FARMACOLOGIE

Imunoterapeutice (II)

 Immunotherapeutics (II)

First published: 06 mai 2021

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Farm.200.3.2021.4901

Abstract

Immunotherapeutics have revolutionized the treatment of many severe conditions. Monoclonal antibodies and other biologics that act on the immune system or by similarity with components of the immune system are targeted drugs, which address certain pathophysiological mechanisms involved in various diseases. The practical applications of immunotherapies range from antineoplastic therapy to infectious diseases and to the antagonism of the effects of some drugs.
 

Keywords
monoclonal antibodies, antineoplastic, immunosuppressive drugs, immunomodulators

Rezumat

Imunoterapeuticele au revoluţionat tratamentul unor afecţiuni severe. Anticorpii monoclonali şi alte medicamente biologice care acţionează la nivelul sistemului imunitar sau prin similaritate cu componente ale sistemului imunitar sunt medicamente ţintite, care vizează anumite mecanisme fiziopatogenice implicate în diferite afecţiuni. Aplicaţiile practice ale imunoterapeuticelor se întind de la terapia antineoplazică la boli infecţioase şi la antagonizarea efectelor unor medicamente, prin efecte de tip antidot.
 

Abrevieri

ADN – Acid dezoxiribonucleic

AM – Anticorp monoclonal

APC – Celule prezentatoare de antigen (antigen presenting cells)

APP – Autorizaţie de punere pe piaţă

CD – Clusteri de diferenţiere (cluster of differentiation)

CGRP – Peptida înrudită cu gena calcitoninei (calcitonin gene-related peptide)

CTLA – Cytotoxic T-lymphocyte antigen

GM-CSF – Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite şi macrofage (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)

EMA – Agenţia Europeană pentru Medicamente

DMARD – Antireumatice modificatoare de boală (Disease modifying anti‑rheumatic drugs)

G-CSF – Factor stimulator al coloniilor de granulocite şi macrofage

GM-CSF – Factor de creştere al coloniilor de granulocite şi macrofage

HLA – Human leukocyte antigen (denumirea veche a MCH)

ICAM – Moleculă de adeziune intercelulară

IL – Interleukine

INF – Interferon

MCH – Complex major de histocompatibilitate (Major histocompatibility complex)

NK – Celule natural killer – celule care determină apoptoza celulelor infectate cu patogeni sau a celulelor anormale, asigurând o parte importantă a imunităţii înnăscute

PD-1 – Proteina 1 cu rol în controlul morţii programate

PD-L1 – Ligandul 1 cu rol în controlul morţii celulare programate

UE – Uniunea Europeană

VSR – Virusul sinciţial respirator

Imunoterapeuticele sunt definite ca acele medicamente care îşi manifestă efectele terapeutice folosind sau modificând mecanisme imunologice.

Continuăm în această a doua parte a lucrării despre imunoterapeutice discuţia despre anticorpi monoclonali, proteine de fuziune, receptori solubili ai citokinelor şi citokine recombinante(1). Imunoterapia antineoplazică, aplicaţiile terapeutice ale AM care acţionează la nivelul unor citokine şi utilizările AM în boli infecţioase, inclusiv COVID-19, dovedesc cât de largi sunt domeniile în care aceste medicamente pot fi folosite.

Imunoterapia antineoplazică

Sistemul imunitar protejează organismul împotriva patogenilor şi a cancerelor. Unele celule canceroase dezvoltă însă mecanisme de protecţie faţă de atacul sistemului imunitar, stimulând şi profitând de aşa-numitele checkpointuri imune – mecanisme de control prin care sistemul imunitar se automonitorizează şi se temperează, pentru a nu ataca celulele sănătoase ale organismului. Blocând aceste checkpointuri inhibitoare ale sistemului imunitar, imunoterapia antineoplazică restabileşte funcţionarea acestuia(2).

AM împotriva ligandului 1 al receptorului pentru distrugere programată (anti-PD-L1)

Atezolizumab

Atezolizumab (Tecentriq®, conc. pt. sol. perf. 800 mg, 1200 mg) este un AM umanizat care se leagă de ligandul 1 cu rol în controlul morţii celulare programate PD-L1, împiedicând interacţiunea dintre acesta şi receptorii PD-1 (proteina 1 cu rol în controlul morţii programate) şi B7.1 de pe suprafaţa limfocitelor T şi a APC (celule prezentatoare de antigen). În acest fel, se restabilesc activitatea citotoxică a limfocitelor T, proliferarea limfocitelor T şi producţia de citokine(3).

Atezolizumab este indicat în tratamentul adulţilor cu:

  • carcinom urotelial local avansat sau metastazat

  • neoplasm bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după chimioterapie anterioară

  • neoplasm bronhopulmonar cu celule mici

  • carcinom hepatocelular(3).

Avelumab

Avelumab (Bavencio®, conc. pt. sol. perf. 200 mg) este un AM care ţinteşte proteina ligand PD-L1, restabilind funcţiile imune ale limfocitelor T. Este indicat ca monoterapie în carcinomul metastatic cu celule Merkel şi pentru carcinomul urotelial avansat local sau metastatic(4).

 

Durvalumab

Durvalumab (Imfinzi®, conc. pt. sol. perf. 120 mg, 500 mg) este un AM care blochează selectiv interacţiunea PD-L1 cu PD-şi cu CD80, cu recuperarea funcţiilor celulelor T. Durvalumab împiedică răspunsul adaptativ al celulelor tumorale prin care acestea evită detectarea şi eliminarea de către celulele sistemului imunitar(5).

Durvalumab este indicat în tratamentul cancerului bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat, inoperabil, la pacienţi adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 pe mai mult de 1% dintre celulele tumorale şi a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuşi pe bază de platină(5).

AM împotriva receptorului 1 pentru moarte programată (PD-1)

Pembrolizumab

Pembrolizumab (Keytruda®, conc. pt. sol. perf. 100 mg, pulb. pt. conc. pt. sol. perf. 50 mg) este indicat în cancere avansate, metastazate, care nu răspund la alte tratamente, precum:

  • melanom

  • cancer pulmonar, altul decât cel cu celule mici

  • limfom Hodgkin clasic

  • cancer urotelial

  • carcinom cu celule scuamoase al capului şi gâtului

  • carcinom renal(6).

 

Nivolumab

Nivolumab (Opdivo®, conc. pt. sol. perf. 40 mg, 100 mg) este indicat pentru tratamentul următoarelor tipuri de cancere:

  • melanom

  • cancer pulmonar, altul decât cel cu celule mici

  • carcinom renal avansat

  • limfom Hodgkin

  • cancer cu celule scuamoase la nivelul capului şi gâtului

  • cancer urotelial

  • cancer esofagian scuamos(7).

 

Cemiplimab

Cemiplimab (Libtayo®, conc. pt. sol. perf. 350 mg) este indicat în tratamentul carcinomului cutanat cu celule scuamoase avansat local sau metastatic, nerezecabil sau care nu poate beneficia de radioterapie(8).

Inhibitorii CTLA4

Antigenul-4 al limfocitelor T citotoxice (CTLA4) este un punct de control al activităţii limfocitelor T. Prin intermediul CTLA4, activitatea limfocitelor T este inhibată, pentru ca sistemul imunitar să nu se hiperactiveze. Celulele tumorale pot profita de rolul de frână al CTLA4, crescându-i activitatea, cu scăderea atacului imun asupra celulelor tumorale(9).

 

Ipilimumab

Ipilimumab este un AM care inhibă activitatea inhibitorie a punctului de control reprezentat de CTLA4. Ipilimumab sporeşte astfel răspunsul imun antitumoral(9).

Ipilimumab (Yervoy®, conc. pt. sol. inj. 50 mg, 200 mg) este indicat în:

  • melanom în stadii avansate (nerezecabil sau metastatic)

  • carcinom renal avansat

  • cancer bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici metastazat(9).

Proteine de fuziune pe bază de CTLA4

Abatacept

Abatacept este o proteină de fuziune alcătuită dintr-un fragment al CTLA4 cuplat cu porţiunea Fc a IgG1. Împiedică costimularea limfocitelor T CD28 pozitive, dependentă de interacţiunea dintre CD80 şi CD86 de pe suprafaţa APC şi CD28 de pe suprafaţa limfocitului T. Prin inhibarea activităţii limfocitelor T, are efect imunosupresor(10).

Abatacept (Orencia®, sol. inj. în seringă preumplută 125 mg, conc. pt. sol. perf. 250 mg) se foloseşte în asociere cu metotrexat, la pacienţii cu răspuns anterior inadecvat la medicamente antireumatice modificatoare de boală, în:

  • poliartrită reumatoidă activă, moderat-severă

  • artrită psoriazică

  • artrită idiopatică juvenilă poliarticulară(10).

AM care acţionează la nivelul unor citokine

AM împotriva factorului de necroză tumorală alfa (TNF-alfa)

Factorul de necroză tumorală alfa este o citokină produsă de limfocitele B, celulele dendritice, macrofage, mastocite, monocite, celulele NK şi limfocitele Thelper(1).

Efectele principale ale TNF-alfa sunt:

  • citotoxicitate asupra celulelor tumorale

  • caşexie (TNF-alfa se mai numeşte şi caşectină)

  • secreţia unor citokine (IL-1, GM-CSF, INF-gama)

  • inducerea exprimării selectinei E în endoteliu

  • activarea macrofagelor

  • activitate antivirală(1).

Sunt antagonişti ai TNF-alfa: adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab.

 

Adalimumab

Adalimumab (Amgevita®, Hulio®, Humira®, Imraldi®, Hyrimoz®, Idacio® sol. inj. în seringă sau pen preumplut, 20 mg, 40 mg sau 80 mg) se administrează prin injectare subcutanată(3).

Adalimumab este indicat în:

  • spondilită anchilozantă

  • hidradenită (hidrosadenită) supurativă moderată până la severă

  • boală Crohn moderată până la severă, refractară la tratamentele standard

  • artrită idiopatică juvenilă poliarticulară moderată până la severă

  • artrită reumatoidă moderată până la severă

  • colită ulcerativă moderată până la severă, refractară la tratamentele standard

  • uveită neinfecţioasă intermediară, posterioară sau panuveită

  • psoriazis în plăci cronic, moderat până la sever

  • artrită psoriazică(1).

 

Certolizumab pegilat

Certolizumab pegol (Cimzia®, sol. inj. în seringă preumplută 200 mg) este indicat în:

  • spondilită anchilozantă

  • boală Crohn moderată până la severă, dacă răspunsul la tratamentele convenţionale este inadecvat

  • psoriazis în plăci moderat până la sever

  • artrită reumatoidă moderată până la severă

  • artrită psoriazică

  • spondiloartrită axială neevidenţiată radiografic, dar cu semne obiective de inflamaţie(3).

 

Etanercept

Etanercept este un receptor dimeric solubil al TNF, cu mare afinitate pentru TNF, pe care îl blochează, scăzând nivelurile de TNF disponibil pentru procesul inflamator. Etanercept este obţinut prin fuzionarea a doi receptori CD120b ai TNF-alfa cu un fragment cristalizabil (Fc) imunoglobulinic, legarea de IgG1 conferind un timp de înjumătăţire serică mai lung(11).

Etanercept (Benepali®, Enbrel®, Erezli® sol. inj./pulb. pt. sol. inj. 25 sau 50 mg) este indicat în:

  • artrită reumatoidă

  • artrită juvenilă poliarticulară idiopatică la pacienţi de peste 2 ani

  • artrită psoriazică

  • spondilită anchilozantă

  • psoriazis în plăci(1).

 

Golimumab

Golimumab (Simponi® sol. inj. 50 mg) este indicat în:

  • artrită reumatoidă moderată până la severă (în asociere cu metotrexat)

  • artrită psoriazică (singur sau în asociere cu ­metotrexat)

  • spondilită anchilozantă

  • colită ulcerativă moderată până la severă, la pacienţii care:

  • au avut răspuns inadecvat la tratamentele anterioare ori sunt intoleranţi la acestea sau

  • necesită terapie continuă cu corticosteroizi(1).

 

Infliximab

Infliximab (Remicade®, Remsima®, Inflectra®, Zessly®, Flixabi® pulb. pt. conc. pt. sol. perf. 100 mg) este indicat în:

  • poliartrită reumatoidă, în asociere cu metotrexat

  • boală Crohn activă, moderată până la severă sau fistulizată (se poate folosi şi la copii de peste 6 ani sau adolescenţi), la pacienţi care nu au răspuns satisfăcător la corticosteroizi şi/sau imunosupresoare

  • colită ulcerativă neresponsivă la tratamentele anterioare (inclusiv la copii)

  • spondilită anchilozantă neresponsivă la tratament simptomatic patogenic sau la medicaţie remisivă clasică

  • artrită psoriazică activă şi progresivă cu răspuns inadecvat la DMARD

  • psoriazis în plăci moderat până la sever, la pacienţi care nu au răspuns sau nu pot folosi ciclosporină, metotrexat sau PUVA(3).

AM care acţionează împotriva unor interleukine

AM anti-IL-1

Interleukinele 1 alfa şi beta sunt produse de limfocitele B, celule dendritice, endoteliul capilar, macrofage, monocite şi celule natural killer (NK).

Principalele efecte ale IL-1 sunt:

  • costimularea activării celulelor T prin îmbunătăţirea producţiei de citokine (cum ar fi IL-2 şi receptorul acesteia)

  • favorizarea proliferării şi maturării limfocitelor B

  • favorizarea efectului citotoxic al celulelor NK

  • inducerea secreţiei de IL-1, IL-6, IL-8, TNF, GM‑CSF şi de prostaglandină E2 de către macrofage

  • activitate proinflamatorie prin inducerea chemokinelor şi moleculelor de adeziune ICAM-1 şi VCAM-1 la nivel endotelial; determină eliberarea de reactanţi de fază acută ai inflamaţiei

  • inducerea somnului şi anorexiei

  • eliberarea de factor tisular

  • stimularea activităţii resorbtive osoase a osteoclastelor

  • activitate pirogenă endogenă(1).

 

Canakinumab

Canakinumab (Ilaris®, sol. inj. 150 mg, pulb. pt. sol. inj. 150 mg) este un anticorp monoclonal anti-IL-1. Este indicat în:

  • sindroame periodice asociate criopirinei, la pacienţi de peste 4 ani. Acestea cuprind un grup de boli genetice autozomal dominante care se caracterizează prin supraproducţie de IL-1 beta. Se caracterizează prin reacţii inflamatorii scurte, intense, cu erupţii cutanate, febră sau frisoane, roşeaţă a ochilor, dureri articulare şi surditate adolescentină.

  • alte sindroame febrile periodice – febră familială mediteraneeană, sindromul hiperimunoglobulinemiei D/deficitului de mevalonat kinază, sindrom periodic asociat cu receptorul factorului de necroză tumorală

  • artrită gutoasă(3)

  • gută, la pacienţi care au răspuns inadecvat la AINS sau colchicină sau cărora aceste medicamente le sunt contraindicate şi la care nu se pot administra cure repetate de corticosteroizi (indicaţie off ‑label în UE)(1).

 

Anakinra

Anakinra (Kineret®, sol. inj. 150 mg) este un antagonist al receptorilor IL-1. Este indicată în:

  • poliartrită reumatoidă cu răspuns inadecvat la metotrexat; se foloseşte asociată acestuia

  • sindroame febrile periodice (similar canakinumabului)

  • sindroame periodice asociate cu criopirină

  • boală Still (afecţiune inflamatorie de etiologie necunoscută, manifestată cu febră şi afectare articulară; poate debuta la vârstă adultă sau în copilărie, când ia forma unei artrite juvenile idiopatice sistemice)(1).

AM anti-IL-2

Interleukina 2 este produsă de celulele Thelper1 implicate în răspunsul imun celular.

Principalele efecte ale IL-2 sunt:

  • inducerea proliferării limfocitelor T şi B activate

  • creşterea citotoxicităţii celulelor NK şi a distrugerii celulelor tumorale şi a bacteriilor de către monocite şi macrofage(1).

Anticorpii monoclonali antagonişti ai receptorilor pentru IL-2 folosiţi în prezent în terapie se leagă la nivelul CD25 pe receptorii pentru IL-2.

 

Basiliximab

Basiliximab (Simulect®, liof./pulb. pt. sol. inj. 20 mg) este un anticorp monoclonal himeric uman-murin. Se leagă cu afinitate mare pe subunitatea alfa a receptorului pentru IL-2 de pe celulele T activate, inhibând proliferarea şi diferenţierea acestora mediată de IL-2. Este indicat pentru prevenţia rejetului acut de alogrefă renală, în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi(12).

 

Daclizumab

Daclizumab este un antagonist al receptorilor interleukinei 2, de care se leagă la nivelul CD25; s-a utilizat în scleroza multiplă cu recăderi, dar a fost retras din UE la cererea deţinătorului APP, deoarece a fost asociat cu apariţia unor cazuri de encefalită autoimună(13).

AM anti-IL-4

IL-4 este produsă în principal de mastocite, celule NK şi limfocite T citotoxice şi limfocitele Thelper 2(1).

Principalele efecte ale IL-4 sunt:

  • inducerea celulelor Thelper 2, cu rol în răspunsul imun umoral

  • stimularea proliferării limfocitelor B şi T activate şi a mastocitelor

  • up-reglarea MHC II pe celulele B şi pe macrofage

  • down-reglarea producţiei de IL-12, inhibând astfel diferenţierea limfocitelor Thelper 1

  • potenţarea activităţii fagocitare a macrofagelor

  • favorizarea recombinării izotipice a anticorpilor, către IgG1 şi IgE(1).

Aceste acţiuni ale IL-4 explică implicarea ei (împreună cu cea a IL-13) în afecţiunile atopice, mediate de IgE(1).

 

Dupilumab

Dupilumab (Dupixent®, sol. inj. în seringă/stilou injector preumplut 200 mg, 300 mg) este un anticorp monoclonal antagonist al receptorilor pentru IL-4. Este indicat în:

  • dermatită atopică moderată până la severă, la pacienţi de peste 6 ani, a căror afecţiune nu este suficient controlată cu terapia topică

  • tratamentul de întreţinere al astmului bronşic sever, cu inflamaţie eozinofilică sau cu fracţii crescute de oxid nitric în aerul expirat(14).

  • În SUA, dupilumab este indicat şi ca adjuvant în tratamentul de întreţinere în rinosinuzita cronică controlată necorespunzător, asociată cu polipoză nazală(1).

AM anti-IL-5

IL-5 este produsă preponderent de mastocite şi de limfocitele Thelper 2.

Rolurile ei sunt:

  • proliferarea eozinofilelor şi a limfocitelor B activate; IL-5 este principala citokină responsabilă pentru creşterea şi diferenţierea, recrutarea, activarea şi supravieţuirea eozinofilelor

  • inducerea conversiei izotipice către IgA.

Atât AM îndreptaţi împotriva IL-5, cât şi ai receptorilor acesteia sunt indicaţi în tratamentul astmului bronşic sever eozinofilic(1).

Conform recomandărilor GINA pentru gestionarea astmului greu de tratat şi sever, inflamaţia de tip 2 trebuie luată în considerare în următoarele cazuri, la un pacient tratat cu corticosteroizi inhalatori în doze mari: eozinofile sangvine crescute (≥150/µL), eozinofile de spută crescute (≥2%), FeNO crescute (≥20 ppb) sau astm bronşic care este determinat clinic de alergeni(15).

Deşi aceşti pacienţi au în general răspuns favorabil la corticosteroizi inhalatori, unii pot necesita doze mari, corticoterapie orală sau pot fi slab respondenţi. Mai mulţi anticorpi monoclonali care vizează căi inflamatorii specifice au fost dezvoltaţi pentru a gestiona această problemă. Blocarea CCR3 (o chemokină), IL-5, IL-4, IL-13, IL-9 şi/sau a IgE poate fi eficientă în tratamentul astmului eozinofilic alergic. O metaanaliză care a investigat eficacitatea inhibitorilor IL-5 în astmul bronşic a demonstrat că mepolizumab, reslizumab şi benralizumab reduc ratele de exacerbare la pacienţii cu astm bronşic moderat până la sever(16).

 

Mepolizumab

Mepolizumab (Nucala®, sol. inj. în seringă/stilou injector preumplut 100 mg) este un AM umanizat indicat în tratamentul astmului bronşic alergic sever; utilizarea sa determină o scădere importantă şi de durată a concentraţiei de eozinofile din sânge(17).

O altă indicaţie autorizată a mepolizumabului o reprezintă, în SUA, granulomatoza eozinofilică cu poliangeită, o vasculită necrozantă sistemică, localizată la nivelul vaselor cu diametru mic şi mediu(1).

 

Reslizumab

Reslizumab (Cinqaero®, conc. pt. sol. perf. 25 mg, 100 mg) este un alt AM umanizat anti-IL-5, indicat ca tratament de întreţinere al astmului eozinofilic sever, inadecvat controlat prin doze mari de corticosteroid inhalator(1).

 

Benralizumab

Benralizumab (Fasenra®, sol. inj. în seringă/stilou injector preumplut 30 mg) se leagă de receptorii pentru IL-5 de pe suprafaţa eozinofilelor şi, deoarece are mare afinitate şi pentru receptorii FcɣRIII de pe celulele NK, favorizează apoptoza eozinofilelor, fără eliberare de mediatori inflamatori(18).

AM anti-IL-6

IL-6 este produsă de celule dendritice, fibroblaste, macrofage, monocite şi celule Thelper 2.

Principalele efecte ale IL-6 sunt:

  • inducerea diferenţierii celulelor B în plasmocite

  • diferenţierea celulelor stem mieloide

  • inducerea reactanţilor de fază acută (proteina C‑reactivă, alfa1-acid glicoproteina, amiloidul seric A, feritina, procalcitonina, alfa1-antitripsina, fibrinogenul etc.)

  • proliferarea limfocitelor T şi diferenţierea limfocitelor T citotoxice

  • activitate pirogenă(1).

Supraproducţia de IL-6 în bolile inflamatorii cronice şi în afecţiunile maligne a fost corelată cu anemie şi cașexie.

 

Siltuximab

Siltuximab (Sylvant®, conc. pt. sol. perf. 100 mg, 400 mg) este un AM anti-IL-6 indicat în tratamentul boalii Castleman multicentrice, la pacienţi fără infecţie cu HIV şi fără infecţie cu virus herpetic uman de tip 8. Boala Castleman este o afecţiune limfoproliferativă, în care se crede că excesul de IL-6 joacă un rol central în stimularea proliferării celulelor plasmatice şi a manifestărilor sistemice(19).

 

Tocilizumab

Tocilizumab (RoActemra®, conc. pt. sol. perf. 80 mg, 200 mg, 400 mg, sol. inj. în seringă preumplută 162 mg) este indicat în:

  • în combinaţie cu metotrexat, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu poliartrită reumatoidă moderată şi severă, care au răspuns inadecvat sau au manifestat intoleranţă la tratamentele anterioare cu unul sau mai mulţi DMARD sau antagonişti ai factorului de necroză tumorală

  • tratamentul sindromului de eliberare de citokine indus de terapii antineoplazice inovatoare (cum ar fi terapia pe bază de limfocite T cu receptor chimeric pentru antigen)(20).

 

Sarilumab

Sarilumab (Kevzara®, sol. inj. în seringă/stilou injector preumplute 150 mg, 200 mg) este tot un antagonist IL-6, indicat în tratamentul artritei reumatoide active, forma moderată până la severă, la adulţi care au prezentat un răspuns inadecvat sau prezintă intoleranţă la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii. Se foloseşte singur sau în asociere cu metotrexat(21).

AM anti-IL-17

IL-17 este produsă de limfocitele Thelper17, un subtip de limfocite Thelper, de alte limfocite T şi de macrofage.

Principalele efecte ale IL-17 sunt proinflamatorii şi de stimulare a producerii de alte citokine: TNF, IL-1, IL-6. IL-17 este implicată în patogeneza spondilitei anchilozante, a artritei psoriazice şi a psoriazisului în plăci(1).

Psoriazisul este o afecţiune cronică, inflamatorie, mediată imunologic. IL-17 are un rol-cheie în patogeneza psoriazisului. Se caracterizează prin plăci bine delimitate, eritematoase, eventual asociate cu simptome de prurit, durere, îngroşare a pielii, sângerare şi exfoliere. Psoriazisul este din ce în ce mai mult considerat a fi o boală inflamatorie sistemică şi este asociat cu comorbidităţi, cum ar fi artrita psoriazică, bolile cardiovasculare, sindromul metabolic, bolile renale, malignitatea, infecţia şi tulburările de dispoziţie(22).

IL-17 generează şi întreţine inflamaţia şi induce producţia de citokine precum TNF-alfa, care recrutează neutrofile şi monocite la locul activării celulelor T şi duce la o hiperproliferare autoîntreţinută a keratinocitelor. Cele trei medicamente anti-IL-17 disponibile în prezent pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever sunt ixekizumab, secukinumab şi brodalumab(22).

 

Brodalumab

Brodalumab (Kyntheum®, sol. inj. în seringă preumplută 210 mg) este indicat în tratamentul formei severe a psoriazisului în plăci, la pacienţi adulţi la care este recomandat tratamentul sistemic(23).

 

Ixekizumab

Ixekizumab (Taltz®, sol. inj. în seringă preumplută 80 mg) este indicat în psoriazis, forme moderate până la severe, în artrita psoriazică şi în spondiloartrită axială radiografică (spondilită anchilozantă) sau nonradiografică(24).

 

Secukinumab

Secukinumab (Cosentyx®, pulb. pt. sol. inj. 150 mg) are aceleaşi indicaţii ca ale ixekizumabului(25).

AM anti-IL-23

IL-23 este produsă de celulele dendritice şi de macrofage. Rolul ei principal este proliferarea limfocitelor Thelper(1).

 

Guselkumab

Guselkumab (Tremfya®, sol. inj. în seringă/pen preumplut 100 mg) este indicat în tratamentul formelor moderate până la severe ale psoriazisului în plăci şi în tratamentul artritei psoriazice (eventual asociat cu metotrexat)(26).

 

Risankizumab

Risankizumab (Skyrizi®, sol. inj. în seringă preumplută 75 mg) este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci(27)

 

Tildrakizumab

Tildrakizumab (Ilumetri®, sol. inj. în seringă preumplută 100 mg) este un AM care se leagă de IL-23, împiedicând interacţiunea acesteia cu receptorii săi. Ulterior, este inhibată eliberarea altor citokine şi chemokine proinflamatorii. Tildrakizumab este indicat în psoriazisul în plăci(28).

AM antiinterferon gama

Emapalumab

Evaluarea EMA din noiembrie 2020 nu a acordat medicamentului Gamifant® autorizaţie de punere pe piaţă, considerând că rezultatele studiilor clinice sunt deocamdată insuficiente pentru a stabili eficacitatea acestuia. Emapalumab se leagă de INF gama solubil şi legat de receptori, neutralizându-i activitatea. Astfel, blochează semnalizarea intracelulară, cu inhibarea activării macrofagelor şi a eliberării citokinelor proinflamatoare. Medicamentul are ca indicaţie limfohistiocitoza hemofagocitică, o afecţiune inflamatorie severă, la copii sub 18 ani(29).

AM antiimunoglobulină E

Omalizumab

Omalizumab (Xolair®, sol. inj. în seringă preumplută 75 mg, 150 mg) este un AM care se leagă de IgE, reducând astfel cantitatea de IgE libere, disponibile pentru declanşarea cascadei alergice.

Omalizumab este indicat ca tratament adjuvant pentru îmbunătăţirea controlului astmului bronşic alergic sever persistent, la pacienţi care prezintă test cutanat pozitiv sau reactivitate in vitro la un alergen permanent din aer şi simptome frecvente în timpul zilei sau treziri bruşte în timpul nopţii şi care au avut multiple exacerbări astmatice severe confirmate, în ciuda administrării zilnice pe cale inhalatorie de doze mari de corticosteroizi şi agonişti beta2 cu acţiune de lungă durată. Se poate folosi şi în rinosinuzită cronică cu polipoză nazală(30).

AM care acţionează împotriva unor fracţiuni ale sistemului complement

Eculizumab

Eculizumab (Soliris®, conc. pt. sol. perf. 300 mg) este un AM umanizat care se leagă de componenta proteică C5 a complementului, inhibând fazele finale ale activării sistemului complement (C5 nu se descompune în C5a şi C5B şi nu se formează complexul final al complementului, C5b-9). Este indicat în:

  • hemoglobinurie paroxistică nocturnă. Efectul util se datorează împiedicării hemolizei intravasculare mediate de sistemul complement.

  • sindromul hemolitic‑uremic atipic. Efectul util se datorează împiedicării microangiopatiei trombotice mediate de sistemul complement.

  • miastenia gravis, forme cu anticorpi antireceptori pentru acetilcolină. Efectul terapeutic util provine din împiedicarea lizei dependente de complexul de atac membranar (MAC, din care fac parte componente activate ale sistemului complement) şi din scăderea inflamaţiei de la nivelul joncţiunii neuromusculare, dependente de C5a.

  • neuromielită optică, forme cu anticorpi anti-aquaporină 4. Efectul util se datorează antagonizării inflamaţiei dependente de MAC, necrozei astrocitare şi creşterii permeabilităţii barierei hematoencefalice(31).

 

Ravulizumab

Ravulizumab (Ultomiris®, conc. pt. sol. perf. 300 mg, 1100 mg) acţionează similar eculizumabului şi este indicat în hemoglobinuria paroxistică nocturnă şi în sindromul hemolitic‑uremic(32).

AM care acţionează împotriva unor molecule de adeziune celulară

Natalizumab

Natalizumab (Tysabri®, conc. pt. sol. perf. 300 mg) este un AM indicat în scleroza multiplă recidivantă remitentă foarte activă. Se leagă de subunitatea alfa4 a integrinelor umane, fiind un inhibitor selectiv al moleculelor de adeziune. Natalizumab previne migrarea leucocitelor mononucleare în parenchimul celular inflamat şi inhibă activitatea acestora, cu scăderea recrutării suplimentare de celule imunitare în ţesutul inflamat(33). O altă utilizare a natalizumabului este în boala Crohn care nu răspunde la alte tratamente(1).

 

Vedolizumab

Vedolizumab (Entyvio®, sol. inj. în seringă/stilou injector preumplut 108 mg, pulb. pt. conc. pt sol perf. 300 mg) este indicat în colita ulcerativă şi în boala Crohn, forme moderate până la severe, active, cu răspuns inadecvat sau intoleranţă la tratamentul convenţional sau la cel cu un antagonist al factorului de necroză tumorală alfa(34). Similar natalizumabului, vedolizumabul se leagă de integrinele umane, pe subunitatea alfa4.

 

Crizanlizumab

Crizanlizumab (Adakveo®, conc. pt. sol. perf. 100 mg) este un AM anti-selectină P, care este o moleculă de adeziune exprimată pe celule endoteliale activate şi pe trombocite, cu rol în recrutarea iniţială a leucocitelor şi în agregarea trombocitelor la sediul leziunii vasculare în timpul inflamaţiei. Selectina P este supraexprimată în siclemie, fiind implicată în patogeneza vaso-ocluziei şi a crizelor dureroase vaso-ocluzive. De aceea crizanlizumabul este indicat, ca medicament orfan, în prevenţia crizelor vasoocluzive recurente la pacienţii cu siclemie, eventual adăugat tratamentului cu hidroxiuree sau hidroxicarbamidă(35).

AM antikalikreină plasmatică

Lanadelumab

Lanadelumab (Takhzyro®, sol. inj. în seringă preumplută 300 mg) inhibă activitatea proteolică a kalikreinei plasmatice active, scăzând formarea de bradikinină. De aceea, este indicat în prevenirea de rutină a episoadelor recurente de angioedem ereditar(36).

AM anti‑CGRP

Anticorpii monoclonali anti-CGRP (calcitonin gene-related peptide – peptida înrudită cu gena calcitoninei) aparţin unei clase noi de medicamente care vizează CGRP sau receptorii acesteia. CCRP este o neuropeptidă care modulează semnalizarea nociceptivă şi are un efect vasodilatator puternic care joacă un rol important în durere şi migrene. Valorile CGRP cresc semnificativ în timpul migrenei şi revin la nivelurile normale odată cu ameliorarea cefaleei. Perfuzia intravenoasă cu CGRP induce cefalee de tip migrenă (cefalee migrenoasă) la pacienţi. Teoretic, inhibarea efectelor CGRP ar putea atenua vasodilatarea compensatorie în bolile asociate ischemiei(37).

Sunt utilizaţi în prevenirea migrenelor episodice şi cronice următoriiAM anti-CGRP: eptinezumab, fremanezumab şi galcanezumab. Erenumab se leagă de receptorul CGRP, împiedicând legarea acesteia de receptorii săi.

 

Erenumab

Erenumab (Aimovig®, sol. inj. în seringă/stilou injector preumplut 70 mg, 140 mg) este un AM care se leagă specific de receptorul peptidic al genei calcitoninei (CGRP). Receptorii CGRP sunt situaţi în situsuri relevante pentru fiziopatologia migrenei – de exemplu, ganglionul trigeminal. Erenumab concurează în mod potent şi specific cu legarea CGRP şi inhibă funcţia acesteia la nivelul receptorilor CGRP(37).

 

Eptinezumab

Eptinezumab (Vyepti®) se foloseşte în SUA şi este în proces de evaluare de către EMA.

 

Galcanezumab

Galcanezumab (Emgality® sol. inj. în pen preumplut 120 mg) este un alt AM folosit în profilaxia migrenei(38).

 

Fremanezumab

Fremazenumab (Ajovy®, sol. inj. în seringă/pen preumplut 225 mg) blochează printr-un mecanism similar cu cel al eptizumabului şi galcanezumabului legarea CGRP de receptorul său. Acţiunea acestor AM antimigrenoşi este la nivelul ganglionilor trigeminali(39).

AM folosiţi în boli infecţioase

AM anti-Clostridioides

Bezlotoxumab

Bezlotoxumab (Zinplava®, conc. pt. sol. perf. 1000 mg) este un AM care se leagă şi neutralizează toxina B exprimată de Clostridioides difficile (anterior de numită Clostridium difficile); induce imunitate pasivă faţă de această toxină. Este indicat în prevenirea recurenţei infecţiei cu C. difficile la adulţi cu risc crescut de recurenţă(40).

AM folosiţi în antraxul inhalator

Obiltoxaximab

Obiltoxaximab este un AM care se leagă de antigenul protector al Bacillus anthracis, împiedicând fixarea bacilului prin intermediul acestui antigen la celulele-ţintă, împiedicând astfel pătrunderea în celula-ţintă a unor enzime din componenţa toxinei antraxului (factorul letal al antraxului şi factorul edematos). Obiltoxaximab este indicat ca profilaxie postexpunere împotriva antraxului inhalator la toate categoriile de vârstă, în cazul în care nu există alte opţiuni terapeutice sau nu sunt adecvate(41).

AM anti-VSR

Palivizumab

Palivizumab (Synagis®, pulb. pt. sol. inj. 50 mg) este un anticorp monoclonal uman care se leagă de proteina de fuziune a virusului sinciţial respirator.

Este indicat pentru prevenirea bolilor grave ale tractului respirator inferior la copiii cu risc crescut de îmbolnăvire cu virusul respirator sinciţial(42).

AM anti-CD4

Ibalizumab

Ibalizumab (Trogarzo®, conc. sol. perf. 200 mg) este un AM umanizat care împiedică intrarea particulelor virale de HIV-1 în limfocitele T, împiedicând şi transmiterea virală care se produce prin intermediul fuziunii intercelulare. Aceste efecte apar prin legarea la clusterul de diferenţiere CD4 de pe suprafaţa limfocitelor T. Este indicat în infecţii cu HIV multirezistente(43).

AM folosiţi în COVID-19

AM pot preveni interacţiunea dintre proteina spike a SARS-CoV-2 şi receptorii celulari de care aceasta se leagă, împiedicând intrarea virusului în celulă(44).

 

Bamlanivimab şi etesevimab

Bamlanivimab şi etesevimab sunt AM care furnizează imunitate pasivă faţă de infecţia cu SARS-CoV-2. În combinaţie, sunt indicaţi (sub o autorizaţie condiţionată) pentru a trata forme uşoare până la moderate de COVID-19. Apariţia rezistenţei virusului la aceşti anticorpi poate limita folosirea lor(44).

 

Casirivimab şi imdevimab

Casirivimab şi imdevimab sunt AM umani recombinanţi îndreptaţi împotriva unor epitopi aflaţi pe domeniul de legare a receptorilor proteici spike ai SARS-CoV-2; şi aceştia se folosesc în asociere(44).

AM împotriva unor medicamente, folosiţi ca antidoturi

Idarucizumab

Idarucizumab (Praxbind® sol. inj./perf. 2,5 g) este un fragment de anticorp monoclonal umanizat care se leagă puternic şi specific de inhibitorul de trombină dabigatran şi de metaboliţii acestuia, neutralizându-le efectul anticoagulant.

Idarucizumab este indicat la pacienţii adulţi trataţi cu etexilat de dabigatran, în situaţiile în care este necesară o neutralizare rapidă a efectelor anticoagulante ale dabigatranului: intervenţii chirurgicale de urgenţă sau proceduri urgente; hemoragii care pun viaţa în pericol sau necontrolate(45).

Anticorpii monoclonali au o gamă largă de utilizări, într-o continuă extindere, reflectând acumulrea de cunoaştere în domeniul imunologiei, geneticii, fiziopatologiei şi farmacoterapiei. Familiarizarea cu acest domeniu relativ nou este un imperativ pentru farmacistul secolului XXI, care are la îndemână un arsenal terapeutic mai divers ca niciodată. Farmacistul trebuie deci să se familiarizeze cu acest domeniu provocator prin noutate şi cantitatea de informaţii disponibile, în care nu este uşor să navighezi. Beneficiile terapeutice aduse de aceste medicamente justifică însă eforturile depuse în conceperea şi utilizarea lor. 

Bibliografie

  1. Delves PJ. Immunitherapeutics. Last full review/revision Apr 2020. Merck Manual. Professional Version. p. https://www.merckmanuals.com/professional/immunolo. 

  2. Pento JT. Monoclonal Antibodies for the Treatment of Cancer. Anticancer Res. 2017 Nov; 37(11):5935-9.

  3. Chiriţă C, Marineci CD. Agenda medicală. Bucureşti: Editura Medicală; 2021. 

  4. EMA/CHMP. Bavencio (avelumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare februarie 2021. 

  5. EMA/CHMP. Imfinzi (durvalumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare februarie 2021. 

  6. EMA/CHMP. Keytruda (pembrolizumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare martie 2021. 

  7. EMA/CHMP. Opdivo (nivolumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare martie 2021. 

  8. EMA/CHMP. Libtayo (cemiplimab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare aprilie 2021. 

  9. EMA/CHMP. Yervoy (ipilimumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare ianuarie 2021. 

  10. EMA/CHMP. Orencia (abatacept). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare octombrie 2020. 

  11. EMA/CHMP. Enbrel (etanercept). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare martie 2021. 

  12. EMA/CHMP. Simulect (basiliximab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare ianuarie 2021. 

  13. EMA/PRAC. EMA review of Zinbryta confirms medicine’s risks outweigh its benefits. 2018. 

  14. EMA/CHMP. Dupixent (dupilumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare ianuarie 2021. 

  15. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2021 update). Available from: www.ginaasthma.org. 

  16. Edris A, De Feyter S, Maes T, Joos G, Lahousse L. Monoclonal antibodies in type 2 asthma: a systematic review and network meta-analysis. Respir Res. 2019;20(1):179. 

  17. EMA/CHMP. Nucala (mepolizumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare martie 2021. 

  18. EMA/CHMP. Fasenra (benralizumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare august 2020. 

  19. EMA/CHMP. Sylvant (siltuximab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare octombrie 2019. 

  20. EMA/CHMP. RoActemra (tocilizumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare septembrie 2020. 

  21. EMA/CHMP. Kevzara (sarilumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare februarie 2021. 

  22. Jeon C, Sekhon S, Yan D, Afifi L, Nakamura M, Bhutani T. Monoclonal antibodies inhibiting IL-12, -23, and -17 for the treatment of psoriasis. Hum Vaccin Immunother. 2017;13(10):2247–59. 

  23. EMA/CHMP. Kyntheum (brodalumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare iulie 2020. 

  24. EMA/CHMP. Taltz (ixekizumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare februarie 2021. 

  25. EMA/CHMP. Cosentyx (secukinumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare februarie 2021. 

  26. EMA/CHMP. Tremfya (guselkumab). Rezumatul caracteristilor produsului. Ultima actualizare ianuarie 2021. 

  27. EMA/CHMP. Skyrizi (risankizumab). Rezumatul caracteristilor produsului. Ultima actualizare noiembrie 2020. 

  28. EMA/CHMP. Ilumetri (tildrakizumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare februarie 2021. 

  29. EMA. Gamifant. EPAR - Refusal public assessment report. 23/03/2021. 

  30. EMA/CHMP. Xolair (omalizumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare august 2020. 

  31. EMA/CHMP. Soliris (eculizumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare iulie 2020. 

  32. EMA/CHMP. Ultomiris (ravulizumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare februarie 2021. 

  33. EMA/CHMP. Tysabri (natalizumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare aprilie 2021. 

  34. EMA/CHMP. Entyvio (vedolizumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare noiembrie 2020. 

  35. EMA/CHMP. Adakveo (crizanlizumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare noiembrie 2020. 

  36. EMA/CHMP. Takhzyro (lanadelumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare septembrie 2020. 

  37. EMA. Aimovig. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare septembrie 2020. 

  38. EMA/CHPM. Emgality. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare aprilie 2020. 

  39. EMA/CHMP. Ajovy. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare noiembrie 2020. 

  40. EMA/CHMP. Zinplava (bezlotoxumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare septembrie 2020. 

  41. EMA/CHMP. Obiltoxaximab. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare noiembrie 2020. 

  42. EMA/CHMP. Synagis (palivizumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare martie 2021. 

  43. EMA/CHMP. Trogarzo (ibalizumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare martie 2020. 

  44. Taylor PC, Adams AC, Hufford MM, de la Torre I, Winthrop K, Gottlieb RL. Neutralizing monoclonal antibodies for treatment of COVID-19. Nat Rev Immunol. 2021;1–12. 

  45. EMA/CHMP. Praxbind (idarucizumab). Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare februarie 2021. 

Articole din ediţiile anterioare

FARMACOTERAPIE | Ediţia 5 184 / 2018

Terapia imunosupresivă după transplantul de organ solid

As. Univ Cristina Daniela Marineci, Prof. Dr. Farm. Cornel Chiriţă

Transplantul de organe solide este adesea salvator de viaţă. Transplantarea unei grefe diferite genetic de organismul transplantatului determină ră...

29 octombrie 2018
FARMACOLOGIE | Ediţia 2 199 / 2021

Imunoterapeutice

As. Univ Cristina Daniela Marineci, Cristina Elena Zbârcea, Prof. Dr. Farm. Cornel Chiriţă, Prof. Univ. Farm. Dr. Simona Negreş

Una dintre ariile terapeutice cu cea mai spectaculoasă dezvoltare în ultimii ani este cea a medicamentelor care îşi exercită efectele terapeutice p...

04 mai 2021
SUPLIMENT - PRINCIPII DE TRATAMENT ÎN BOLILE NEOPLAZICE | Ediţia 2 181 / 2018

Îngrijirea pacientului oncologic

Alexandra Tănase, Cristina Elena Zbârcea, Emil Ștefănescu

Îngrijirea pacientului oncologic prezintă două aspecte importante: gestionarea efectelor adverse determinate de chimioterapie şi îngrijirea paliati...

30 aprilie 2018
FARMACOTERAPIE | Ediţia 5 190 / 2019

Actualităţi în farmacoterapia glaucomului

Liliana Mititelu-Tarțău, Beatrice Rozalina Buca, Paula Alina Fotache, Maria Bogdan, Eliza Grațiela Popa, Carmen Gafițanu

Glaucomul necesită un tratament adaptat, combinând farmacoterapia (topică şi, după caz, sistemică) cu tratamentul cu laser şi intervenţii chirurgic...

30 octombrie 2019