Introducere
Bariera hematoencefalică (BHE) reprezintă interfaţa dintre circulaţia periferică şi sistemul nervos central (SNC). Deşi a fost pusă pentru prima dată în evidenţă de Paul Ehrlich în 1885, natura BHE a fost intens dezbătută în secolul XX. Substratul anatomic al BHE este endoteliul cerebral microvascular, care, împreună cu astrocitele, pericitele, neuronii şi matricea extracelulară constituie o „unitate neuro-vasculară“, care este esenţială pentru buna funcţionare a sistemului nervos central. Joncţiunile strânse (TJ) între celulele endoteliale ale BHE limitează difuzarea paracelulară de substanţe hidrosolubile, din sânge, la nivelul creierului. TJ sunt un sistem complex constituit din proteine transmembranare (molecula de adeziune joncţională-1, ocludina şi claudinele) şi proteinele citoplasmatice (zonula occludens-1 şi 2, cingulina, AF-6 şi 7H6) legate de citoscheletul actinei. Expresia şi localizarea subcelulară a proteinelor TJ sunt modulate prin mai multe căi de semnalizare intrinseci, ce implică procesul de fosforilare, calciul şi proteinele G.
Afectarea TJ de către procese patologice sau agenţi xenobiotici (inclusiv medicamente) poate duce la afectarea funcţiei BHE şi poate compromite astfel SNC. Prin urmare, înţelegerea modului în care BHE poate fi afectată de diverşi factori este importantă pentru prevenirea şi tratamentul bolilor neurologice(1, 2, 3).
Barieră structurală / fizică
Bariera hematoencefalică reflectă proprietăţile a două componente, prima fiind o barieră structurală/ fizică, cuprinzând chiar celulele endoteliale şi complexele extrem de scurte, joncţionale, intercelulare care conectează o celulă de alta. Bariera structurală limitează difuzia substanţelor dizolvate între sânge şi creier. Pentru mai multe substanţe dizolvate permeabilitatea este invers proporţională cu mărimea (cele mai multe macromolecule au permeabilitate extrem de scăzută) şi direct legată de gradul de lipofilie.
Barieră selectivă / biochimică
Deşi multe substanţe dizolvate urmăresc relaţia generală între permeabilitatea barierei hematoencefalice şi coeficientul de partiţie octanol/ apă, există un număr substanţial de studii care indică faptul că nu se poate percepe o barieră hematoencefalică ca fiind doar de natură fizică. Acestea subliniază permeabilitatea hematoencefalică neaşteptat de mare a anumitor substanţe dizolvate hidrofile, de exemplu glucoza şi aminoacizii, şi permeabilitatea neaşteptat de slabă a unor substanţe chimice hidrofobe exogene (xenobiotice), inclusiv substanţe terapeutice şi toxine. Acest fenomen se explică prin a doua componentă a barierei, care este atât biochimică, dar şi selectivă. Baza sa moleculară constă într-un grup de proteine specifice de transport, exprimate pe membranele plasmatice luminale (orientate spre sânge) şi abluminale (orientate spre creier) ale celulelor endoteliale. Unii transportori cresc selectiv permeabilitatea barierei la substanţe nutritive esenţiale, în timp ce alţii previn selectiv intrarea efectivă a xenobioticelor(2, 4).
Modificarea structurii barierei hematoencefalice în diferite patologii
Disfuncţionalitatea temporară a BHE este un eveniment important în apariţia şi dezvoltarea mai multor boli care afectează sistemul nervos central (SNC). În unele cazuri, creşterea permeabilităţii BHE este o consecinţă a patologiei, cum ar fi un accident vascular cerebral ischemic sau leziuni cerebrale traumatice, în timp ce în alte cazuri permeabilizarea excesivă a BHE poate fi un eveniment precipitant, cum este cazul sclerozei multiple (SM). În alte condiţii în care s-au constatat anomalii cerebrovasculare, cum ar fi boala Alzheimer, relaţia dintre disfuncţionalitatea şi patologia BHE nu este clară. Mai mult decât atât, contribuţia anumitor modificări ale TJ la nivelul BHE, la afecţiunile neurologice reprezintă un subiect de mare interes(5, 14).
Hipoxia / ischemia
Ischemia cerebrală este un dezechilibru complex, care implică modificări ale fluxului sangvin, precum şi epuizarea cantităţii de oxigen şi de substanţe nutritive esenţiale existente la acest nivel, şi este asociată cu creşterea permeabilităţii microvasculare. O serie de studii folosind modele in vitro ale BHE au indicat că hipoxia şi hipoxia/ reoxigenarea conduc la creşterea permeabilităţii şi/sau perturbarea funcţiilor TJ ale BHE, deşi stresul hipoxic poate, de asemenea, creşte permeabilitatea şi prin calea transcelulară(14). Unele rezultate experimentale au indicat faptul că celulele endoteliale ale BHE sunt mai puţin receptive la stresul hipoxic când se află în co-cultură cu astrocitele sau pericitele; cu toate acestea, tratamentul in vivo al hipoxiei/ reoxigenării este asociat cu o creştere a permeabilităţii BHE şi cu scăderea expresiei ocludinei, precum şi cu activarea factorilor de transcriere, factorul nuclear-kB şi a factorului-1 de inducţie a hipoxiei. Reorganizarea hipoxică a TJ din BHE pare a fi mediată, în parte, de factorul de creştere a endoteliului vascular şi de oxidul nitric, iar antagonismul factorului de creştere a endoteliului vascular reduce edemul postischemic şi leziunile, in vivo, indicând faptul că perturbarea TJ este probabil implicată în progresia leziunilor cerebrale ischemice(7, 10).
Inflamaţia
Mediatorii inflamatori sunt modulatori cunoscuţi ai permeabilităţii BHE. Ca atare, TJ compromise ale BHE sunt un semn distinctiv al stării bolii neuroinflamatorii. Disfuncţionalitatea BHE este considerată a fi un eveniment ce apare foarte devreme şi are o importanţă determinantă în progresia sclerozei multiple (SM), studiile RMN demonstrând acest fapt, ce precede simptomele clinice. În modele experimentale ale SM, întreruperea funcţionării BHE este indusă de celulele T şi monocite. Leziunile SM sunt asociate cu pierderea de ocludine şi ZO-1 din microvasculatură, care este probabil mediată de citokine, cum ar fi factorul-a de necroză tumorală (TNF a), interleukina-1B şi interferonul-g. Observaţii similare au fost făcute în examinările post-mortem la pacienţi cu encefalită cerebrală HIV sau boala Alzheimer. Interesant, procesele inflamatorii care apar la periferie au, de asemenea, efecte profunde asupra proteinelor TJ ale BHE. S-a demonstrat că durerea inflamatorie indusă de trei agenţi cu mecanisme de acţiune distincte (formalina, adjuvantul Freund şi l-caragenaan), injectaţi în laba posterioară a şobolanilor, a crescut permeabilitatea BHE la zaharoză. Aceste modificări de permeabilitate au fost asociate cu expresia scăzută de ocludină şi cu expresia crescută a ZO-1. Un studiu mai detaliat al modelului cu l-carageenan arată că deschiderea BHE se desfăşoară în două etape, cu creşterea ZO-1 care corespunde fazei incipiente a procesului şi pierderii de ocludină, corespunzătoare ambelor faze(13, 14, 20). În plus, studiile bazate pe imunoprecipitare au indicat că ZO-1 este mai puţin asociat cu actina şi mult mai asociat cu ZO-2, sugerând o perturbare a interacţiunii dintre complexul TJ şi citoschelet. Nu este clar care ar putea fi mecanismul/ mecanismele de modificare a TJ, ca urmare a inflamaţiei periferice, deşi există posibilitatea ca citokinele circulante, ce migrează de la locul inflamaţiei către zona cerebrală, să fie implicate în acest fenomen. S-a demonstrat, de asemenea, că durerea asociată stresului acut chirurgical creşte permeabilitatea BHE. De asemenea, depresia corticală difuză, un fenomen asociat cu migrena, reglează expresia metaloproteazei matriceale, ce creşte permeabilitatea BHE prin proteoliza laminei bazale şi perturbarea TJ, inclusiv o pierdere specifică a ZO-1 în zona afectată a cortexului.
Alte afecţiuni
În plus faţă de afecţiunile hipoxice/ ischemice şi inflamatorii, BHE poate fi, de asemenea, compromisă în cazul consumului de droguri. De exemplu, cocaina poate accelera progresia demenţei asociate HIV, un proces care poate implica atât efectele directe ale cocainei asupra endoteliului, cât şi efectele proinflamatoare. Nicotina, o substanţă puternic activă la nivel vascular, modifică transportul glucozei şi al diferiţilor ioni la nivelul BHE. Nicotina scade, de asemenea, expresia şi localizarea marginală a ZO-1, care este asociată cu o permeabilitate crescută a BHE. În studiile pe şobolani, tratamentul cu nicotină a modificat distribuţia cerebrală microvasculară de ZO-1, a diminuat imunoreactivitatea pentru claudina-3 şi a crescut permeabilitatea BHE pentru zaharoză. Diabetul, o boală cu efecte microvasculare bine stabilite şi un factor de risc cunoscut pentru accidentele vasculare cerebrale ischemice, este de asemenea asociat cu o permeabilitate vasculară crescută şi conţinut redus de ocludină în microvasculatura retinei, care este similară cu cea a creierului la nivelul BHE. Multe tipuri diferite de tumori cerebrale sunt caracterizate prin edem, în care anomaliile proteinelor TJ joacă cel puţin un rol contributiv, dacă nu determinant. Expresia scăzută a ocludinei la nivelul tumorilor microvasculare poate sta la baza dezvoltării edemului, iar o absenţă specifică a claudinei-3 s-a observat în glioblastomul multiform uman. S-a sugerat că aceste particularităţi ale TJ de la nivelul vascularizaţiei tumorale sunt un rezultat al mediului proangiogenic propriu creşterii tumorale şi/sau insuficienţei astrocitelor normale(16, 18).
Funcţiile acestei unităţi neurovasculare (BHE) în neuropatologie – atât ca factor care contribuie la apariţia şi dezvoltarea bolii şi răspunsurile sale la boală – indică faptul că BHE este o ţintă terapeutică în sine, şi nu doar un obstacol în calea ajungerii medicamentelor la nivelul SNC.
Numeroasele căi prin care proteinele TJ specifice sunt reglate şi efectele specifice ale anumitor patologii asupra proteinelor TJ sugerează că terapiile specifice pentru componentele individuale ale complexului TJ şi modulatorii săi sunt extrem de importante pentru tratamentul şi prevenirea bolilor neurologice.