FARMACOTERAPIE

Efectele amiodaronei asupra funcţiei tiroidiene – când şi cum să tratăm

 Effects of amiodarone on the thyroid function – when and how to treat

First published: 30 septembrie 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.183.3.2018.1962

Abstract

Amiodarone, a medicine frequently used in the treatment of supraventricular and ventricular arrhythmias, has a similar structure with F4 thyroid hormone. The usual dose of amiodarone is 200-600 mg/day, which determines the daily release of 7-21 mg of iodine. Because there is recommended a daily iodine intake of 150-200 μg, a constant treatment with amiodarone determines a 50-100 fold increase of the iodine level in the organism. It is essential to establish the thyroid status of the patients who are about to be treated with amiodarone in the long term. Thus, there are recommended the dosage of basal serum values of TSH, fT4, T4, fT3, T3, the investigation for antithyroid antibodies and an ultrasound ecography of the thyroid gland before the initiation of amiodarone therapy. Also, it must be taken into consideration that, in the case of positive antithyroidperoxidase antibodies (ATPO), the patients are at risk for developing amiodarine-induced hypothyroidism in the first year of treatment, therefore levothyroxine treatment is recommended.

Keywords
amiodarone, supraventricular arrhythmias, antithyroid antibodies

Rezumat

Amiodarona, un medicament utilizat frecvent în tratamentul aritmiilor supraventriculare şi ventriculare, are o structură asemănătoare hormonului tiroidian T4. De regulă, doza uzuală de amiodaronă este de 200-600 mg/zi, ceea ce determină eliberarea zilnică de 7-21 mg de iod. Deoarece este recomandat un aport zilnic de iod de 150-200 µg, un tratament constant cu amiodaronă determină o creştere de 50-100 de ori a nivelului de iod din organism. Este esenţial să se stabilească statusul tiroidian al pacienţilor care urmează să fie trataţi cu amiodaronă pe termen lung. Astfel, sunt recomandate dozarea valorilor serice bazale ale TSH, fT4, T4, fT3, T3, investigarea anticorpilor antitiroidieni şi efectuarea ultrasonografiei glandei tiroide înainte de iniţierea terapiei cu amiodaronă. Nu trebuie omis faptul că, în cazul anticorpilor antitireoperoxidază (ATPO) pozitivi, pacienţii se află la risc de a dezvolta în primul an de tratament hipotiroidie indusă de amiodaronă, de aceea se recomandă tratament cu levotiroxină.

Amiodarona este un medicament des folosit în cardiologie, în tratamentul aritmiilor supraventriculare şi ventriculare. Ea prezintă o structură asemănătoare hormonului tiroidian T4. În general, doza uzuală de amiodaronă este de 200-600 mg/zi, ceea ce determină eliberarea zilnică de 7-21 mg de iod. Aportul iodat recomandat zilnic este însă de 150-200 µg, astfel că tratamentul cronic cu amiodaronă determină o creştere de 50-100 de ori a nivelului de iod din organism. Timpul de înjumătăţire este de 60-142 de zile, iar substanţa se acumulează în diferite ţesuturi, precum ficat, ţesut adipos, cord, rinichi, plămâni sau glandă tiroidă, de unde se eliberează lent. O singură doză de amiodaronă administrată oral, precum şi o administrare intravenoasă de scurtă durată au un timp de înjumătăţire foarte scurt, deoarece medicamentul este doar redistribuit din spaţiul vascular, şi nu eliminat.

Amiodarona determină şi o serie de reacţii adverse. Cea mai importantă o reprezintă toxicitatea asupra glandei tiroidiene.

I. Efectele amiodaronei la pacienţii eutiroidieni

Dată fiind concentraţia crescută de iod, amiodarona determină o inhibare a producerii şi eliberării de la nivel tiroidian a hormonilor T4 şi T3, efect cunoscut ca Wolff-Chaikoff, care persistă în primele două săptămâni de tratament continuu. După acest interval de timp, glanda tiroidă îşi va relua funcţia normală de producere şi eliberare a hormonilor tiroidieni, în condiţiile administrării cronice a amiodaronei. Ea este responsabilă şi de modificările concentraţiei serice a hormonului tireostimulant (TSH – thyroid stimulating hormone). De obicei, valoarea TSH‑ului creşte în primele zile de tratament cu amiodaronă la valori nu mai mari de 20 mUI/l şi persistă una-trei luni, urmând să revină la valori normale. Supresia TSH‑ului apare în cazurile de hipertiroidie sau tireotoxicoză induse de amiodaronă.

II. Amiodarona şi toxicitatea tiroidiană

Există două forme de afectare tiroidiană induse de amiodaronă: hipotiroidia şi hipertiroidia (tireotoxicoza). Incidenţa acestora diferă şi în funcţie de aportul iodat al pacientului şi de provenienţa acestuia dintr-o zonă cu sau fără deficit iodat. Hipertiroidia tinde să apară mai mult în zone cu deficit iodat, iar hipotiroidia, în cele fără deficit. În general, femeile sunt mai predispuse la a dezvolta hipotiroidie, iar bărbaţii, hipertiroidie. Afectarea tiroidiană preexistentă tratamentului cu amiodaronă (boli tiroidiene autoimune, tiroidită Hashimoto, boală Basedow-Graves) este de asemenea un risc pentru apariţia disfuncţiilor tiroidiene, vârstnicii având un risc mare de apariţie a hipertiroidiei. Prognosticul este favorabil în hipotiroidii, însă unele forme de tireotoxicoză pot fi dificil de tratat.

II. 1. Hipotiroidismul indus de amiodaronă

Mecanismul apariţiei hipotiroidiei îl reprezintă eşecul glandei tiroide de a scăpa de efectul Wolff-Chaikoff după supraîncărcare cu iod şi de a-şi relua producţia normală şi secreţia de hormoni tiroidieni.

Manifestările clinice ale hipotiroidiei induse de amiodaronă cuprind simptome şi semne precum fatigabilitate, tegumente uscate, intoleranţă la frig, letargie, tulburări de memorie, constipaţie, menoragii. Diagnosticul este confirmat prin valori crescute ale TSH‑ului, de obicei mai mari de 20 mUI/l, cu concentraţii scăzute ale hormonilor tiroidieni T4 şi fT4.
 

Figura 1. Structura chimică a amiodaronei. Atomii sunt reprezentaţi ca sfere cu codificarea convenţională a culorilor: hidrogen (alb), carbon (gri), azot (albastru), oxigen (roşu), iod (purpuriu)
Figura 1. Structura chimică a amiodaronei. Atomii sunt reprezentaţi ca sfere cu codificarea convenţională a culorilor: hidrogen (alb), carbon (gri), azot (albastru), oxigen (roşu), iod (purpuriu)

Tratamentul hipotiroidiei induse de amiodaronă nu este atât de complex precum cel al tireotoxicozei. Deoarece timpul de înjumătăţire al amiodaronei este îndelungat şi în general ea este prescrisă pentru pacienţii cu risc crescut şi aritmii ameninţătoare de viaţă, sistarea tratamentului nu este o opţiune acceptată de mulţi clinicieni, astfel că este recomandată continuarea terapiei cu amiodaronă în asociere cu substituţie tiroidiană prin levotiroxină. În cazurile în care este posibilă sistarea terapiei, pacienţii devin eutiroidieni în 2-4 luni; cei cu anticorpi antitiroidieni pozitivi anterior tratamentului vor rămâne hipotiroidieni şi necesită substituţie tiroidiană cu levotiroxină. Parametrul important pentru monitorizarea pacienţilor cu hipotiroidie este concentraţia serică a TSH‑ului.

II. 2. Tireotoxicoza indusă de amiodaronă

Tabloul clinic al tireotoxicozei induse de amiodaronă (AIT) este mai dramatic, putând apărea aritmii ameninţătoare de viaţă. Diagnosticul şi tratamentul sunt complexe şi necesită opinia unui endocrinolog. Tireotoxicoza poate apărea brusc, timpuriu în cursul tratamentului cu amiodaronă sau la distanţă de întreruperea tratamentului – în medie, trei ani. Doza cumulativă de amiodaronă nu influenţează apariţia tireotoxicozei, aşa cum se întâmplă în cazul hipotiroidiei.

Patogeneza tireotoxicozei induse de amiodaronă nu este pe deplin elucidată, deoarece aceasta poate apărea atât în contextul unei glande tiroide normale, cât şi în caz de anomalii tiroidiene. Autoimunitatea (anticorpii antireceptor TSH – TRAb, antitireoglobulină, antitireoperoxidază) nu are un rol important în apariţia AIT la pacienţii cu funcţie tiroidiană normală.

Manifestările clinice pot cuprinde o scădere ponderală neaşteptată, intoleranţă la căldură, transpiraţii abundente, slăbiciune musculară, fatigabilitate neexplicată, instabilitate emoţională, diaree, oligomenoree, anxietate şi palpitaţii. În unele cazuri, manifestările cardiace pot fi silenţioase, datorită efectelor antiadrenergice ale amiodaronei, însă aritmiile cardiace nou apărute sau recurente, tahiaritmiile, fibrilaţia atrială sau angina în timpul tratamentului cu amiodaronă trebuie să ridice suspiciunea de tireotoxicoză.

Diagnosticul de tireotoxicoză este indicat de o valoare TSH supresată şi de concentraţii serice crescute ale fT4, T4, T3 sau fT3. Există două tipuri de tireotoxicoză cu etiologii şi tratament diferite şi este foarte importantă diferenţierea lor. Tireotoxicoza de tip 1 apare la pacienţii cunoscuţi cu boli tiroidiene, precum guşă polinodulară, anticorpi antireceptor TSH pozitivi, boală Graves latentă, toate determinând eşecul glandei tiroide de a se adapta la excesul de iod. Tipul 2 al tireotoxicozei induse de amiodaronă apare la pacienţii fără afectare tiroidiană anterioară, fără anomalii tiroidiene la examenul fizic sau ultrasonografic şi fără autoanticorpi pozitivi. Apare o tiroidită subacută distructivă, cu eliberarea hormonilor tiroidieni preformaţi. Acest subgrup de pacienţi cu tireotoxicoză de tip 2 dezvoltă hipotiroidism după faza tireotoxică, evoluţie asemănătoare tiroiditei subacute.

O problemă clinică o reprezintă formele mixte de tireotoxicoză indusă de amiodaronă.

II. 3. Tratamentul tireotoxicozei induse de amiodaronă

Managementul tireotoxicozei induse de amiodaronă este diferit pentru fiecare tip şi uneori reprezintă o provocare, deoarece sistarea terapiei cu amiodaronă nu este o opţiune acceptată de majoritatea clinicienilor. De asemenea, prin efectul blocant al receptorilor -adrenergici, în mod paradoxal, amiodarona poate proteja pacientul de simptomele tireotoxice şi de „tireotoxicoza cardiacă”.

Pentru tipul 1 de tireotoxicoză, tratamentul trebuie să fie agresiv, pentru a preveni sinteza accelerată a hormonilor tiroidieni. Antitiroidienele trebuie administrate 3-6 luni, până când se normalizează valoarea TSH‑ului.

În cazurile severe de tireotoxicoză de tip 1, neresponsive la tratament medicamentos şi cu recurenţe frecvente, o opţiune o reprezintă tratamentul definitiv. Tiroidectomia subtotală sau totală poate fi o metodă validă de tratament, mai ales când nu se poate sista terapia cu amiodaronă, la pacienţii cu furtună tiroidiană, insuficienţă cardiacă severă sau aritmii neresponsive la tratament medicamentos.

În tipul 2 de tireotoxicoză indusă de amiodaronă, o opţiune de tratament este înlăturarea agentului agresiv, în acest caz amiodarona, dar nu întotdeauna este o alternativă bună pentru pacienţii cu aritmii cardiace severe. În acest tip de tireotoxicoză, nici antitiroidienele de sinteză, nici percloratul de potasiu nu constituie o modalitate de tratament. Pentru această formă distructivă de tireotoxicoză, corticosteroizii sunt o opţiune eficientă de tratament.

După rezoluţia tireotoxicozei, majoritatea pacienţilor vor rămâne eutiroidieni, însă unii vor dezvolta hipotiroidism pe o perioadă mai îndelungată. Formele mixte de tireotoxicoză indusă de amiodaronă se tratează prin terapie combinată cu antitiroidiene de sinteză, perclorat de potasiu şi corticosteroizi.

III. Monitorizarea pacienţilor trataţi cu amiodaronă

Este foarte important să se stabilească statusul tiroidian al pacienţilor care urmează să fie trataţi cu amiodaronă pe termen lung. Se recomandă dozarea valorilor serice bazale ale TSH, fT4, T4, fT3, T3, investigarea anticorpilor antitiroidieni şi efectuarea ultrasonografiei glandei tiroide înainte de iniţierea terapiei cu amiodaronă. În caz de anticorpi antitireoperoxidază (ATPO) pozitivi, pacienţii sunt la risc de a dezvolta, în primul an de tratament, hipotiroidie indusă de amiodaronă, de aceea se recomandă tratament cu levotiroxină.

Hormonii tiroidieni trebuie reevaluaţi la fiecare şase luni sau când pacientul prezintă semne ori simptome de hipo- sau hipertiroidism, TSH-ul fiind parametrul de monitorizare a funcţiei tiroidiene. Rezultatele echivoce de hipotiroidie subclinică sau tireotoxicoză necesită reevaluare după şase săptămâni.  

Bibliografie

  1. Goldschlager N, Epstein AE, Naccarelli GV, et al. A practical guide for clinicians who treat patients with amiodarone: 2007. Heart Rhythm 2007; 4:1250.
  2. Tsadok MA, Jackevicius CA, Rahme E, Essebag V, Eisenberg MJ, Humphries KH, et al. Amiodarone-induced thyroid dysfunction: brand-name versus generic formulations. CMAJ. 2011 Sep 6. 183(12):E817-23.
  3. Ahmed S, Van Gelder IC, Wiesfeld AC, Van Veldhuisen DJ, Links TP. Determinants and outcome of amiodarone-associated thyroid dysfunction. Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Sep. 75(3):388-94.
  4. Piga M, Serra A, Boi F, et al. Amiodarone-induced thyrotoxicosis. A review. Minerva Endocrinol. 2008 Sep. 33(3):213-28.
  5. Jabrocka-Hybel A, Bednarczuk T, Bartalena L, Pach D, Ruchała M, et al. Amiodarone and the thyroid. Endokrynol Pol. 2015. 66 (2):176-86.