, solubilitate, viteză de absorbţie intestinală. De multe ori, absorbţia substanţelor medicamentoase necomplexate nu este completă; prin îmbunătăţirea solubilităţii şi absorbţiei, complexarea cu ciclodextrine poate duce la o scădere a cantităţii de substanţe active necesare unei administrări.

Rezultatele complexării cu ciclodextrine în cazul formelor farmaceutice solide pot fi rezumate astfel:

• se reduce timpul necesar trecerii substanţei medicamentoase din stare solidă în fază lichidă;

• se atinge o concentraţie plasmatică superioară de substanţă dizolvată comparativ cu forma necomplexată;

• se îmbunătăţeşte biodisponibilitatea unor substanţe medicamentoase greu solubile sau insolubile în apă.

Produse farmaceutice cu ciclodextrine aprobate pe piaţa farmaceutică

Voriconazol – Vfend® – pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Voriconazolul este un agent antifungic derivat de triazol sub formă de pulbere albă sau aproape albă, foarte puţin solubil în apă, solubil în acetonă.

Deoarece ciclodextrinele sunt excretate renal, poate apărea acumularea de ciclodextrină la pacienţii cu disfuncţie renală moderată până la severă. Voriconazolul este hemodializabil.

Vehiculul intravenos, sulfobutileter β-ciclodextrina sodică (SBEβCD), este hemodializabil. În cazul supradozajului, hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea din organism atât a voriconazolului, cât şi a SBEβCD.

Excipienţi: Sulfobutileter beta-ciclodextrină sodică (SBEβCD).

Remdesivir – Veklury® – concentrat pentru soluţie perfuzabilă, pulbere pentru concentrat pentru soluţie peefuzabilă

Remdesivir este un antiviral de uz sistemic, indicat în tratamentul infecţiei cu SARS-CoV-2 la adulţi şi la adolescenţi (cu vârsta de 12 ani şi peste şi cu greutatea de cel puţin 40 de kilograme) cu pneumonie care necesită oxigenoterapie (cu flux de oxigen scăzut sau crescut ori cu alte forme de suport ventilator neinvaziv, la începutul tratamentului).

Excipienţi: SBEβCD, acid clorhidric şi hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile.

Posaconazol – Noxafil® – pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Posaconazolul se prezintă sub formă de pulbere albă, cu solubilitate scăzută în apă. Este indicat pentru utilizarea în tratamentul infecţiilor fungice la adulţi; aspergiloză invazivă la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericină B sau itraconazol şi la pacienţi care nu tolerează aceste medicamente; fusarioză la pacienţii cu boală rezistentă la amfotericină B sau la pacienţi care nu tolerează amfotericina B; cromoblastomicoză şi micetom la pacienţii cu boală rezistentă la itraconazol sau la pacienţi care nu tolerează itraconazolul; coccidioidomicoză la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericină B, itraconazol sau fluconazol ori la pacienţi care nu tolerează aceste medicamente.

Excipienţi: SBEβCD, edetat disodic, acid clorhidric şi hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile.

Aripiprazol – Abilify® – soluţie injectabilă

Aripiprazolul este o substanţă foarte puţin solubilă în apă, forma de soluţie injectabilă fiind indicată pentru controlul rapid al agitaţiei şi al tulburărilor de comportament la pacienţii adulţi cu schizofrenie sau cu episoade maniacale în tulburarea bipolară, când terapia orală nu este adecvată.

Excipienţi: SBEβCD, acid tartric, hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile.

Diclofenac – Voltaren Ophtha® – picături oftalmice – soluţie

Diclofenacul sodic se prezintă sub formă de pulbere cristalină albă sau uşor gălbuie, puţin higroscopică, puţin solubilă în apă, uşor solubilă în metanol şi acetonă, solubilă în etanol 96%.

Picăturile oftalmice se prezintă ca soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile şi cu pH de 7,70‑8,20. Studiile clinice au demonstrat că diclofenacul inhibă mioza în timpul operaţiei de cataractă şi reduce inflamarea oculară şi durerea după anumite tipuri de intervenţii chirurgicale.

Voltaren Ophtha® conţine hidroxipropil-γ-ciclodextrină (HP-γ-CD), creşte solubilitatea în apă a diclofenacului şi eliberează substanţa activă la nivelul mucoasei oftalmice.

Excipienţi: clorură de benzalconiu, edetat disodic, hidroxipropil-γ-ciclodextrină, acid clorhidric, propilenglicol, trometamol, tiloxapol, apă pentru preparate injectabile.

Minoxidil – Alopexy® – soluţie cutanată

Minoxidil se prezintă sub formă de pulbere cristalină albă, fără miros, greu solubilă în apă, solubilă în propilenglicol şi metanol. Este indicat în alopecia androgenică de intensitate moderată la adulţi, bărbaţi sau femei. Favorizează creşterea părului şi stabilizează fenomenul de cădere a părului.

Excipienţi: γ-ciclodextrină, propilenglicol, etanol 96%, apă purificată.

Piroxicam – Flamexin® – pulbere pentru soluţie orală

Piroxicamul este o pulbere cristalină, albă sau uşor gălbuie, insolubilă în apă, foarte puţin solubilă în etanol anhidru. Este un antiinflamator nesteroidian indicat pentru ameliorarea simptomelor de osteoartrită, poliartrită reumatoidă sau spondilită anchilozantă. În această formulare, substanţa activă formează un complex cu β-ciclodextrina, complex care prezintă solubilitate, stabilitate şi biodisponibilitate ameliorate. Studiile au demonstrat că piroxicam-β-ciclodextrina este foarte solubilă în apă şi este absorbită complet de două ori mai rapid decât piroxicamul clasic după administrarea orală sau rectală.

Excipienţi: sorbitol, aromă de lămâie, aspartam, dioxid de siliciu coloidal anhidru.

Indometacin – Indocollyre® – picături oftalmice – soluţie

Indometacinul se prezintă sub formă de pulbere cristalină albă sau gălbuie, insolubilă în apă, puţin solubilă în alcool. Se utilizează în profilaxia şi tratamentul inflamaţiilor de la nivel ocular, în chirurgia oftalmologică, după traumatisme oculare şi în toate situaţiile în care este indicat tratamentul cu un antiinflamator nesteroidian.

Excipenţi: arginină, hidroxipropilbetadex, acid clorhidric soluţie 1 M, tiomersal, apă purificată.

Flurbiprofen – Strepsils Intensiv® – spray bucofaringian tip soluţie

Flurbiprofenul este o pulbere cristalină albă sau aproape albă, insolubilă în apă, uşor solubilă în etanol. Se dizolvă în soluţii apoase de hidroxizi alcalini şi carbonaţi. Este indicat la adulţi pentru ameliorarea pe termen scurt a simptomelor de la nivelul gâtului, cum sunt durerea, iritaţia şi inflamaţia.

Excipenţi: betadex, fosfat disodic dodecahidrat, acid citric monohidrat, parahidroxibenzoat de metil (E218), parahidroxibenzoat de propil (E216), hidroxid de sodiu, aromă de mentă, aromă de cireşe, N-2,3-trimetil-2-izopropil butanamidă, zaharină sodică, hidroxipropilbetadex, apă purificată.

Vaccin COVID-19 Janssen – suspensie injectabilă

Flacon multidoză care conţine 5 doze a câte 0,5 ml. O doză (0,5 ml) conţine adenovirus tip 26 care codifică glicoproteina spike* a SARS-CoV-2 (Ad26.COV2-S). Este indicat pentru imunizare activă în scopul prevenirii COVID-19, la persoanele cu vârsta de 18 ani şi peste.

Excipienţi: 2-hidroxipropil-β-ciclodextrină, acid citric monohidrat, etanol, acid clorhidric, polisorbat 80, clorură de sodiu, hidroxid de sodiu, citrat trisodic dihidrat, apă pentru preparate injectabile.

Concluzii

Ciclodextrinele sunt un instrument important în formularea farmaceutică, pentru a putea îmbunătăţi solubilitatea, viteza de dizolvare şi stabilitatea chimică a medicamentelor greu solubile în apă.

Multe ciclodextrine, inclusiv α-CD, β-CD, γ-CD, HP-β-CD şi SBE-β-CD, au devenit instrumente standard atât pentru proiectarea unei formulări farmaceutice, cât şi pentru testarea medicamentului.

Ciclodextrinele sunt excipienţi versatili pentru o gamă largă de probleme de formulare. În formele farmaceutice solide, ciclodextrinele permit reglarea profilului de eliberare, accelerând sau încetinind eliberarea în funcţie de natura şi proporţia componentelor.

De asemenea, ciclodextrinele pot fi combinate cu polimeri pentru a obţine microparticule şi nanoparticule capabile să înglobeze medicamente hidrofobe, proteine şi hormoni.