Date generale
Pregabalina (PGB) este un nou medicament antiepileptic care aparține clasei de derivați ai neurotransmițătorului inhibitor acidul gama-aminobutiric (GABA), numită de obicei gabapentinoizi. Pregabalina exercită o serie de efecte farmacologice asupra sistemului nervos: în afară de efectul antiepileptic, are acțiuni anxiolitice și analgezice eficiente, care o fac utilă în diferite tipuri de durere.
Pregabalina a fost sintetizată de chimistul Silverman în 1990, în intenția sa de a obține o substanță cu efecte anticonvulsivante. Rezultatele cercetărilor au fost promițătoare, astfel încât în 2004 medicamentul a fost introdus în Europa. La sfârșitul lui 2004, FDA (Food and Drug Administration – agenția americană care reglementează administrarea alimentelor și medicamentelor) a aprobat utilizarea pregabalinei pentru tratamentul adjuvant al crizelor convulsive parțiale la adulți, al neuropatiei diabetice și al nevralgiei postherpetice. Un an mai târziu, compania Pfizer introduce pe piață pregabalina sub denumirea comercială Lyrica, brand ce devine cunoscut în întreaga lume(1). Recent, medicamentul a fost aprobat pentru tratamentul fibromialgiei, al durerii neuropate, în special al celei de natură diabetică sau neoplazică, al manifestărilor anxioase, al anxietății generalizate, al tulburărilor sociale de anxietate și al unor perturbări ale somnului(2,3).
Printre alte afecțiuni în care este utilizată pregabalina se menționează: sindromul picioarelor neliniștite, prevenirea migrenelor, sindromul de abstinență la alcool etilic. De asemenea, are și efecte favorabile, când este administrată postoperator, unde, deși nu pare să afecteze durerea după o intervenție chirurgicală, poate reduce consumul de opiacee(4).
Aspecte de farmacologie a pregabalinei
Pregabalina (PGB) este enantiomerul S farmacologic activ din amestecul racemic al acidului 3-izobutil gamma-aminobutiric. Acest derivat S-[+]-3-izobutilgaba, congenerul structural al gabapentinei, este un analog lipofil al acidului gama-aminobutiric substituit în poziția 3, pentru a facilita difuzia prin bariera hematoencefalică.
Mecanismul exact de acțiune a acestui medicament nu este încă pe deplin elucidat. Pregabalina este înrudită structural cu gabapentina, locul de acțiune al ambelor medicamente fiind același, proteina a2-delta (alfa2-delta), o subunitate auxiliară a canalelor de calciu voltaj-dependente. Pregabalina reduce subtil eliberarea sinaptică a mai multor neurotransmițători și scade excitabilitatea neuronală, aparent prin legarea la subunitățile a2-delta, toate acestea fiind posibil responsabile de unele dintre acțiunile sale in vivo de reducere a excitabilității neuronale și a convulsiilor(5).
Pregabalina mărește concentrațiile extracelulare ale acidului gama-aminobutiric (GABA) în creier prin producerea unei creșteri dependente de doză a nivelurilor decarboxilazei acidului L-glutamic, enzimă responsabilă pentru obținerea GABA(6). De asemenea, crește densitatea de proteine transportoare GABA și intensifică rata de transport al acidului gama-aminobutiric funcțional. În plus, mărește concentrațiile GABA extracelulare în creier prin producerea unei creșteri dependente de doză a nivelurilor decarboxilazei acidului L-glutamic. Pregabalina este un ligand puternic pentru subunitatea alfa-2-delta a canalelor de calciu voltaj-dependente din sistemul nervos central, manifestând efecte antinociceptive pe diferite modele experimentale la animale de laborator. Studiile electrofiziologice au pus în evidență faptul că pregabalina are o afinitate de legare de șase ori mai puternică decât gabapentina(4,7).
Se absoarbe rapid la nivelul mucoasei gastrice în absența alimentelor, atinge concentrația plasmatică maximă în aproximativ o oră și prezintă un profil farmacocinetic liniar. Rata de absorbție a pregabalinei este scăzută atunci când este administrată concomitent cu alimentele (în special cele grase), fapt ce determină scăderea cu aproximativ 25-30% a concentrației plasmatice maxime și o prelungire a timpului de atingere a vârfului concentrației la aproximativ 3 ore. Cu toate acestea, se consideră că prezența alimentelor în stomac nu are un efect semnificativ clinic asupra gradului de absorbție a substanței.
Pregabalina este un medicament din clasa I (conform Sistemului de Clasificare Biofarmaceutică), cu o solubilitate și o permeabilitate ridicată, având astfel o biodisponibilitate bună, independentă de doză (90%), comparativ cu gabapentina, care are o biodisponibilitate cuprinsă între 26% și 60%(8).
În organism, aceasta nu se leagă de proteinele plasmatice, volumul de distribuție, după administrarea orală, fiind de aproximativ 0,56 l/kg corp la om. Concentrația de echilibru se obține după 24-48 de ore de la administrarea unor doze multiple.
Pregabalina constituie un substrat pentru transportorii L-aminoacizi, care mediază transportul unor aminoacizi neutri prin celulele epiteliale ale unor bariere fiziologice (hematoencefalică și feto-placentară), prin intestinul subțire și prin tubii renali proximali. Cercetări experimentale evidențiază faptul că pregabalina traversează bariera hematoencefalică și bariera feto-placentară, fiind eliminată prin secreția lactată.
Pregabalina suferă o metabolizare neglijabilă, proces în care rezultă principalul său metabolit, N-metil-pregabalin. Studiile efectuate in vitro indică faptul că pregabalina nu pare a fi un substrat P-gp (al glicoproteinei de permeabilitate) și nu inhibă nici una dintre izoformele citocromului P-450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3E1, CYP3A4). Lipsa implicării izoenzimelor citocromului P-450 explică absența interacțiunilor medicamentoase ale pregabalinei(9).
Timpul de înjumătățire este de aproximativ 5,5-6,7 ore (la persoanele cu funcție renală normală), fiind eliminată predominant în formă nemodificată (aproximativ 98%) în urină. Clearance-ul renal al pregabalinei este de 67-80,9 ml/minut la persoanele tinere, ceea ce indică implicarea reabsorbției tubulare renale, în condițiile în care substanța nu se leagă de proteinele plasmatice(2,3,5).
Este inclusă în categoria a V-a a substanțelor controlate, din cauza potențialului său pentru abuz și a riscului de producere a dependenței.
Cele mai frecvente efecte adverse ale pregabalinei sunt reprezentate de:
-
amețeli, cefalee, somnolență, astenie, confuzie, tremor, iritabilitate, ataxie, euforie;
-
infecție, edeme periferice;
-
vedere neclară, diminuarea câmpului vizual, diplopie, xerostomie;
-
constipație, creșterea apetitului, creștere în greutate;
-
modificări ale libidoului.
-
Alte reacții adverse includ:
-
artralgii, mialgii, slăbiciune, hiperestezie;
-
vertij, amnezie, modificări de atenție, alterări ale memoriei, depresie;
-
sinuzită, nasofaringită, anosmie;
-
ambliopie;
-
tahicardie;
-
dizartrie, tulburări de mers și de coordonare;
-
neuropatie, miastenie, mioclonii, halucinații, convulsii;
-
hipersalivație;
-
disurie, retenție urinară, litiază renală.
Implicarea pregabalinei în medierea nocicepției acute
Managementul corespunzător al durerii implică adesea combinații de diferiți agenți antinociceptivi, în special în doze subanalgezice, pe de o parte, pentru a realiza un efect sinergic, iar pe de alta, pentru a minimiza efectele secundare ale acestora. Introdusă inițial în terapie pentru tratamentul durerii neuropate, pregabalina a fost ulterior cercetată atât în studii experimentale, cât și în trialuri clinice, pentru utilizare și în alte tipuri de durere.
Datele din literatură sugerează existența unor corelații la diferite niveluri între sistemele GABA-ergic și opioid, dar mecanismul intim al acestor interconexiuni nu este încă pe deplin elucidat. Efectul sinergetic observat în cursul asocierii PGB-opioide poate fi explicat, în parte, prin acțiunea inhibitorie a acestor două substanțe asupra canalelor de calciu voltaj-dependente. PGB reduce influxul de calciu în terminațiile presinaptice și scade eliberarea dependentă de calciu a mai multor neurotransmițători(10). Se presupune că activarea canalelor TRPA1 (transient receptor potential ankyrin 1) permeabile pentru calciu ar putea media hiperalgezia neuropată(11), sugerând că inhibarea canalelor TRPA1 spinale reprezintă un element-cheie implicat în acțiunea antinociceptivă a PGB în durerea neuropată periferică(12).
Alte proteine importante par a fi receptorii pentru peptida 1 similară glucagonului (GLP-1), activarea lor stimulând semnalizarea GABA-A în neuronii sistemului nervos central(13). S-a demonstrat că receptorii GLP-1 sunt, de asemenea, implicați în modularea mecanismelor nociceptive, demonstrându-se faptul că administrarea unui analog al GLP-1 a scăzut hiperalgezia cronică viscerală în cadrul modelului experimental de distensie colorectală la șobolani, prin implicarea căilor serotoninergice(14). Interrelațiile între receptorii GLP-1, sistemele GABA-ergice și serotoninergice pot explica efectele antinociceptive viscerale ale pregabalinei observate în cadrul acestui model de durere viscerală la șobolani(15).
Cercetări experimentale
Alături de faptul cunoscut că PGB este un antiepileptic mai eficient decât gabapentina(8), el este și mai puternic și, în consecință, ar putea contribui la creșterea efectului analgezic al opioidelor(16).
Cercetările experimentale efectuate pe animale de laborator evidențiază că pregabalina are o acțiune anticonvulsivantă de 3-10 ori mai accentuată și un efect analgezic de 2-4 ori mai intens decât gabapentina(17). PGB a demonstrat un efect analgezic dependent de doză, cu o intensitate similară tramadolului în cadrul testului hot plate la șoarece(18,19). Alţi cercetători au relevat efectele sale antinociceptive în mai multe modele de durere neuropată, incizională și inflamatorie, precum și la testul la formalină la șobolan(19,20). S-a evidențiat, de asemenea, că injectarea intraperitoneală acută de PGB a ameliorat allodinia mecanică (la testul de compresiune a cozii) și hiperalgezia termică (la testul tail flick) la șobolani cu neuropatie diabetică periferică indusă de streptozotocină(21).
Diferite cercetări experimentale au adus argumente privind efectele analgezice ale PGB și în nocicepția viscerală, pe diferite teste de durere la animalul de laborator: testul de contorsiune la șoareci, precum și modelul experimental de distensie colorectală și testul de provocare a colitei inflamatorii (indusă prin administrarea intracolonică a uleiului de muștar) la șobolani(15,22).
Efectul comun al PGB de modulare a sensibilității viscerale și somatice, observat în cadrul acestor modele experimentale, ar putea fi explicat prin influența pe care aceasta o exercită asupra reducerii hiperexcitabilității nociceptive centrale. Acest lucru implică interacțiuni complexe, cu echilibrarea modulării descendente la nivelul trunchiului cerebral, unde controlul facilitator descendent crescut, produs ca urmare a stimulării nocive acute viscerale sau somatice, este contrabalansat de acțiunile inhibitorii ale PGB(22-25).
Datele din literatură au arătat efectele sinergice observate în cazul asocierii PGB cu medicamentul antiinflamator nesteroidian naproxen și cu agentul canabinoid sintetic WIN 55,212-2 mesilat la testul hot plate, precum și în cazul combinării sale cu tramadol, atât în cazul testului hot plate, cât și al testului tail flick la șoarece.
Cercetările noastre anterioare au pus în evidență potențarea efectului antinociceptiv somatic și visceral al paracetamolului, respectiv al tenoxicamului, în urma asocierii cu PGB la testul tail flick și la testul de contorsiune cu acid acetic la șoarece(26). De asemenea, am demonstrat efectele analgezice sinergice ale asocierii PGB-codeină asupra durerii neuropate induse experimental prin ligatură parțială de nerv sciatic la șobolan(27).
Studii clinice
Date din literatură evidențiază efectele de potențare a analgeziei obținute în cursul unor studii clinice, prin administrare de PGB, în combinație cu unele medicamente opioide (oxicodonă, tramadol) la pacienți cu diferite tipuri de durere(28). În momentul de față, opinia generală a specialiștilor este în favoarea extinderii spectrului său de activitate analgezică în alte stări patologice însoțite de durere(29,30). Există studii care au pus în evidență efectele PGB în alte tipuri de durere asemănătoare durerii neuropate, cum ar fi durerea din pancreatita cronică(31). În ultimul timp au fost efectuate mai multe studii clinice, în scopul de a evalua eficacitatea și efectele sinergice ale gabapentinoizilor în asociere cu alte medicamente analgezice, atât din grupul opioidelor, cât și din cel al antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS).
În cazul durerii neuropate, combinația gabapentinei cu opioidele (de exemplu, morfină) s-a dovedit a potența efectele antinociceptive ale medicației analgezice(30,32).
Mai multe studii clinice au fost efectuate pentru a investiga efectele combinațiilor între PGB și diferite opioide (morfină, oxicodonă, hidromorfonă) în diferite tipuri de durere neuropată: neoplazică, preoperatorie și postoperatorie. Administrarea preoperatorie a acestor asociații medicamentoase s-a dovedit a fi benefică pentru a controla reactivitatea nociceptivă, în special datorită acțiunii acestor substanțe asupra ambelor componente centrale ale durerii (prelucrarea informației nociceptive și interpretarea psihologică a durerii). De asemenea, utilizarea combinației între aceste medicamente înainte de procedura chirurgicală limitează eliberarea de substanțe algogene. În consecință, oferă condițiile reducerii dozelor de analgezice necesare pentru controlul corespunzător al durerii(33,34). Este cunoscut faptul că PGB influențează în special metabolismul neurotransmițătorului inhibitor GABA în sistemul nervos central, fără a avea însă acțiune agonistă asupra subtipurilor de receptori GABA-A sau GABA-B. Prin urmare, efectele antinociceptive se datorează mai degrabă acțiunii sale directe asupra canalelor de calciu neuronale, decât efectelor miorelaxante(6).
Cu toate că unele studii sugerează un ușor efect benefic datorită asocierii dintre cele două tipuri diferite de medicamente(35), rezultatele raportate în literatura de specialitate sunt în majoritate pozitive, demonstrând un posibil efect sinergic al asocierii PGB-opioide(36,37). Beneficiile asocierii acestor analgezice cu PGB sunt reprezentate de scăderea consumului postoperator de opioide și, consecutiv, de diminuarea efectelor adverse ale acestora(38).