Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) vs. blocanţi ai receptorilor de angiotensină (BRA) în hipertensiunea arterială esenţială

Introducere

În România există o rată mare a mortalității prin boli cardiovasculare⁽¹⁾, iar potrivit studiului SEPHAR (Study for the Evaluation of Prevalence of Hypertension and Cardiovascular Risk in Adult Population in Romania), hipertensiunea arterială (HTA) rămâne un factor de risc important în dezvoltarea acestora. Cu toate că aproximativ jumătate din români sunt hipertensivi (44,92%), gradul de conștientizare a bolii rămâne scăzut,  doar 38% beneficiind în prezent de tratament. Mai mult decât atât, procentul celor care ating ținta terapeutică este de 7,7%, valoare mult scăzută comparativ cu majoritatea țărilor din UE⁽²⁾.Ținând cont de aceste date și având la îndemână o diversitate de substanțe farmaceutice, alegerea unei scheme de tratament este vitală în menținerea țintelor terapeutice și a complianței pacienților.

De la sintetizarea primului IECA – captopril – în 1977, de către Cushman și Ondetti, acestea au devenit din ce în ce mai folosite la nivel global, având mai puține efecte adverse decât beta-blocanții sau diureticele. Ghidurile actuale recomandă, în tratarea HTA, inhibitorii sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), și anume inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) și blocanții receptorilor de angiotensină (BRA)^(3,4). IECA sunt folosiți la momentul de față pe scară largă în tratarea HTA, având numeroase efecte suplimentare, precum prelungirea supraviețuirii pacienților cu insuficiență cardiacă, infarct miocardic acut sau boală coronariană. Cu toate că, inițial, majoritatea studiilor au fost efectuate cu IECA, s-a presupus (și în multe cazuri demonstrat) că efecte benefice pot fi dobândite și cu BRA, astfel că alegerea între cele două clase de medicamente poate fi dificilă.

Mecanisme de acțiune

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) reprezintă un sistem endocrin clasic, în care angiotensina II este hormonul efector principal secretat ca răspuns la diverși stimuli. Angiotensina II (AT II) este un oligopeptid din 8 aminoacizi, format din angiotensinogen, precursorul lui, care este eliberat în circulație de ficat. În urma hipofiltrării glomerulare, rinichiul produce renină, care catalizează angiotensinogenul în angiotensină I, un peptid inactiv. Acesta din urmă este transformat de enzima de conversie a angiotensinei (ECA) pentru a produce angiotensina II.

Acțiunea acesteia contribuie la apariția HTA, influențând în mod indirect la nivelul inimii, dar și al rinichilor, al peretelui vascular sau la nivel cerebral. Primul mecanism al AT II este de creștere a reabsorbției apei și sodiului, crescând astfel volumul intravascular și al presarcinii cardiace. În plus, AT II determină vasoconstricția sistemică a arteriolelor, cu creșterea rezistenței vasculare și a postsarcinii cardiace. Alte mecanisme includ creșterea disfuncției endoteliale prin receptorii A1 care duc la hipertrofie ventriculară și vasculară sau la stimularea sistemului nervos simpatic și reducerea activității vagale.

Există două diferențe majore între IECA și BRA, și anume receptorii care sunt afectați și efectul pe kinine. AT II poate activa ambele tipuri de receptori AT1 și AT2, astfel că inhibiția acesteia cu ajutorul IECA va scădea activitatea ambilor receptori. Pe de altă parte, BRA scad activitatea doar a receptorilor AT1, fără efecte asupra receptorilor AT2. ECA are rol și de kininază, astfel, prin inhibiția acesteia cu un IECA, vom avea o creștere a nivelurilor de kinine, efect neîntâlnit la BRA. Se presupune că lipsa acumulării kininelor este ceea ce diferențiază IECA de BRA în ceea ce privește apariția tusei.

Dar efectele benefice suplimentare ale IECA față de BRA sunt date preponderent de acumularea kininelor, acestea eliberând oxid nitric din endoteliul vascular. Alt efect al kininelor este dat de îmbunătățirea sensibilității insulinei, care poate scădea nivelul seric al glucozei la pacienții cu diabet zaharat tip 2. Trebuie însă menționat că în majoritatea studiilor efectuate cu asocieri de IECA și BRA, efectele benefice ale IECA date de creșterea kininelor au fost anihilate prin introducerea BRA.

Indicații specifice

1. Insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție păstrată – tratamentul cu inhibitori ai ECA reprezintă o parte importantă în tratamentul standard al pacienților cu insuficiență cardiacă. Numeroase studii au arătat că introducerea în schema de tratament îmbunătățește simptomatologia pacienților, scade durata spitalizării și crește supraviețuirea pacienților^(10,11). De asemenea, trialuri clinice au arătat că BRA poate fi folosită ca alternativă de tratament la pacienții cu intoleranță la IECA sau care au contraindicații⁽¹²⁾. Toate IECA sunt indicate în tratamentul TA sistolice și diastolice, iar majoritatea (captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, fosinopril, trandolapril) se recomandă și în tratamentul insuficienței cardiace. Recent, ramipril a fost aprobat pentru protecția cardiovasculară primară și secundară la diabetici și la cei cu risc înalt (studiul HOPE).

2. Boala cronică de rinichi diabetică și non-diabetică – cei mai importanți determinanți ai progresiei BCR sunt dați de HTA și de gradul proteinuriei, iar AT II este punctul central în ambele. Astfel, IECA reprezintă prima linie terapeutică la pacienții cu diabet zaharat (DZ) tip 1 și nefropatie, pe când BRA sunt prima linie la cei cu DZ tip 2 și microalbuminurie sau nefropatie clinic manifestă. În plus, tratamentul cu IECA întârzie progresia nefropatiei proteinurice la pacienții fără DZ.

3. Post-infarct miocardic – au existat numeroase studii care au evaluat pacienții post-infarct miocardic care se găsesc la risc înalt de a dezvolta efecte cardiovasculare majore, ca moarte subită, reinfarct sau accident vascular cerebral – toate arătând o îmbunătățire a supraviețuirii. Printre trialurile clinice menționăm studiul „Acute Infarction Ramipril Efficacy“ (AIRE), studiul „Trandolapril Cardiac Evaluation“ (TRACE) sau studiul „Sleep Apnea Cardiovascular Endpoints Study“ (SAVE)⁽¹⁴⁾.

Efecte adverse

1. IECA

Efectele negative ale tratamentului cu IECA apar în principal ca urmare a reducerii formării AT II. Cu toate că, inițial, doze mari de captopril au fost asociate cu iritații, neutropenie sau sindrom nefrotic, aceste efecte adverse au devenit foarte rare odată cu reducerea dozei zilnice la maximum 150 mg/zi, dar și cu introducerea altor tipuri de IECA. Principalele efecte adverse sunt reprezentate de:

a. Hipotensiune arterială: care poate cauza de la simptome minore de astenie sau fatigabilitate la amețeală sau chiar sincopă. În studiul ONTARGET⁽⁵⁾, unde a fost comparat telmisartan cu ramipril, s-a observat că la 1,7% dintre cei cu ramipril hipotensiunea a fost destul de semnificativă pentru a fi întrerupt tratamentul.

b. Hiperpotasemie: având o incidență medie de 3,3% la pacienții tratați cu IECA (și o creștere de până la 0,5 mEq/l la cei cu funcție renală păstrată), aceasta poate crește la pacienții cu insuficiență renală, diabet sau la vârstnici. Un risc crescut există și la pacienții hemodializați, la care monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu trebuie efectuată lunar sau mai des, în funcție de caz.

c. Scăderea funcției renale: de obicei modestă, apare în special la pacienții cu insuficiență cardiacă, boală cronică de rinichi sau rinichi polichistic. Creșterea creatininei serice începe la câteva zile de la inițierea tratamentului cu IECA, astfel că analizele trebuie repetate frecvent. În cazul în care concentrația creatininei serice crește mai mult de 30% peste valoarea de bază în decurs de 6-8 săptămâni de la inițiere, tratamentul cu IECA se va întrerupe.

d. Tuse: datele arată procente între 9% și 20%^(6,7), fiind mai frecventă la femei. Apare de obicei după una-două săptămâni de tratament și se remite odată cu întreruperea tratamentului.

e. Reacții anafilactoide și angioedem, complicații rare, aproximativ 0,3%, dar potențial fatale.

f. Complicații fetale, fiind contraindicat la femeile gravide.

2. BRA

Blocanții receptorilor de angiotensină II (BRA) intervin în SRAA prin întreruperea legării AT II de receptorul AT1, aflat la nivelul membranei celulare, inhibând astfel acțiunea AT II. Aceasta duce la creșterea nivelurilor plasmatice ale reninei, AT1 și AT II⁽¹³⁾. Printre efectele adverse ale BRA se numără:

a. Angioedem: cel mai des fiind caracterizat de edemul gurii, al limbii, al pleoapelor și al faringelui. Cu toate că angioedemul dat de BRA este mult mai scăzut comparativ cu IECA, protecția oferită de kininele implicate nu este absolută.

b. Tuse: incidența tusei este mult scăzută la administrarea BRA, aceștia putând fi astfel folosiți și în cazul tusei induse de IECA. Ultima metaanaliză din 2008 a arătat un procent de 3,2% la BRA, comparativ cu 9,9% la IECA, în ceea ce privește tusea.

c. Hipotensiune arterială: studiul de referință ONTARGET a arătat că hipotensiunea arterială este mai frecventă la administrarea de BRA comparativ cu IECA (2,7% pentru telmisartan vs. 1,7% pentru ramipril).

3. Asocierea IECA cu BRA

În studiul ONTARGET, unde s-a comparat eficacitatea ramiprilului (10 mg/zi) cu a telmisartanului (80 mg/zi) și a terapiei combinate, ținta terapeutică s-a obținut în toate cele trei cazuri. Tusea a fost mai frecventă cu ramipril, iar hiperpotasemia a fost mai crescută în terapia combinată. În ceea ce privește efectele induse de terapia combinată, acestea sunt:

a. Potențarea efectelor adverse: cei care primesc o combinație de cele două medicamente au o rată mult mai mare de întrerupere a tratamentului, ca urmare a efectelor adverse, cum sunt înrăutățirea funcției renale, hiperpotasemia sau hipotensiunea simptomatică.

b. Creșterea riscului de cancer: o metaanaliză din 2011 a arătat că asocierea de IECA cu BRA, comparativ cu IECA, a fost asociată cu o creștere a incidenței cancerelor (2,3% vs. 2%), pe când alta a găsit rate similare a incidenței neoplaziilor^(8,9). Cu toate acestea, combinația IECA/BRA nu ar trebui inițiată decât în cazul beneficiilor clinice clare și care nu pot fi obținute prin altă măsură.

Puncte-cheie

• Situațiile în care IECA au indicație principală, având efecte suplimentare scăderii tensionale:
  • Insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție scăzută;
  • Boală cronică de rinichi cu proteinurie, atât la diabetici, cât și non-diabetici;
  • Post-infarct miocardic, în special la cei cu funcție sistolică alterată.
• IECA sunt prima linie terapeutică la pacienții cu DZ tip 1 și nefropatie, pe când BRA sunt prima linie la cei cu DZ tip 2 și microalbuminurie.
• Ramiprilul se recomandă în protecția cardiovasculară primară și secundară la pacienții diabetici și cei cu risc cardiovascular înalt.
• Efectul antihipertensiv al IECA și BRA este sporit de administrarea unui diuretic în doze mici.
• Combinația dintre un IECA/BRA cu un beta-blocant este inferioară din cauza activității antihipertensive scăzute, față de alte combinații posibile (de exemplu, IECA/BRA + blocanți ai canalelor de calciu).
• Tratamentul cu IECA trebuie întrerupt dacă valoarea creatininei serice crește cu 30% peste valoarea de bază.
• BRA se asociază cu o rată mai mică a angioedemului și tusei.
• Terapia combinată cu IECA și BRA nu este recomandată pentru tratamentul HTA.
• Atât IECA, cât și BRA se contraindică în sarcină, din cauza toxicității fetale.