Infecţia pneumococică şi rezistenţa la antibiotice

Introducere

Infecţiile respiratorii acute (IRA) reprezintă o cauză majoră de mortalitate la copilul mic. Din totalul deceselor la copiii din ţările în curs de dezvoltare, 25-33% sunt cauzate de aceste infecţii, rata cea mai mare de mortalitate fiind determinată de infecţiile bacteriene, în comparaţie cu cele virale. Streptococcus pneumoniae este unul dintre cei mai întâlniţi agenţi cauzali ai bolilor tractului respirator inferior şi superior, cum sunt infecţiile respiratorii non-invazive (otita, sinuzita şi pneumonia), dar şi infecţii invazive, ceea ce înseamnă că bacteria patogenă pătrunde în zone ale corpului care, în mod normal, sunt libere de germeni, sterile (ex.: bacteriemia fără focar, pneumonia cu bacteriemie, meningita). În aceste din urmă situaţii, boala este foarte severă, necesitând spitalizarea, deoarece poate cauza complicaţii serioase sau chiar moartea.

Severitatea infecţiilor pneumococice este accentuată de un fenomen tot mai îngrijorător pentru clinicieni şi cercetători, şi anume emergenţa rezistenţei tulpinilor de S. pneumoniae la o gamă foarte variată de antibiotice, incluzând penicilinele, cefalosporinele, macrolidele, quinolonele, aceasta putând duce la eşecul tratamentului, cu urmări foarte grave în evoluţia bolii, de la complicaţii severe, ce pot determina sechele pentru toată viaţa, până la deces.

Caractere generale ale Streptococcus pneumoniae

• Pneumococii sunt coci gram-pozitivi, lanceolaţi sau în flacără de lumânare, dispuşi in diplo sau în lanţuri scurte, înconjuraţi de o capsulă polizaharidică - principalul factor de virulenţă.

• În funcţie de diferenţele în compoziţia capsulei polizaharidice, sunt cunoscute aproximativ 90 de serotipuri pneumococice. Prevalenţa acestor serotipuri variază cu vârsta pacientului, zona geografică şi tipul bolii, un număr limitat de serotipuri fiind implicat în etiologia bolilor pneumococice invazive.

• Sunt germeni comensali ai căilor aeriene superioare. La un procent din populaţie cuprins între 5% şi 70%, S. pneumoniae face parte din flora normală a oro-faringelui - permanent sau intermitent.

• Se implantează în oro-faringe încă din primele zile de viaţă; colonizează mucoasele umane şi ale câtorva mamifere.

• Fără a cauza boala, S. pneumoniae este frecvent întâlnit şi în stările de portaj faringian şi/sau nazal, cu o rată înaltă de izolare în sezonul rece.

• Este un germene condiţionat patogen (oportunist), în anumite situaţii fiind detectat/ izolat ca agent cauzal în bolile tractului respirator inferior şi superior.

Portajul nazofaringian şi modul de transmitere

Portajul nazofaringian al pneumococilor este frecvent întâlnit printre copiii mici, cu variaţii de la 28% până la 86% în SUA şi Europa, şi reprezintă adesea primul pas în transmiterea pneumococului. Astfel, copiii mici, din cauza ratei înalte de portaj, au un rol important în transmiterea bolii pneumococice pe cale aeriană (picăturile Pflugge). De asemenea, un mare procent din aceste tulpini pneumococice sunt rezistente la tratamentul cu antibiotice.

Formele clinice de îmbolnăvire

Infecţiile pneumococice pot avea diferite grade de severitate:

• Cele mai frecvente sunt infecţiile respiratorii uşoare/ medii (otita medie supurată, sinuzita, suprainfecţii ale bronhopatiilor cronice, pneumonia fără bacteriemie).

• Până la introducerea vaccinării antipneumococice s-a observat o creştere a prevalenţei infecţiilor invazive severe (mastoidita, bacteriemia fără focalizare, pneumonia cu bacteriemie, meningita). Boala invazivă este definită prin izolarea S. pneumoniae dintr-un situs normal steril (sânge, lichid cefalorahidian, lichid pleural etc.)

• Infecţii mai puţin comune cauzate de pneumococ sunt: artrita, endocardita, pericardita, pleurezia, peritonita, septicemia etc.

Factorii predispozanţi/ agravanţi ai infecţiilor pneumococice

Se ştie că S. pneumoniae este un agent bacterian comensal al căilor respiratorii superioare, condiţionat patogen, care poate determina infecţii de diferite grade de severitate, în anumite condiţii favorizante sau agravante, precum:

• Imunodepresia în cadrul unor patologii (limfom, mielom multiplu, HIV etc.).

• Funcţia leucocitelor polimorfonucleare (PMN) deficitară: neutropenie, anemie aplastică, corticoterapie, insuficienţa renală/hepatică cronică.

• Splenectomia/asplenia congenitală.

• Copiii < 2 ani şi persoane > 65 ani.

• Malnutriţia, diabetul, alcoolismul.

• Boli cronice (pulmonare, cardiace, renale, hepatice).

• Traumatisme cranio-cerebrale, care pot favoriza meningite recidivante.

• Infecţiile virale respiratorii.

• Expunerea crescută la agentul patogen (ex.: în colectivităţi închise/semiînchise) etc.

Un studiu realizat în SUA a evidenţiat faptul că la persoanele cu vârsta < 2 ani şi > 65 ani se întâlneşte rata cea mai înaltă a bolii pneumococice invazive. Aproximativ 10% din toţi pacienţii cu boală pneumococică invazivă mor, dar rata cea mai mare de mortalitate este remarcată la vârstnici şi pacienţi cu diferite boli favorizante/agravante menţionate mai sus.

Fenomenele inflamatorii cu care se însoţesc infecţiile pneumococice, precum şi emergenţa rezistenţei la antibiotice cresc gravitatea acestor boli.

Rezistenţa la antibiotice a pneumococilor

Înainte de 1990, penicilina a fost antibioticul de elecţie în tratamentul tuturor infecţiilor pneumococice, chiar şi cele invazive. Utilizarea pe scară largă şi în exces a penicilinei a determinat apariţia tulpinilor de S. pneumoniae rezistente la penicilină, ceea ce a necesitat schimbări în antibioterapia acestor infecţii.

Primul caz de rezistenţă al S. pneumoniae la penicilină este semnalat în 1967 în Australia, mai târziu în Noua Guinee (1974), Africa de Sud (1977) şi Spania (1979), însă în timpul anilor 1990 rezistenţa la penicilină, ca şi multirezistenţa (rezistenţa faţă de trei sau mai multe clase de antibiotice, MDR = multidrug resistance), se răspândeşte rapid pe întreg globul.

Susceptibilitatea S. pneumoniae la penicilină este clasificată în sensibil (S), intermediar (I) şi rezistent (R), prin determinarea concentraţiei minime inhibitorii (CMI), definită ca cea mai mică concentraţie a unui antibiotic necesară pentru a inhiba creşterea bacteriană in vitro.

Tendinţele rezistenţei la antibiotice nu sunt bine documentate în majoritatea ţărilor în curs de dezvoltare, din cauza capacităţii limitate a laboratoarelor. Impactul clinic al rezistenţei pneumococilor la antibiotice variază cu localizarea infecţiei.

Studii epidemiologice au demonstrat că folosirea recentă a antibioticelor este puternic asociată cu portajul pneumococilor rezistenţi la antibiotice, atât la nivel individual, cât şi comunitar. Printre persoanele care dezvoltă boala pneumococică invazivă (BPI), utilizarea recentă de antibiotice este, de asemenea, asociată cu un risc crescut de infecţie cu o tulpină rezistentă. Mecanismele biologice care stau la baza asocierii dintre utilizarea recentă de antibiotice şi portajul unor tulpini rezistente nu sunt complet înţelese, fiind necesare studii ulterioare.

Un factor important care influenţează emergenţa şi răspândirea pneumococilor rezistenţi la antibiotice este utilizarea nejustificată a antibioterapiei în infecţiile respiratorii virale. Acest lucru se datorează fie diagnosticului greşit (atât agenţii virali, cât şi cei bacterieni pot determina simptome asemănătoare în cadrul infecţiilor respiratorii acute), fie presiunilor medicului şi/sau pacientului de a prescrie antibiotice, de multe ori nejustificat. Fenomenul este legat şi de diseminarea clonelor rezistente (ex.: răspândirea serotipului pneumococic 23F rezistent la antibiotice în Spania). Conform unor rapoarte publicate, ratele de prevalenţă cele mai înalte au fost detectate în ţările din Asia, în comparaţie cu ţările din vestul globului.

Rezistenţa pneumococică poate fi, de asemenea, obţinută prin utilizarea neadecvată a antibioticelor pentru anumite afecţiuni bacteriene. De exemplu, o problemă serioasă particulară o reprezintă campaniile de profilaxie antibiotică în masă pentru eliminarea trahomului în unele ţări africane.

Mai multe studii realizate în ţările în curs de dezvoltare au evidenţiat faptul că tulpinile pneumococice izolate din sânge (boli pneumococice invazive) şi din exsudatul nazofaringian (purtători sănătoşi) au prezentat aproximativ aceleaşi rate de rezistenţă, ratele fiind legate şi de serotipurile pneumococice implicate în aceste situaţii.

Fenotipuri şi mecanisme de rezistenţă la S. pneumoniae

Multă vreme antibiograma pneumococului a fost considerată inutilă, din cauza sensibilităţii acestui germene la penicilină. Însă, începând cu anii 1990, antibiograma a devenit indispensabilă prin apariţia rezistenţei la antibiotice, în special la penicilina G.

Sunt evidenţiate două mecanisme genetice primare care conferă rezistenţă pneumococică la antibiotice: i) transformarea (absorbţia de ADN liber din mediu) şi ii) transpozonii conjugativi (transferul segmentelor de ADN genomic în timpul fuziunii bacteriene), în timp ce rezistenţa conferită numai prin mutaţii într-un singur punct este rară la tulpinile de pneumococi.

Astfel, sunt descrise mecanisme şi fenotipuri de rezistenţă la diferitele antibiotice utilizate în terapia antimicrobiană.

Rezistenţa la b-lactamine

Rezistenţa la penicilina G este o rezistenţă încrucişată cu toate b-lactaminele (excepţie facând amoxicilina şi cefalosporinele de generaţia a III-a, care rămân cel mai adesea eficiente, cefalosporinele de generaţiile I şi a II-a fiind mai puţin eficiente decât penicilina G).

Această rezistenţă este de origine cromozomială - datorită modificărilor la nivelul proteinelor de legare a penicilinelor (PLP). PLP-urile alterate sunt rezultatul modificării secvenţelor nucleotidice ale ADN‑ului, obţinute prin transformarea şi recombinarea ADN‑ului pneumococic cu ADN provenit de la streptococci comensali din rinofaringe.

S-a observat că tulpinile pneumococice rezistente la penicilină se asociază foarte frecvent cu fenomenul de multirezistenţă (rezistenţă la ≥3 clase de antibiotice, cum ar fi tetraciclinele, macrolidele, cloramfenicolul etc.), fenomen care este în creştere - aproximativ 50% din cazuri.

Rezistenţa la macrolide, lincosamide, streptogramine (MLS) şi ketolide

Este o rezistenţă încrucişată la toate macrolidele, lincosamidele, streptograminele B (fenotip MLSB), şi poate fi de tip inductibil (iMLSB) sau constitutiv (cMLSB).

Această rezistenţă este codificată de gena erm, responsabilă de rezistenţa prin modificare ribozomală (metilarea ARN 23S cu diminuarea afinităţii macrolidelor pentru ţinta lor).

Alte tulpini de pneumococ, care posedă gena mefE, ce codifică o rezistenţă prin mecanism de eflux, sunt rezistente la eritromicină, dar sensibile la clindamicină, quinupristină şi ketolide (fenotip M).

Rezistenţa la cloramfenicol

Este datorată inactivării antibioticului de către o cloramfenicol-acetiltransferază inductibilă, care nu este de origine plasmidică, aşa cum este la stafilococi.

Rezistenţa la tetraciclină

Este o rezistenţă încrucişată pentru toate tetraciclinele.

Această rezistenţă este codificată de gena tetM, adesea de origine plasmidică, şi este datorată unei diminuări a concentraţiei intracelulare a tetraciclinei.

Rezistenţa la glicopeptide şi oxazolidinone

Până în momentul actual nu există tulpini de pneumococi rezistenţi la glicopeptide (vancomicină) sau oxazolidinone.

Rezistenţa la chinolone

Pneumococii sunt în mod natural rezistenţi la chinolonele de primă generaţie şi puţin sensibili la pefoxacin, ofloxacin şi ciprofloxacin. Ultimele chinolone, ca levofloxacina, moxifloxacina, sunt active pe pneumococ.

Rezistenţa dobândită la fluorochinolone poate fi:

- O rezistenţă prin eflux activ

- O rezistenţă datorată mutaţiilor, codificate de genele parC şi gyrA. Mutaţiile parC conduc la un prim nivel de rezistenţă. Adăugarea unei mutaţii gyrA conduce la un al doilea nivel de rezistenţă. Nivelul de rezistenţă cel mai ridicat se obţine cu două mutaţii în parC şi două mutaţii în gyrA.

Rezistenţa la aminoglicozide

La pneumococi se evidenţiază:

• O rezistenţă naturală de nivel scăzut, din cauza transportului puţin eficace al acestor antibiotice prin membrana citoplasmatică.

• O rezistenţă dobândită, ce poate fi explicată de diverse mecanisme:

- producerea unor enzime inactivatoare plasmidice, care conferă un nivel ridicat de rezistenţă la aminoglicozide;

- mutaţii cromozomiale cu alterarea ţintei ribozomale;

- modificarea transportului – în mod excepţional.

Un studiu realizat în SUA în 2013, „Active Bacterial Core Surveillance – privind infecţiile invazive cauzate de S. pneumoniae“ (meningita, bacteriemia fără focar şi pneumonia cu bacteriemie), a evidenţiat şi susceptibilitatea la antibiotice a tulpinilor izolate din aceste infecţii. Astfel, vancomicina se menţine în continuare foarte activă pe pneumococci, nefiind detectată nici o tulpină rezistentă (100% din tulpini sensibile), urmată de levofloxacină (99,8% sensibilitate), cefotaxim (97,5%) şi penicilină (95,4%).

Emergenţa rezistenţei la antibiotice a S. pneumoniae a făcut ca tratamentul infecţiilor pneumococice să fie mai dificil, înregistrându-se deseori eşecuri în tratamentul bolii pneumococice.

Profilaxia bolii pneumococice şi a emergenţei rezistenţei la antibiotice

Emergenţa rezistenţei la antibiotice a S. pneumoniae a făcut necesară relansarea profilaxiei vaccinale.

Primele vaccinuri pneumococice au fost realizate din tulpini inactivate (vaccinuri corpusculare), dar acestea aveau o eficacitate scăzută şi efecte secundare.

În anii 1930 a fost realizat primul vaccin polizaharidic capsular hexavalent. Odată cu apariţia antibioticelor, vaccinarea a fost abandonată, însă dezvoltarea ulterioară a rezistenţei la antibiotice a necesitat relansarea profilaxiei vaccinale.

Actualmente sunt disponibile:

Din anii 1980 este utilizat un vaccin polizaharidic care conţine 23 de serotipuri, acoperind aproximativ 90% din serotipurile incriminate în infecţiile pneumococice invazive. Dar acest vaccin este eficient numai pentru subiecţii > 2 ani, nefiind imunogen pentru copiii mici.

Din anul 2000 este utilizat un vaccin polizaharid pneumococic conjugat cu o proteină difterică non-toxică, cu răspuns imunitar dependent de limfocitele T, eficient şi pentru copiii < 2 ani. Introducerea acestui vaccin pneumococic conjugat 7-valent (VPC7), care cuprinde 7 serotipuri pneumococice (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F and 23F), întâlnite cel mai frecvent în etiologia bolii pneumococice invazive (BPI), a contribuit la scăderea semnificativă a incidenţei acestei boli, precum şi a prevalenţei rezistenţei antimicrobiene în ţările care au utilizat VPC7 pe scară largă. Un studiu realizat în SUA pe o perioadă de 10 ani, înainte şi după vaccinarea cu VPC7, a evidenţiat această scădere importantă a BPI după vaccinare, mai ales la copilul ≤ 1 an şi la adulţii ≥ 65 de ani (figura 2)

Între anii 1998-1999 şi 2008, ratele infecţiilor pneumococice invazive rezistente la penicilină au scăzut cu 64% pentru copiii < 5 ani şi cu 45% pentru adulţii ≥ 65 de ani.

Totuşi, introducerea VPC7 a condus la emergenţa altor serotipuri care nu erau incluse în vaccin, în special serotipul 19A. Din cauză că acest serotip 19A este asociat şi cu rezistenţa la antibiotice a S. pneumoniae, acesta ar putea fi un important factor pentru schimbarea prevalenţei rezistenţei pneumococice.

Din 2010 a fost introdus un nou vaccin pneumococic conjugat 13-valent (VPC13), care conţine, alături de cele 7 serotipuri din VPC7, încă 6 serotipuri pneumococice, inclusiv serotipul 19A, care în anii 2007-2008 au cauzat, în funcţie de vârstă, între 78% şi 97% din infecţiile pneumococie invazive rezistente la antibiotice. Odată cu introducerea VPC13, sunt anticipate reduceri atât ale incidenţei BPI, cât şi ale rezistenţei la antibiotice.

Supravegherea bolii pneumococice invazive şi a rezistenţei la antibiotice

Ca urmare:

• a procentelor crescute de morbiditate şi mortalitate prin bolile bacteriene invazive şi, în special, prin boala pneumococică invazivă;

• a prescrierii şi utilizării incorecte a antibioticelor;

• a necesităţii monitorizării tendinţelor bolii şi a programelor de control, incluzând aprovizionarea şi utilizarea antibioticelor;

• atât la nivelul Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii, cât şi la nivel european (Centrul European pentru Prevenirea şi Controlul Bolilor Transmisibile = European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC), s-au luat decizii pentru crearea de reţele naţionale şi internaţionale pentru supravegherea epidemiologică şi controlul bolilor transmisibile. La nivelul ECDC s-a creat reţeaua europeană de supraveghere cu laboratorul a bolilor bacteriene invazive (European Invasive Bacterial Disease Surveillance Network - EU-IBD-LabNet), din care face parte şi România.

Scopul acestei reţele europene îl constituie îmbunătăţirea, standardizarea şi armonizarea diagnosticului la nivel european pentru reducerea morbidităţii şi mortalităţii, precum şi pentru reducerea rezistenţei la antibiotice printr-o utilizare cât mai corectă a acestora.

Prin realizarea acestor reţele de supraveghere, datele obţinute vor avea o importanţă deosebită pentru:

• monitorizarea tendinţelor în incidenţa bolii;

• monitorizarea tratamentului;

• identificarea ariilor cu risc crescut pentru intervenţii ţintite;

• dezvoltarea vaccinului pneumococic.

Situaţia în ţara noastră

În România nu funcţionează un program naţional de supraveghere a bolilor bacteriene invazive, deci nici a BPI. Astfel:

• nu există o metodologie de diagnostic de laborator standardizată şi armonizată la nivelul întregii ţări;

• nu sunt cunoscute distribuţia serotipurilor pneumococice în majoritatea zonelor din ţară şi implicarea acestora în boala pneumococică;

• nu sunt cunoscute prevalenţa şi distribuţia geografică a tulpinilor de S. pneumoniae rezistente la antibiotic;

• nu este cunoscut impactul clinic al rezistenţei antimicrobiene asupra evoluţiei infecţiilor invazive şi non-invazive pneumococice. Din cauza limitării testelor de laborator, adesea clinicienii prescriu empiric terapia antibacteriană, care poate fi inutilă, sau poate să nu fie cea corectă;

• profilaxia vaccinală este foarte puţin utilizată. Vaccinarea antipneumococică a fost introdusă în planul naţional de imunizare din 2013, dar din lipsa fondurilor nu a fost pusă încă în aplicare.

În concluzie, este imperios necesară implementarea unui program de supraveghere, pentru obţinerea datelor privind povara bolii pneumococice. Eforturile de a evalua povara bolii pneumococice sunt importante pentru a ajuta la instituirea unor intervenţii eficiente, dar costisitoare, cum ar fi vaccinurile conjugate, programele de control al utilizării antibioticelor.

Printr-o bună supraveghere se pot obţine date privind rezistenţa la antibiotice, magnitudinea acestei probleme, dar şi un grad mai mare de conştientizare atât a medicilor practicieni, cât şi a publicului în ceea ce priveşte utilizarea corectă a antibioticelor. Se impune, de asemenea, dezvoltarea capacităţii laboratoarelor locale în vederea îmbunătăţirii şi standardizării diagnosticului.

De asemenea, supravegherea continuă a bolii pneumococice este crucială pentru monitorizarea circulaţiei serotipurilor pneumococice, a implicării acestora în diversele tipuri de boală şi a evoluţiei rezistenţei la antibiotice. Aceste date sunt necesare pentru înţelegerea necesităţii introducerii în programul naţional de vaccinare a vaccinului pneumococic, în scopul reducerii incidenţei bolii pneumococice invazive şi non-invazive, dar şi a stării de portaj, cât şi pentru reducerea rezistenţei la antibiotice.