„Creştea o toamnă din eternitate.“ (Leonid Dimov)
Introducere.
Infecţiile căilor aeriene superioare
Pe coridoarele timpului e vremea când începem să regretăm uimirile calde ale verii şi să privim cu temere sau cu bucurie spre crepusculul de timp al iernii. Ne întristăm pentru frunzele strivite şi ne bucurăm în splendoarea podgoriilor. Prin sânge rătăcesc amintiri şi prin nas… virusurile guturaiului. Pentru că toamna este şi vremea în care bântuie răceala, cunoscută şi sub denumirile de guturai, sau coriză comună, sau, mai savant, sub termenul generic de infecţii ale căilor respiratorii superioare. O afecţiune mai degrabă uşoară, autolimitantă, care chiar şi netratată tinde să dispară în nu mai mult de zece zile(1).
Proşti, dar mulţi, a spus domnitorul. O fi uşor şi benign guturaiul, dar pe mulţi îi loveşte: este cea mai frecventă boală care afectează populaţiile umane. Se estimează că orice adult experimentează undeva între două şi patru episoade pe an, în timp ce în cazul copiilor numărul poate ajunge până la 11 pe an. Cum determină frecvent absenţe la şcoală şi, respectiv, la locul de muncă, implicaţiile economice sunt departe de a fi neglijabile. De exemplu, s-a estimat în SUA că răceala comună implică la nivel naţional costuri de peste 60 de miliarde pe an(2). S-a estimat că simptomele bolii determină o reducere medie a productivităţii muncii cu aproximativ 26,4%, iar aproape jumătate dintre cei afectaţi raportează una-două zile de absenteism la şcoală sau la locul de muncă(3).
Deşi utilizăm un singur nume (coriză, răceală, guturai, infecţii ale căilor respiratorii superioare), în realitate vorbim nu despre o entitate clinică definită, ci despre o colecţie eterogenă de afecţiuni pentru care oamenii au aplicat comod, de mult timp, o singură etichetă lexicală(4). De fapt, răceala comună poate fi cauzată de o mare varietate de virusuri: rinovirusuri (peste 100 de serotipuri), coronavirusuri sezoniere, virusul respirator sinciţial, virusuri gripale şi paragripale, adenovirusuri (peste 50 de serotipuri), metapneumovirusuri, bocavirusuri(5). De cele mai multe ori, agentul cauzator este un rinovirus (30-50% din cazuri); urmează ca frecvenţă coronavirusurile (10-15%), virusurile gripale (10-15%), paragripale (sub 5%), adenovirusurile (sub 5%), virusul respirator sinciţial (sub 5%) şi enterovirusurile (sub 5%)(6). După cum în ultimele trei decenii s-au descoperit cel puţin două categorii de virusuri noi, despre care nu se ştia, dar despre care s-a dovedit că infectau de mult timp populaţii umane (meta-pneumovirusul şi bocavirusul uman), este de aşteptat ca şi în viitor să fie descoperiţi noi agenţi virali care contribuie la simptomatologia răcelii comune(7).
Cum se explică faptul că virusuri atât de diferite (vorbim de peste 200 de virusuri, unele cu zeci şi chiar sute de serotipuri) cauzează o simptomatologie destul de uniformă? Explicaţia constă în faptul că simptomele pe care le asociem etichetei de „răceală“ nu sunt provocate direct de virusuri, ci de răspunsul organismului la acestea. Infecţia virală a tractului respirator superior este cea care declanşează un răspuns imun local în epiteliul afectat de infecţie şi acest răspuns imunitar este cel care cauzează simptomele(4).
Simptomele variază substanţial de la un pacient la altul(8); adesea, un simptom este dominant sau mai deranjant pentru pacient decât celelalte, iar simptomele, de regulă, se modifică în cursul evoluţiei infecţiei(9). Debutează în mod tipic în una-trei zile de la infecţia virală, primul simptom fiind adesea durerea (cu caracter iritativ) de gât, urmată la scurt timp de obstrucţie nazală şi de rinoree (adesea şi strănut, chiar dacă acesta nu este de obicei cel mai deranjant simptom). Durerea de gât tinde să se rezolve relativ rapid, pentru ca simptomele să se deplaseze spre cele nazale(10), dar uneori se asociază cu disfonie şi disfagie. Secreţiile nazale sunt în general limpezi la debut, fluide, apoase, pentru a deveni mai vâscoase şi gălbui sau verzui pe măsură ce infecţia progresează, iar polimorfonuclearele recrutate la locul infecţiei eliberează mieloperoxidază. Această modificare de culoare nu indică o infecţie secundară a sinusurilor nazale, cu excepţia cazului în care nu se rezolvă în 10-14 zile de la debut(11). Tusea este un simptom care afectează aproximativ 30-40% dintre pacienţii cu răceală comună(9).
Există o percepţie larg răspândită că o boală uşoară, cu simptome limitate la nas şi gât, corespunde unui guturai, în timp ce o boală sistemică, incluzând şi febră, cefalee şi dureri musculare, alături de restul simptomelor de răceală comună, corespunde unei gripe. Cu toate acestea, este de preferat ca gripa să fie etichetată pe baza confirmării virusului printr-un test diagnostic adecvat, deoarece gripa poate avea prezentări foarte diverse, de la forme asimptomatice, subclinice, până la forme severe, care includ şi o infecţie a căilor respiratorii inferioare (având ca rezultat laringotraheobronşită, bronşiolită sau pneumonie)(12,13). Deşi simptomele sistemice (febră, durere musculară, dureri articulare, cefalee, dureri auriculare) sunt mai rare în răceli, virusurile gripale, virusul sinciţial respirator sau adenovirusurile au o probabilitate mai mare decât rinovirusurile şi coronavirusurile de a se asocia cu asemenea simptome(10).
Nu există în general un tratament etiologic pentru răceală, nefiind disponibile medicamente care să ţintească agenţii virali foarte diverşi implicaţi în patogeneza afecţiunii. De aceea, majoritatea terapiilor disponibile se adresează simptomelor, şi nu cauzei(14). Cum însă simptomele asociate infecţiilor căilor respiratorii superioare sunt multiple, este necesară ţintirea mai multora dintre acestea. În acest context, utilizarea unor produse de combinaţie din două sau mai multe ingrediente are sens, ele permiţând administrarea simplă, uşoară şi simultană a remediilor pentru tratarea mai multor simptome, iar în literatură s-a subliniat că justificarea utilizării unor produse de combinaţie pentru răceala comună sau gripă este „practică, logică şi rezonabilă. Nu s-a identificat nicio dovadă că medicamentele de calmare multisimptom ar fi în mod inerent mai puţin sigure decât medicamentele cu un singur ingredient“(15). În acest context, unul dintre cele mai utilizate medicamente de combinaţie în tratamentul infecţiilor căilor respiratorii superioare sezoniere este reprezentat de combinaţia în doze fixe care reuneşte două ingrediente: ibuprofen şi pseudoefedrină. În continuare, trecem în revistă principalele proprietăţi ale celor două ingrediente, precum şi ale combinaţiei, alături de relevanţa lor în tratamentul corizei comune.
Ibuprofen
Ibuprofenul este un derivat de acid propionic (primul membru al acestui grup chimic) introdus ca o alternativă mai bună pentru aspirină în 1969(16). Este, alături de aspirină şi paracetamol, unul dintre cel mai larg utilizate analgezice disponibile fără prescripţie (OTC) la nivel mondial, fiind disponibil în peste 80 de ţări ale lumii. Ulterior introducerii sale pe piaţă în 1969, multe alte antiinflamatoare nesteroidiene au fost autorizate, comercializate şi retrase de pe piaţă. Din acest motiv este remarcabil faptul că ibuprofenul a supravieţuit multor provocări ale unor concurenţi de pe piaţa analgezicelor, precum şi unui test al timpului de mai bine de o jumătate de secol(17).
Deşi inhibarea neselectivă a ciclooxigenazelor (COX1 şi COX2) reprezintă o componentă majoră a efectului antiinflamator al ibuprofenului în afecţiunile virale, există date care indică faptul că medicamentul acţionează şi prin mecanisme independente. De exemplu, există date experimentale care indică faptul că ibuprofenul inhibă metabolismul anandamidei, un endocanabinoid endogen despre care se presupune că are efecte antiinflamatoare şi antinociceptive(18). Există indicii că ambii stereoizomeri ai ibuprofenului ar inhiba într-o anumită măsură factorul nuclear κB(19), ceea ce ar reprezenta o altă contribuţie la mecanismul antiinflamator, independentă de inhibarea COX.
Ibuprofenul este (alături de paracetamol) unul dintre cele mai utilizate medicamente în tratamentul simptomatic al infecţiilor căilor respiratorii superioare. O analiză sistematică însoţită de o metaanaliză, care a evaluat 85 de studii în care ibuprofenul şi paracetamolul au fost comparate în mod direct pentru controlul durerii sau al febrei, a concluzionat că ibuprofenul este mai eficace decât paracetamolul în privinţa celor două simptome, atât la adulţi, cât şi la copii, în timp ce profilurile de siguranţă ale celor două au fost similare. Diferenţa medie standardizată în privinţa durerii la două ore postadministare a fost de 0,69 (IC 95%, 0,57-0,81) la adulţi şi de 0,28 (0,10-0,46) la copii(20).
Nu doar că ibuprofenul este util în controlul febrei şi al durerii (de exemplu, durere de gât sau cefalee), dar este utilizat şi recomandat şi în tratamentul cefaleei rinogene, cauzată în 98% din cazuri tot de infecţii virale şi afectând pacienţii tineri, în special de sex masculin(21).
Desigur, ibuprofenul nu este lipsit de riscuri, iar profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt familiari cu principalele efecte adverse ale acestui medicament: este vorba de efecte adverse gastrointestinale, cardiovasculare, renale, hepatotoxice sau de hipersensibilitate. Acestea sunt însă, în general, ca frecvenţă şi gravitate mai reduse decât în cazul altor antiinflamatoare nesteroidiene(22). Chiar şi în comparaţie cu paracetamolul (analgezic OTC), s-a estimat că, la fiecare 100 de pacienţi trataţi, în cazul paracetamolului, patru vor experimenta în plus efecte adverse faţă de situaţia în care ar utiliza ibuprofen, iar cinci vor experimenta în plus efecte adverse faţă de cazul în care ar utiliza acid acetilsalicilic(23). Este însă şi mai interesant de menţionat că o metaanaliză bazată pe opt studii, care a comparat incidenţa experienţelor adverse între ibuprofenul OTC (în doze de 800-1200 mg/zi) şi placebo, a concluzionat că subiecţii trataţi cu placebo au raportat semnificativ mai multe evenimente adverse decât cei trataţi cu ibuprofen (31,7% placebo versus 27,4%)(24).
Pseudoefedrina
Este un alcaloid prezent în mod natural în speciile genului Ephedra, acestea fiind utilizate de milenii în unele regiuni ale lumii (de exemplu, China) în diverse scopuri medicale, printre care tratamentul febrei, al tusei, al bronşitei sau al guturaiului(25). Este un diastereoizomer al efedrinei, de care se deosebeşte prin faptul că exercită o activitate simpatomimetică în mod indirect, prin eliberarea noradrenalinei din veziculele de stocare presinaptice; acţiunea este mai pronunţată asupra receptorilor alfa-adrenergici şi discretă asupra receptorilor beta-adrenergici. În schimb, efedrina acţionează atât direct, cât şi indirect asupra ambilor receptori(26).
În infecţiile tractului respirator superior, inflamaţia care se manifestă ca parte a simptomatologiei acestora determină vasodilataţie şi creşterea consecutivă a permeabilităţii capilarelor, care la rândul lor determină congestie nazală prin acumulare de lichid în ţesuturile nazale şi obstrucţia fluxului de aer(27). Pseudoefedrina reprezintă unul din cele două medicamente orale disponibile fără prescripţie în diverse zone ale lumii în tratamentul congestiei nazale asociate infecţiilor tractului respirator (al doilea fiind fenilefrina, despre care însă recent FDA a concluzionat că nu este eficace ca decongestiv la dozele uzuale, deşi experţii autorităţii americane nu au identificat îngrijorări de siguranţă(11)).
Studii in vitro recente au indicat că, pe de o parte, pseudoefedrina, ca şi alţi derivaţi din Ephedra sinica Stapf, ar inhiba în mod eficace interacţiunea dintre domeniul de legare la receptor al proteinei spike din mai multe tulpini de SARS-CoV-2, iar pe de altă parte, reduce exprimarea IL-6 şi a TNF-α, manifestând astfel şi un efect antiinflamator potenţial util în infecţiile căilor respiratorii superioare(28).
Studii clinice randomizate confirmă eficacitatea pseudoefedrinei în controlul congestiei nazale. Într-un studiu randomizat, placebo-controlat, dublu-orb, incluzând 54 de persoane anterior sănătoase care aveau o răceală comună de cinci zile sau mai puţin la începutul studiului, s-a evaluat eficacitatea pseudoefedrinei în controlul congestiei nazale. 52 de subiecţi au finalizat studiul. În urma administrării unei singure doze de pseudoefedrină orală sau placebo, s-au evaluat simptomele de congestie şi s-a observat că 60 mg de pseudoefedrină asigură o ameliorare semnificativă a acestora la evaluările realizate la 60, 90, 120 şi 150 de minute postadministrare. Aria secţiunii transversale nazale minime totale şi volumul nazal măsurate prin rinometrie acustică au crescut semnificativ în urma administrării, în comparaţie cu grupul placebo(29). Un studiu de mult mai mari dimensiuni (n = 568) a confirmat eficacitatea pseudoefedrinei în controlul congestiei nazale şi la pacienţi pediatrici, în comparaţie cu placebo, în cursul primelor opt ore postadministrare (p = 0,029)(30).
Ca orice medicament, pseudoefedrina nu este lipsită de efecte adverse. Printre cele mai frecvente (dar, din fericire, nu cele mai grave) sunt efectele legate de stimularea SNC (tulburări de somn la peste 30% dintre pacienţi, anxietate, confuzie, cefalee, tremor muscular) şi uscarea mucoaselor (bucală, nazală, faringiană), care poate afecta peste 15% dintre pacienţi. Alte reacţii adverse sunt cele de la nivelul sistemului digestiv (ca multe alte medicamente), cardiovasculare (aritmii cardiace, tahicardie, creşterea tensiunii arteriale), transpiraţie excesivă, hiperglicemie, disfuncţii urinare, reacţii alergice şi dependenţă psihologică(31). Există îngrijorări legate de potenţiala deturnare a pseudoefedrinei în scopuri ilicite(29), de aceea, la eliberarea medicamentului, farmacistul trebuie să manifeste vigilenţă, pentru a preveni potenţiale cazuri în care achiziţionarea produsului OTC se face în scopuri nonmedicale.
Mai recent, îngrijorări au fost exprimate de autorităţile franceze, care, în caz de guturai, au recomandat recent evitarea utilizării decongestivelor orale (în speţă, a pseudoefedrinei)(32). O evaluare a fost iniţiată la nivel european de către EMA prin comitetul său specializat, PRAC, la iniţiativa aceleiaşi autorităţi din Franţa, pornind de la evenimente cardiovasculare foarte rare şi reversibile(33); această evaluare nu s-a finalizat încă. Fiind vorba de un risc „foarte redus“, nu este imposibil ca rezultatul evaluării europene să fie diferit. De altfel, decongestivele nazale nu sunt indispensabile, în sensul că, în general, asemenea infecţii respiratorii se vindecă de cele mai multe ori spontan, în şapte-opt zile. Dar, în cele câteva zile de simptome, pacienţilor nu le este deloc indiferent dacă îşi controlează simptomele sau nu. De exemplu, într-un studiu transversal realizat în SUA la 2505 subiecţi, 93% dintre participanţi au declarat că „prezintă dificultăţi de somn (de la uşoare până la extreme)“ în cursul unei răceli, iar 57% au menţionat că tusea sau congestia nazală sunt simptomele care îngreunează somnul(34). Câtă vreme pacienţii se luptă cu o noapte albă, pare probabil că mulţi dintre ei îşi vor asuma un asemenea „risc redus“ pentru un somn mai uşor, mai ales dacă nu suferă de comorbidităţi de natură cardiovasculară.
Combinaţia ibuprofen-pseudoefedrină
Combinaţia de ibuprofen şi pseudoefedrină asigură complementaritatea mecanismelor de acţiune ale celor două ingrediente active. Pe de o parte, ibuprofenul asigură o reducere a durerii şi a inflamaţiei, în timp ce pseudoefedrina asigură o diminuare a edemului nazal, a congestiei nazale şi a producţiei de mucus. De asemenea, prin reducerea compresiei la nivelul terminaţiilor nociceptive, pseudoefedrina potenţează efectele analgezice ale ibuprofenului. În plus, prin creşterea tonsului simpatic, pseudoefedrina se opune hiperactivării componentei parasimpatice care favorizează vasodilataţia şi inflamaţia neurogenă(35).
Este eficace această combinaţie de substanţe active în răceala comună? Datele disponibile indică un răspuns pozitiv. În primul rând, există dovezile pentru fiecare dintre cele două ingrediente, examinate ca monoterapie. De exemplu, articole medicale recente care abordează problema tratamentului infecţiilor respiratorii superioare(36,37), dar şi a tratamentului simptomatic al COVID-19(38-40) recomandă analgezice (în principal, ibuprofen) pentru controlul cefaleei, al durerilor otice, musculare, articulare şi al strănutului, dar şi decongestivele orale sau nazale pentru controlul congestiei nazale. Acestea sunt menţionate ca două remedii separate, dar este evident că administrarea unei combinaţii în doze fixe, aşa cum s-a menţionat, prezintă evidente avantaje de comoditate în administrare.
Apoi, există dovezi limitate şi în favoarea combinaţiei în doze fixe a celor două (acestea sunt limitate, deoarece cercetătorii s-au focalizat mai puţin asupra combinaţiilor, dar nu există motive de natură farmacocinetică sau farmacodinamică pentru care în asociere eficacitatea fiecăreia ar trebui să fie mai mică; dimpotrivă, aşa cum am văzut, există raţiuni care susţin o potenţare reciprocă).
Un studiu Cochrane recent publicat a evaluat mai multe combinaţii, printre care şi „analgezice-decongestive“, şi a concluzionat că există certitudine moderată în susţinerea unui beneficiu al acestei combinaţii în răceala comună (OR 1,62; IC 95%; 1,18-2,23)(41). Aceste rezultate s-au bazat însă pe un singur studiu realizat cu paracetamol, şi nu ibuprofen, dar grupul de autori Cochrane a presupus că rezultatele sunt valabile pentru combinaţia de analgezice şi decongestive (o prezumţie rezonabilă, dar care poate fi pusă sub semnul întrebării). Există însă un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, realizat cu combinaţia ibuprofen-pseudoefedrină, însă la un număr relativ mic de subiecţi (n = 58). Aceştia din urmă au fost adulţi sănătoşi la care s-a indus o răceală comună prin administrarea intranazală a unui rinovirus, iar tratamentul a fost administrat timp de patru-cinci zile (pseudoefedrină 60 mg, pseudoefedrină 60 mg + ibuprofen 200 mg sau placebo). Autorii au raportat o diminuare a scorului total al simptomelor cu 59% în cazul combinaţiei, faţă de numai 48% în cazul pseudoefedrinei, în comparaţie cu grupul placebo(42).
Un studiu transversal publicat în 2017, realizat asupra a 1770 de pacienţi ai unor farmacii din Germania, care au achiziţionat un produs de combinaţie ibuprofen-pseudoefedrină, a analizat scorurile simptomelor care răspund în mod tipic la ibuprofen (cefalee, durere faringiană, durere articulară, febră) şi cele care au răspuns în mod tipic la pseudoefedrină (nas congestionat, sinusuri congestionate, rinoree) – s-a utilizat o scală de la 0 la 10 pentru fiecare simptom. După prima doză, simptomele sensibile la ibuprofen s-au redus cu 60%, cele sensibile la pseudoefedrină cu 46,3%, cele nespecifice s-au redus cu 45,4%, iar totalitatea simptomelor s-a redus cu 52,8%. Autorii au constatat reduceri mai accentuate în cazul în care scorul iniţial al simptomelor era mai mare, dar în aceste cazuri probabilitatea de a realiza o ameliorare de cel puţin 50% a fost mai mică. Administrarea a două tablete la debutul tratamentului (doză de încărcare) a fost mai eficientă decât administrarea uneia singure, iar iniţierea tratamentului mai târziu de ziua a doua a debutului afecţiunii s-a asociat cu o eficienţă mai mică a tratamentului(43).
Conflict de interese: niciunul declarat
Suport financiar: niciunul declarat
Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.
