INTERACŢIUNI FARMACODINAMICE

Interacţiuni între plantele medicinale utilizate în tratamentul afecţiunilor cardiace şi medicaţia antihipertensivă

 Interactions between medicinal plants used in the treatment of heart diseases and antihypertensive medication

First published: 26 aprilie 2024

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Farm.217.2.2024.9504

Abstract

Drug interactions are frequent and relate to inter- and intraindividual variability, as well as the enzyme characteristics of each individual. Interactions between certain classes of drugs and herbs, spices or teas are well known. If we are talking about plant extracts, it does not mean that they are all harmless and that they cannot generate certain reactions of enhancing, inhibiting or perhaps even canceling the effect of a medicine on the human body. For this reason, we chose to study the interactions between antihypertensive drugs and some of the most used medicinal plants in complementary antihypertensive therapy or in the form of food as such, food supplements, juice, tea or other forms of administration of some plants. Drug interactions represent changes of pharmacokinetic and/or pharmacodynamic type, produced by different substances, other drug treatments, dietary and habits such as alcohol consumption and smoking. These interactions can affect antihypertensive medication, altering their therapeutic efficacy and causing their adverse effects. It is of interest to study the available data on the interactions between antihypertensive drugs
and medicinal plants, in order to avoid possible drug interactions that can distort antihypertensive treatments or that can generate certain allergic, toxic reactions or the therapeutic inefficiency of chronic treatment.

Keywords
antihypertensive drugs, medicinal plants, drug interactions, heart disease treatment

Rezumat

Interacţiunile medicamentoase sunt frecvente şi ţin de variabilitatea inter- şi intraindividuală, precum şi de caracteristicele enzimatice ale fiecărui individ în parte. Sunt bine cunoscute interacţiunile dintre anumite clase de medicamente şi plante, condimente sau ceaiuri. Dacă vorbim despre extracte vegetale, nu înseamnă că sunt toate inofensive şi că nu pot genera anumite reacţii de pontenţare, inhibare sau poate chiar de anulare a efectului unui medicament asupra organismului uman. Din acest motiv, am ales să studiem interacţiunile dintre medicamentele antihipertensive şi unele dintre cele mai utilizate plante medicinale în terapia complementară antihipertensivă sau sub formă de aliment ca atare, supliment alimentar, suc, ceai sau alte variante de administrare a unor plante. Interacţiunile medicamentoase reprezintă alterări de tip farmacocinetic şi/sau farmacodinamic, produse de diferite substanţe, alte tratamente medicamentoase, dietetice şi obiceiuri, precum consumul de alcool şi fumatul. Aceste interacţiuni pot afecta medicaţia antihipertensivă, alterând eficacitatea terapeutică şi determinând efectele adverse ale acestora. Este de interes studierea datelor disponibile privind interacţiunile dintre medicamentele antihipertensive şi plantele medicinale, pentru a evita posibilele interacţiuni medicamentoase care pot denatura tratamentele antihipertensive sau care pot genera anumite reacţii alergice, toxice sau ineficienţa terapeutică a tratamentului cronic.

Sucul de grepfrut şi medicamentele antihipertensive

S-a constatat că sucul de grepfrut este un inhibitor al sistemului intestinal al CYP3A4, care este responsabil pentru metabolismul de primă trecere al multor medicamente. Glicoproteina P, ce se găseşte în marginea în perie a peretelui intestinal şi care transportă multe dintre aceste substraturi ale CYP3A4, a fost, de asemenea, inhibată de sucul de grepfrut. Prin inhibarea acestor sisteme enzimatice, sucul de grepfrut modifică farmacocinetica unei varietăţi de medicamente, conducând la creşterea concentraţiilor serice ale acestora.

Cele mai notabile sunt efectele sale asupra antagoniştilor canalelor de calciu şi asupra grupului de medicamente numite statine. În cazul multor medicamente, s-a constatat că o concentraţie serică crescută este asociată cu o frecvenţă crescută a efectelor adverse dependente de doză.

Mecanismul de acţiune implicat

Mecanismul de acţiune implică inhibarea CYP3A4, un membru al sistemului enzimatic al CYP450. CYP este o mare familie multigenetică de enzime care conţin heme, localizate în reticulul endoplasmatic al celulelor din întregul organism. Acesta este concentrat în special în ficat şi în peretele intestinal, unde este implicat în biotransformarea oxidativă a diferitelor substanţe endogene şi exogene.

Izoformele CYP3A constituie 70% din enzimele CYP din enterocite(1,2). Glicoproteina P (Pgp) este un alt transportor de membrană localizat în marginea apicală a perilor enterocitului. Odată preluat de enterocite, un medicament lipofil poate fi metabolizat de CYP3A4 sau poate fi pompat înapoi în lumen de către Pgp. Prin urmare, administrarea orală a multor medicamente este limitată de acţiunile CYP3A4 sau Pgp.

Metabolizarea de către CYP3A4 va avea loc, de asemenea, în ficat, înainte ca medicamentul să intre în cele din urmă în circulaţia sistemică. Sucul de grepfrut determină inhibarea CYP3A4 şi, astfel, conduce la creşterea biodisponibilităţii medicamentului prin scăderea metabolismului presistemic al acestuia(3). Această acţiune este, în esenţă, similară cu cea cauzată de medicamentele care inhibă CYP450, cum ar fi itraconazolul, ketoconazolul şi eritromicina(3).

Sucul de grepfrut provoacă o inhibiţie rapidă şi ireversibilă a sistemului CYP450, posibil prin accelerarea semnificativă a degradării acestor enzime, reducând în acelaşi timp traducerea din ARN mesager. În general, sucul de grepfrut reduce nivelul CYP3A4 din celule cu până la 47% în decurs de patru ore de la ingestia sucului de grepfrut, biodisponibilitatea crescută rezultată fiind menţinută 24 de ore, timp în care 30% din efectul său este încă detectabil(4,5).

S-a observat că scăderea conţinutului de CYP3A4 nu a fost asociată cu creşterea ARNm al CYP3A4, ceea ce indică probabil absenţa unui mecanism de feedback pentru expresia CYP3A4. Restabilirea activităţii CYP3A4 ar necesita, prin urmare, o sinteză de novo sau înlocuirea enterocitelor, explicând durata prelungită a acţiunilor sucului de grepfrut(6). Sucul de grepfrut prezintă o mare variabilitate a amplorii efectului între indivizi. Această variabilitate depinde de diferenţele inerente în expresia proteinei CYP3A4 enterice, astfel încât persoanele cu cea mai mare valoare iniţială a CYP3A4 au cea mai mare creştere proporţională(7,8).

Cu toate acestea, efectele sucului de grepfrut sunt predominant asupra CYP450 intestinal, mai degrabă decât asupra CYP450 hepatic. Acest lucru este demonstrat de faptul că majoritatea medicamentelor care sunt implicate în interacţiunea cu sucul de grepfrut suferă metabolismul primar la nivel intestinal şi, în cantitate obişnuită, sucul de grepfrut nu afectează farmacocinetica acestor medicamente când sunt administrate intravenos (i.v.). Deşi creşte aria de sub curbă (ASC), nu are niciun efect semnificativ asupra timpului de înjumătăţire al medicamentelor(9).

Medicamentele antihipertensive
şi amiodarona

Blocantele canalelor de calciu (cu structură) 1,4-dihidropiridinici sunt medicamente liposolubile utilizate în tratamentul hipertensiunii esenţiale şi al anginei pectorale şi sunt metabolizate in vivo de CYP3A4. De când efectele sucului de grepfrut au fost observate pentru prima dată la felodipină, această clasă de medicamente a fost intens studiată. Gradul în care sistemul CYP450 intestinal metabolizează această clasă de medicamente şi afectează biodisponibilitatea lor orală variază în mod semnificativ.

Într-un studiu realizat de Lundahl şi colaboratorii,  s-a constatat că aportul de suc de grepfrut a dus la o creştere a biodisponibilităţii orale cu 112%(3). Cu toate acestea, acest studiu a constatat, de asemenea, că farmacocinetica intravenoasă a felodipinei nu a fost modificată în mod semnificativ cu sucul de grepfrut.

Principalul efect acut al sucului de grepfrut asupra concentraţiilor plasmatice ale felodipinei este medierea inhibării metabolismului peretelui intestinal. Interacţiunea suc de grepfrut-felodipină creşte odată cu creşterea frecvenţei şi a cantităţii de suc de grepfrut ingerate, de aceea s-a stabilit că este necesar un interval de 2-3 zile între consumul de suc de grepfrut şi administrarea de felodipină, dacă se doreşte evitarea interacţiunii(10).

Valorile răspunsurilor tensiunii arteriale la administrarea de felodipină cu suc de grepfrut au fost, de asemenea, evaluate la vârstnici şi s-a constatat că tensiunea arterială sistolică şi diastolică a fost mai scăzută la consumul de suc de grepfrut în starea de doză unică, în timp ce nu au fost înregistrate diferenţe între tratamente în starea de echilibru(11). Persoanele în vârstă trebuie să fie atenţionate în mod special cu privire la ingestia concomitentă de suc de grepfrut şi felodipină.

În grupul de antagonişti ai canalelor de calciu cu structură de benzodiazepine, s-a constatat că diltiazemul are o biodisponibilitate crescută la administrarea concomitentă a unei singure doze de suc de grepfrut. S-a considerat că inhibarea metabolismului intestinal şi/sau a transportului de eflux al Pgp a fost posibil responsabilă pentru acest efect(11). Cu toate acestea, spre deosebire de acest lucru, un alt studiu a arătat că biodisponibilitatea nu s-a modificat în cazul administrării de suc de grepfrut, sugerând că alţi factori decât biotransformarea ar putea contribui la modificări(12). Comparativ cu apa, sucul de grepfrut a crescut concentraţia maximă de nisoldipină şi a redus timpul pentru a atinge concentraţia maximă de nisoldipină(13). Efectele consumului de pulpă de grepfrut au fost mai mici decât cele produse de consumul de suc de grepfrut, ceea ce indică faptul că pulpa şi sucul de grepfrut au efecte diferite asupra farmacocineticii(14).

A fost efectuat un studiu clinic pentru a determina durata acestei interacţiuni în organism. Opt voluntari sănătoşi au primit suc de grepfrut la 14, 38, 72 şi 96 de ore. În comparaţie cu grupul de control, concentraţia plasmatică maximă de nisoldipină a fost semnificativ crescută după administrarea sucului de grepfrut la 0 şi 14 ore, iar concentraţia plasmatică a crescut de fiecare dată până la 72 de ore(15). Prin urmare, este necesar să se întrerupă sucul de grepfrut timp de cel puţin trei zile înainte de administrarea medicamentului pentru a preveni interacţiunea dintre sucul de grepfrut şi nisoldipină.

În ceea ce priveşte verapamilul, există rapoarte contradictorii cu privire la interacţiunea acestuia cu sucul de grepfrut. Un studiu a arătat o creştere a biodisponibilităţii sale la starea de echilibru(16), în timp ce un alt studiu nu a arătat nicio modificare semnificativă a farmacocineticii la o singură administrare.

Inhibitorii enzimei de conversie (IEC), cum ar fi enalaprilul, captoprilul, lisinoprilul şi ramiprilul, nu au prezentat nicio interacţiune cu sucul de grepfrut, deşi o astfel de interacţiune ar putea fi posibilă cu antagoniştii receptorilor de angiotensină II de tip 1, cum ar fi losartanul şi valsartanul(17).

Diureticele tiazidice şi antagoniştii alfa 1-adrenergici (doxazosin, terazosin, prazosin) nu au arătat, de asemenea, nicio interacţiune cu sucul de grepfrut(18). Amiodarona, un antiaritmic, este metabolizată de CYP3A în N-desetilamiodaronă (N-DEA), un metabolit mai puternic decât medicamentul de bază(19). La interacţiunea cu sucul de grepfrut, s-a demonstrat că există o inhibiţie completă a producţiei de N-DEA(19), ducând la o scădere generală a efectelor secundare aritmogene ale amiodaronei(19). Aceste rezultate sunt în concordanţă cu datele in vitro care indică implicarea CYP3A în metabolizarea amiodaronei şi a altor antagonişti de calciu, sugerând că această interacţiune trebuie luată în considerare la prescrierea acestui medicament antiaritmic.

În mod similar, s-a constatat că sucul de grepfrut creşte biodisponibilitatea nimodipinei pe cale orală(20). Nu acelaşi lucru se poate spune despre amlodipină, asupra căreia sucul de grepfrut nu are niciun efect apreciabil(21).

Unul dintre posibilele ingrediente active din sucul de grepfrut comercial este bergamotina. Acest lucru a fost determinat după ce au fost studiate efectele derivatului furanocoumarinei asupra farmacocineticii nifedipinei, sugerând că bergamotina din grepfrut ar putea fi substanţa care măreşte concentraţiile plasmatice ale nifedipinei(22).

De asemenea, au fost efectuate studii suplimentare pentru a determina dacă chiar şi grepfrutul neprocesat ar putea provoca interacţiuni medicamentoase. S-a demonstrat că grepfrutul neprocesat poate provoca o interacţiune medicamentoasă cu felodipina(23). 6’, 7’-dihidroxibergamotina şi naringina au fost implicate mai mult în acest caz, deoarece sunt prezente în concentraţii mai mari în extractele de grepfrut.

Efectele aditive ale componentei active a sucului de grepfrut (naringenină) şi ale medicamentelor antiaritmice asupra inhibiţiei hERG

Sucul de grepfrut provoacă o prelungire semnificativă a intervalului undei QT la voluntarii sănătoşi, iar naringenina a fost identificată ca fiind cel mai puternic blocant al canalului hERG (human Ether-a-go-go-Related Gene) dintre mai multe flavonoide alimentare. Interacţiunea dintre naringenină şi medicamentele antiaritmice care blochează canalul redresorului rapid întârziat – I(Kr) – nu a fost studiată. S-a studiat efectul combinării naringeninei cu medicamente antiaritmice inhibitoare ale canalului de repolarizare cardiac – I(Kr)(24).

Au fost testate medicamente antiaritmice (azimilidă, amiodaronă, dofetilidă şi chinidină). Naringenina a blocat canalul hERG în mod dependent de doză, iar acest efect inhibitor a fost crescut la administrarea concomitentă a medicamentelor antiaritmice(24).

Când doza de naringenină a fost crescută la medicamente antiaritmice, s-a demonstrat o inhibiţie mai mare a hERG, în comparaţie cu inhibiţia canalului  cauzată de medicamentele antiaritmice singure. Adăugarea de naringenină a crescut semnificativ inhibiţia canalului(25).

Există un efect inhibitor aditiv asupra canalului hERG când naringenina este combinată cu medicamente antiaritmice care blochează canalul redresorului rapid întârziat – I(Kr). Această inhibiţie aditivă a hERG ar putea reprezenta un risc crescut de aritmii prin creşterea întârzierii repolarizării şi posibila eterogenitate a repolarizării.

Concluzii

Lisinoprilul şi ramiprilul nu au prezentat nicio interacţiune cu sucul de grepfrut, deşi o astfel de interacţiune ar putea fi posibilă cu antagoniştii receptorilor angiotensinei II de tip 1, cum ar fi losartanul şi valsartanul. Diureticele tiazidice şi antagoniştii alfa 1-adrenergici (doxazosin, terazosin, prazosin) nu au prezentat nicio interacţiune cu sucul de grepfrut. Implicarea CYP3A în metabolizarea amiodaronei şi a altor antagonişti de calciu, sugerează că această interacţiune ar trebui luată în considerare când se prescrie acest medicament antiaritmic. În mod similar, s-a descoperit că sucul de grepfrut creşte biodisponibilitatea orală a nimodipinei. Nu acelaşi lucru se poate spune despre amlodipină, asupra căreia sucul de grepfrut nu are un efect apreciabil.   

 

Autor corespondent: Nicoleta-Mirela Blebea E-mail: nicoleta.blebea@gmail.com

Conflict de interese: niciunul declarat.

Suport financiar: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.

Bibliografie

  1. Kane GC, Lipsky JJ. Drug-grapefruit juice interactions. Mayo Clin Proc. 2000 Sep;75(9):933-42.

  2. Zhang QY, Dunbar D, Ostrowska A, Zeisloft S, Yang J, Kaminsky LS. Characterization of human small intestinal cytochromes P-450. Drug Metab Dispos. 1999 Jul;27(7):804-9.

  3. Lundahl J, Regårdh CG, Edgar B, Johnsson G. Effects of grapefruit juice ingestion--pharmacokinetics and haemodynamics of intravenously and orally administered felodipine in healthy men. Eur J Clin Pharmacol. 1997;52(2):139-45. 

  4. Lundahl J, Regårdh CG, Edgar B, Johnsson G. Relationship between time of intake of grapefruit juice and its effect on pharmacokinetics and pharmacodynamics of felodipine in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol. 1995;49(1-2):61-7. 

  5. Saito M, Hirata-Koizumi M, Matsumoto M, Urano T, Hasegawa R. Undesirable effects of citrus juice on the pharmacokinetics of drugs: focus on recent studies. Drug Saf. 2005;28(8):677-94.

  6. Bailey DG, Dresser GK. Interactions between grapefruit juice and cardiovascular drugs. Am J Cardiovasc Drugs. 2004;4(5):281-97. 

  7. Dahan A, Altman H. Food-drug interaction: grapefruit juice augments drug bioavailability--mechanism, extent and relevance. Eur J Clin Nutr. 2004 Jan;58(1):1-9.

  8. Bailey DG, Malcolm J, Arnold O, Spence JD. Grapefruit juice-drug interactions. Br J Clin Pharmacol. 1998 Aug;46(2):101-10. 

  9. Kupferschmidt HH, Fattinger KE, Ha HR, Follath F, Krähenbühl S. Grapefruit juice enhances the bioavailability of the HIV protease inhibitor saquinavir in man. Br J Clin Pharmacol. 1998 Apr;45(4):355-9. 

  10. Takanaga H, Ohnishi A, Matsuo H, Murakami H, Sata H, Kuroda K, Urae A, Higuchi S, Sawada Y. Pharmacokinetic analysis of felodipine-grapefruit juice interaction based on an irreversible enzyme inhibition model. Br J Clin Pharmacol. 2000 Jan;49(1):49-58. 

  11. Dresser GK, Bailey DG, Carruthers SG. Grapefruit juice-felodipine interaction in the elderly. Clin Pharmacol Ther. 2000 Jul;68(1):28-34. 

  12. Sigusch H, Henschel L, Kraul H, Merkel U, Hoffmann A. Lack of effect of grapefruit juice on diltiazem bioavailability in normal subjects. Pharmazie. 1994 Sep;49(9):675-9.

  13. Bailey DG, Arnold JM, Strong HA, Munoz C, Spence JD. Effect of grapefruit juice and naringin on nisoldipine pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther. 1993 Dec;54(6):589-94. 

  14. Ohtani M, Kawabata S, Kariya S, Uchino K, Itou K, Kotaki H, Kasuyama K, Morikawa A, Seo I, Nishida N. [Effect of grapefruit pulp on the pharmacokinetics of the dihydropyridine calcium antagonists nifedipine and nisoldipine]. Yakugaku Zasshi. 2002 May;122(5):323-9. [Japanese]. 

  15. Takanaga H, Ohnishi A, Murakami H, Matsuo H, Higuchi S, Urae A, Irie S, Furuie H, Matsukuma K, Kimura M, Kawano K, Orii Y, Tanaka T, Sawada Y. Relationship between time after intake of grapefruit juice and the effect on pharmacokinetics and pharmacodynamics of nisoldipine in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther. 2000 Mar;67(3):201-14. 

  16. Fuhr U, Müller-Peltzer H, Kern R, Lopez-Rojas P, Jünemann M, Harder S, Staib AH. Effects of grapefruit juice and smoking on verapamil concentrations in steady state. Eur J Clin Pharmacol. 2002 Apr;58(1):45-53. 

  17. Bailey DG, Dresser GK. Interactions between grapefruit juice and cardio­vas­cu­lar drugs. Am J Cardiovasc Drugs. 2004;4(5):281-97. 

  18. Libersa CC, Brique SA, Motte KB, Caron JF, Guédon-Moreau LM, Humbert L, Vincent A, Devos P, Lhermitte MA. Dramatic inhibition of amiodarone metabolism induced by grapefruit juice. Br J Clin Pharmacol. 2000 Apr;49(4):373-8. 

  19. Fuhr U, Maier-Brüggemann A, Blume H, Mück W, Unger S, Kuhlmann J, Huschka C, Zaigler M, Rietbrock S, Staib AH. Grapefruit juice increases oral nimodipine bioavailability. Int J Clin Pharmacol Ther. 1998 Mar;36(3):126-32.

  20. Vincent J, Harris SI, Foulds G, Dogolo LC, Willavize S, Friedman HL. Lack of effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of amlodipine. Br J Clin Pharmacol. 2000 Nov;50(5):455-63. 

  21. Mohri K, Uesawa Y. Effects of furanocoumarin derivatives in grapefruit juice on nifedipine pharmacokinetics in rats. Pharm Res. 2001 Feb;18(2):177-82. 

  22. Edwards DJ, Fitzsimmons ME, Schuetz EG, Yasuda K, Ducharme MP, Warbasse LH, Woster PM, Schuetz JD, Watkins P. 6’,7’-Dihydroxybergamottin in grapefruit juice and Seville orange juice: effects on cyclosporine disposition, enterocyte CYP3A4, and P-glycoprotein. Clin Pharmacol Ther. 1999 Mar;65(3):237-44. 

  23. Lin C, Ke X, Ranade V, Somberg J. The additive effects of the active component of grapefruit juice (naringenin) and antiarrhythmic drugs on HERG inhibition. Cardiology. 2008;110(3):145-52. 

  24. Azizah N, Halimah E, Puspitasari IM, Hasanah AN. Simultaneous Use of Herbal Medicines and Antihypertensive Drugs Among Hypertensive Patients in the Community: A Review. J Multidiscip Healthc. 2021 Feb 3;14:259-270. 

  25. Singh S, Shankar R, Singh GP. Prevalence and Associated Risk Factors of Hypertension: A Cross-Sectional Study in Urban Varanasi. Int J Hypertens. 2017;2017:5491838. 

Articole din ediţiile anterioare

FARMACOLOGIE | Ediţia 5 202 / 2021

Managementul comprehensiv al medicaţiei – partea a II-a. Cum beneficiază un pacient hipertensiv de management comprehensiv al medicaţiei?

Cristian Daniel Marineci, Simona Negreş

Managementul comprehensiv al medicaţiei reprezintă un serviciu farmaceutic avansat, standardizat, centrat pe pacient, având scopul de a reduce deca...

30 octombrie 2021
FARMACOTERAPIE | Ediţia 1 204 / 2022

Beneficiile preparatelor antihipertensive la pacienţii cu hipertensiune arterială şi glaucom

Andrei Bacinschi, Veaceslav Gonciar, Corina Scutari, Nicolae Bacinschi

Hipertensiunea arterială sistemică, ateroscleroza şi spasmul vascular au fost recunoscute ca factori potenţiali capabili să crească riscul de glauc...

23 martie 2022
FITOTERAPIE | Ediţia 5 190 / 2019

Metalele grele în plantele medicinale – mit sau adevăr?

Prof. dr. farm. Cerasela Elena Gîrd

At present, the society is facing a paradox, namely, as the technology and the industry are more efficient, the consumption need for various chemic...

30 octombrie 2019
INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE | Ediţia 2 193 / 2020

Sucurile naturale şi medicamentele

Ina Pogonea, Lilia Podgurschi, Tatiana Chiriac, Marin Chianu, Maria Mihalachi-Anghel

Sucurile naturale de fructe şi legume bogate în minerale, vitamine şi antioxidanţi, necesare pentru sănătatea organismului, oferă o protecţie sigur...

16 aprilie 2020