În ultimii 30 de ani, numărul bolnavilor de diabet zaharat de tip 2 (DZ2) s-a dublat, fiind una dintre cele mai importante probleme de sănătate publică la nivel global.
Creșterea numărului de bolnavi este privită cu îngrijorare și ca urmare a incidenței mari în rândul copiilor, adolescenților și adulților tineri.
Cauzele acestei epidemii fac parte dintr-un subiect intens studiat în ultimii ani. Cercetările au arătat că există un complex de factori genetici și epigenetici dependenți de o serie de factori esențiali comportamentali și de mediu. Deoarece profilaxia DZ2 este o problemă de luat în considerare toată viața la persoanele cu risc, identificarea cauzelor, alături de elucidarea mecanismelor celulare și moleculare implicate în apariția bolii sunt de un deosebit interes.
În 2016, descoperirea unui nou hormon, asprosin, și a unei noi enzime, glicerol-3-fosfat fosfataza, aduce o nouă perspectivă asupra căilor de semnalizare a metabolismului glucidic, dar și noi speranțe în terapia diabetului zaharat de tip 2(1-9).
Asprosin, un nou hormon reglator al glicemiei
Asprosin este un hormon proteic identificat la mamifere și este produs de adipocite, având rol în menținerea echilibrului glicemiei(1).
Glucoza hepatică este vitală pentru funcționarea creierului și pentru menținerea funcțiilor organismului în perioadele de restricție alimentară, sinteza acesteia fiind reglată de o serie de hormoni. Asprosin este o proteină sintetizată de țesutul adipos, regăsindu-se în sânge la nivel nanomolar, de unde este ulterior captată de ficat. La nivel hepatic, asprosin activează calea de semnalizare proteină G-AMPc-protein kinază A, favorizând eliberarea rapidă în circulație a glucozei (figura 1)(2,3,4).
Nivelul sangvin al asprosinului este dependent de concentrațiile scăzute de glucoză din alimentație, stimulând eliberarea glucozei din depozitele hepatice. Niveluri crescute de asprosin au fost identificate în cazurile de rezistență la insulină atât la oameni, cât și în modele care au la bază animale de experiență. Cercetările in vivo au demonstrat faptul că reducerea nivelului de asprosin protejează împotriva hiperinsulinismului asociat sindromului metabolic(2,3,4).
Acest hormon a fost descoperit de o echipă de cercetători care aveau ca obiectiv principal de studiu sindromul progeroid neonatal. Acesta reprezintă o afecțiune genetică foarte rară, caracterizată prin apariția semnelor de îmbătrânire la vârste precoce. Cercetătorii au observat că pacienții luați în studiu se caracterizau printr-o rezistență la insulină asociată cu lipodistrofie. Anomalia a fost ulterior explicată prin prezența unei mutații la nivelul genei FBN1, care codifică profibrilina. Această mutație duce la pierderea unui produs de clivare C-terminal al profibrilinei. Acest produs a primit denumirea de aprosin, un hormon neidentificat până la momentul respectiv(3).
Cercetările ulterioare au demonstrat, într-un model experimental de șoareci (Bscl2–/–) caracterizați prin lipsa genetică a țesutului adipos, că nivelul de asprosin este redus semnificativ comparativ cu șoarecii normali. În culturile celulare de adipocite, preadipocitele nu secretă acest hormon, în schimb celulele adulte sunt capabile să genereze asprosin. Toate acestea confirmă sinteza la nivel de țesut adipos a acestui hormon(3).
Injectarea la șoarece a asprosinului a dus la creșterea rapidă a nivelului plasmatic de glucoză, cu apariția hiperinsulinismului și normalizarea glicemiei la o oră de la administrare. Deoarece ficatul reprezintă principala sursă de glucoză plasmatică, cercetătorii au concluzionat că acesta este organul-țintă al acestui hormon. De asemenea, au arătat faptul că restricția alimentară duce la creșterea nivelului sangvin de asprosin, pe când în timpul mesei sinteza hormonului este oprită(1,3).
Cercetările au continuat, iar măsurarea nivelului de asprosin la pacienți cu rezistență la insulină a arătat o creștere semnificativă comparativ cu persoanele sănătoase(1-4).
Cu toate că cercetările privind acest hormon glucogenic sunt abia la început de drum și mai sunt multe necunoscute în elucidarea mecanismului de acțiune și a rolului biologic, rezultatele obținute în urma studiilor genetice și imunologice indică ținte terapeutice optimiste pentru bolnavii de diabet zaharat de tip 2 și sindrom metabolic.
Glicerol 3-fosfat fosfataza, o verigă nouă în metabolismul glucidic
Una dintre problemele regimului alimentar caracteristic societății moderne este consumul de nutrimente cu mult peste necesarul zilnic caloric.
Principalele nutrimente utilizate de celulele organismului uman sunt glucoza și acizii grași. Utilizarea intracelulară a nutrimentelor este reglată de o serie de procese fiziologice, precum: secreția de insulină de către celulele b-pancreatice, gluconeogeneza hepatică, depozitarea lipidelor la nivelul țesutului adipos și catabolizarea nutrimentelor cu producere de energie(5).
Dezechilibrarea acestor procese duce la apariția obezității, a diabetului zaharat de tip 2 sau la afecțiuni cardiovasculare.
Celulele b-pancreatice detectează schimbările nivelului de glicemie plasmatică și răspund cu o secreție de insulină corespunzătoare necesarului organismului. Insulina este cel mai important hormon implicat în reglarea utilizării glucozei și acizilor grași. Cu toate acestea, când celulele b-pancreatice se confruntă cu un exces de nutrimente, apar efectele toxice care duc la disfuncționalitate celulară, cu apariția diabetului zaharat. Utilizarea celulară a glucozei duce la formarea glicerol-3-fosfatului, care este o moleculă esențială în metabolism, deoarece este necesară atât pentru producerea de energie, cât și pentru sinteza de lipide(5-9).
Un nivel anormal crescut de glucoză în organism conduce la formarea în exces a glicerol-3-fosfatului (G3P) intracelular. Consecințele activării exagerate a metabolismului G3P stau la baza lezării diferitelor țesuturi(5,6,8).
Un grup de cercetători de la Universitatea din Montreal au demonstrat că o enzimă, glicerol-3-fosfat fosfataza (G3PP), este capabilă să degradeze o cantitate considerabilă de G3P cu formare de glicerol și să favorizeze eliminarea acestuia din celule. Astfel, această enzimă are rol de protecție asupra celulelor b-pancreatice, precum și a altor țesuturi, față de efectele toxice ale nivelului de glucoză în exces(5).
Prin transformarea glucozei în glicerol, enzima G3PP nu numai că previne sinteza și depozitarea de grăsimi în exces, dar scade semnificativ sinteza hepatică de glucoză, o problemă majoră a diabetului zaharat(5-8).
Surpriza acestei descoperiri este cu atât mai mare, cu cât de mai bine de 50 de ani nu a mai fost identificată o enzimă de o așa importanță într-un metabolism atât de bine studiat cum este metabolismul glucidic. Mai mult, cercetătorii au arătat faptul că această enzimă nu este prezentă doar la nivel pancreatic, ci are o largă răspândire în majoritatea țesuturilor organismului(9).
Identificarea și caracterizarea G3PP oferă o nouă țintă terapeutică pentru diabetul zaharat de tip 2, obezitate și sindrom metabolic. Cercetările sunt în progres, dar va dura ceva timp până la descoperirea de molecule activatoare ale enzimei G3PP, care vor inaugura o nouă clasă de medicamente(6,8).