FARMACOLOGIE

Liganzii receptorilor imidazolinici – agenţi farmacologici noi cu potenţial neuroprotector

 Imidazoline receptor ligands – new pharmacological agents with neuroprotective effects

First published: 02 martie 2016

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

Abstract

First identified in 1984, the imidazoline receptors are high affinity binding sites for the imidazoline compounds, their activation inducing pharmacological effects which are still to be discovered. Four imidazoline receptor subtypes have been identified: I1, I2, I3 and non-I1, non-I2 receptors. Literature data have shown the implication of imidazoline receptors in multiple physiological and physio-pathological processes in the human body, such as: cell proliferation and adhesion, regulation of adipose tissue formation and of feeding behavior, neuroprotection, inflammation, adaptation and reaction to stress, psychiatric conditions (depression, epilepsy). Out of the identified imidazolinic ligands, the most studied is agmatine, a neuromediator interfering arginine metabolism and arginase metabolic pathway. Besides neuromodulator and neuroprotector properties, agmatine has been demonstrated to be eficient also in depression, anxiety, ischemy, pain, morphine addiction, memory enhancement, Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease, epilepsy and other conditions correlated to brain trauma. The clinical data have proved the potential of agmatine as a new pharmacologic agent in the treatment of neurological and neurodegenerative diseases.

Keywords
imidazoline receptors, agmatine

Rezumat

Identificați în anul 1984, receptorii imidazolinici sunt situsuri de legare cu afinitate înaltă a compuşilor cu structură imidazolinică, iar activarea acestora determină o serie de acţiuni farmacologice încă incomplet elucidate. Au fost identificate până în prezent patru subtipuri de receptori imidazolinici: I1, I2, I3, şi receptori imidazolinici, non-I1, non-I2. Datele din literatură au evidenţiat multiple roluri ale receptorilor imidazolinici, în variate procese fiziologice şi fizipatologice din organism, cum ar fi: proliferarea şi adeziunea celulară, reglarea formării ţesutului gras şi a comportamentului alimentar, neuroprotecţie, procesele inflamatorii, procesele de reacţie şi adaptare la stres, afecţiunile psihice (depresie, epilepsie) etc. Dintre liganzii receptorilor imidazolinici identificaţi până în prezent, cel mai studiat este agmatina, un neuromediator ce interacţionează cu metabolismul argininei şi cu calea metabolică ce implică arginaza. Alături de evidenţele privind proprietăţile sale neuromodulatoare şi neuroprotectoare, există numeroase studii preclinice care demonstrează efectele benefice ale administrării exogene de agmatină asupra depresiei, anxietăţii, ischemiei hipoxice, durerii, toleranţei la morfină, memoriei, bolii Parkinson, maladiei Alzheimer, epilepsiei şi afecţiunilor corelate cu leziuni traumatice ale creierului. Acestea constituie argumente privind potenţialul agmatinei ca nou agent farmacologic pentru tratamentul diferitelor boli neurologice şi neurodegenerative.

Identificați în anul 1984, receptorii imidazolinici sunt situsuri de legare cu afinitate înaltă a compuşilor cu structură imidazolinică, iar activarea acestora determină acţiune inhibitorie simpatică, efecte neuroprotectoare şi de mediere a sensibilităţii nociceptive, activitate insulinotropică şi acţiune antidepresivă(1,2). Au fost identificate până în prezent patru subtipuri de receptori imidazolinici:

I1 care mediază acţiunile inhibitorii simpatice ale derivaţilor imidazolinici, cu scăderea presiunii arteriale(3).

I2 care modulează nivelul monoaminelor centrale şi activează axa hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenaliană, putând avea potenţial antidepresiv, cu subtipurile I2a (sensibili la amilorid) şi I2b (insensibili la amilorid).

I3 care reglează secreţia de insulină în celulele beta Langerhans pancreatice.

Receptori imidazolinici non-I1, non-I2(4).

Se cunoaște faptul că receptorii imidazolinici sunt localizaţi atât la nivel central, cât şi periferic, intervenind în medierea unor variate procese fiziologice şi fiziopatologice, dar ale căror mecanisme de acțiune nu sunt încă complet elucidate.

 

Receptorii imidazolinici I1 sunt localizaţi:

  • la nivelul cortexului în nucleul reticular lateral, striat, palidum, hipotalamus, locus ceruleus;
  • în periferie: în rinichi (tubii proximali), în celulele cromafine ale suprarenalei, pancreas, plachetele sangvine(5).

Receptorii imidazolinici I2 sunt localizaţi:

  • intracelular, predominant în membrana mitocondrială;
  • central: în nucleul arcuat, nucleul paraventricular, cortexul frontal, hipocamp, nucleii rafeului, glanda pineală;
  • în periferie: în cord, rinichi, prostată, ficat, placentă, adipocite, uretră, celulele endoteliale şi la nivelul musculaturii striate(5).

Receptorii imidazolinici I3 sunt localizaţi în special în celulele pancreatice beta Langerhans.

Comunicări ale unor diferite colective de cercetare au evidenţiat multiple roluri ale receptorilor imidazolinici în variate procese fiziologice şi fizipatologice din organism:

  • în proliferarea şi adeziunea celulară;
  • în reglarea formării ţesutului gras şi a comportamentului alimentar;
  • în neuroprotecţie(6);
  • în procesele inflamatorii;
  • interferează procesele de transformare neoplazică;
  • în procesele de reacţie şi adaptare la stres;
  • în adicţia la medicamente şi în sindromul de abstinenţă;
  • în căile patogenice responsabile de apariţia convulsiilor;
  • în afecţiuni psihice (depresie, epilepsie)(7).

Până în acest moment au fost identificați 4 liganzi endogeni ai receptorilor imidazolinici, cel mai cunoscut și studiat dintre aceștia fiind agmatina (4-aminobutil guanidină). Ceilalţi trei agoniști sunt reprezentați de harman şi harmalan (două varietăţi ale beta-carbolinelor) şi robotid (un derivat de acid imidazol acetic) (tabelul 1).
 

Substanţe-farmacologic-active-cu-acţiune-la-nivelul-receptorilor-imidazolinici

Agmatina este un neuromediator ce interacţionează cu metabolismul argininei şi cu calea metabolică ce implică arginaza(4). Rolul său important este acela că previne efectele nedorite ale excesului de glutamat, manifestând, de asemenea, efecte antiinflamatorii, cu acţiuni benefice, manifestate în special în durerea cronică(8). Date din literatură evidențiază faptul că agmatina intervine în medierea diferitelor procese fiziopatologice din organism, fapt care îi conferă un mare potenţial terapeutic. Acest neurotransmiţător potent este implicat în medierea răspunsului la stres, a analgeziei, a adicţiei la medicamente şi a sindromului de abstinenţă, în modularea producerii convulsiilor şi în neuroprotecţie(9).

Alături de evidenţele privind proprietăţile sale neuromodulatoare şi neuroprotectoare, există numeroase studii preclinice care demonstrează efectele benefice ale administrării exogene de agmatină asupra depresiei, anxietăţii, ischemiei hipoxice, durerii, toleranţei la morfină, memoriei, bolii Parkinson, maladiei Alzheimer, epilepsiei şi afecţiunilor corelate cu leziuni traumatice ale creierului(10). Toate acestea constituie argumente privind potenţialul agmatinei ca nou agent farmacologic pentru tratamentul diferitelor boli neurologice şi neurodegenerative(1).

Variate cercetări experimentale sugerează existenţa unor conexiuni multiple între sistemele imidazolinic, adrenergic, dopaminergic, glutamatergic şi opioid, fapt ce ar putea explica influenţa diferitelor substanţe cu acţiune asupra receptorilor imidazolinici asupra căilor patogenice care sunt responsabile de alterarea neuronală, de perturbări ale funcţiilor cognitive, de tulburările de comportament şi de modificarea activităţilor motorii(11). Rezultatele comunicate până în prezent în literatură sunt puţine şi, în cele mai multe cazuri, controversate.

Au fost raportate rezultate ale cercetărilor efectuate asupra altor agonişti imidazolinici, dar puţini dintre aceştia au acţiune selectivă asupra receptorilor imidazolinici. De asemenea, sunt cunoscuţi unii antagonişti imidazolinici potenţi, dar aceştia se află încă în studii clinice, utilizarea lor nefiind implementată încă în terapeutică. Studii electrofiziologice efectuate pe diverse zone din creier la animale de laborator pe modele experimentale de alterare cerebrală au demonstrat efecte neuroprotectoare ale agmatinei.

Potenţialul neuroprotector al agmatinei a fost evaluat pe un model experimental de boală Parkinson indus de 1-metil-4-fenil tetrahidropiridină (MPTP) la şoareci, observându-se următoarele efecte:

  • administrarea de agmatină atenuează pierderea de dopamină celulară din substanţa neagră, iar tratamentul repetat îmbunătăţeşte memoria de scurtă durată afectată de MPTP la şoarecii vârstnici;
  • beneficiile comportamentale ale agmatinei se asociază cu scăderea captării de glutamat din hipocamp indusă de MPTP. Acest fapt sugerează că mecanismul posibil prin care agmatina exercită efectele neuroprotectoare asupra neurotoxicităţii MPTP implică modularea recaptării de glutamat, mecanism principal responsabil de scăderea nivelurilor extracelulare de glutamat, atenuând astfel neurotoxicitatea acestuia(10).

Se cunoaşte faptul că alterarea memoriei spaţiale în boala Parkinson şi în schizofrenie este atribuită mai multor factori, printre care hipofuncţia glutamatului şi reducerea volumului hipocampului(12).

Date din literatură evidenţiază faptul că administrarea de antagonişti ai receptorilor NMDA (fenciclidină sau compusul cu nume de cod MK801) a fost utilizată în cadrul unor modele experimentale pentru producerea alterărilor funcţiilor cognitive care reproduc o serie de perturbări ce însoțesc unele boli degenerative ale sistemului nervos central(13). S-au constatat următoarele efecte:

  • administrarea de clonidină sau de guanfacină (agonist preferenţial a2) previne unele dintre efectele comportamentale produse de fenciclidină, sugerând că sistemul monoaminergic mediază o serie de aspecte ale deficitului cognitiv. Clonidina şi guanfacina influenţează deficitul de atenţie vizuală şi de memorie spaţială de lucru induse de fenciclidină la testul timpului de reacţie lateralizat la şobolan(14);
  • la doze mici, clonidina ameliorează afectarea acurateţei alegerii obiectului şi previne deficitul de performanţă produs de fenciclidină;
  • la doze mari, scade timpul de răspuns şi induce ea însăşi un deficit de acurateţe a alegerii.

Aceste date indică faptul că tratamentul cu clonidină poate atenua deficitele de atenţie şi cele ale memoriei de lucru induse de fenciclidină, probabil prin prevenirea unora dintre efectele neurochimice şi anatomice ale acestui medicament psihotomimetic(13); atipamezol, un antagonist selectiv a2 adrenergic, nu afectează singur memoria spaţială de lucru, dar accentuează dramatic deficitul memoriei de lucru indus de fenciclidină.

Aceste date constituie argumente ale faptului că receptorii a2 adrenergici inhibă tonic deficitele de memorie spaţială de lucru, sugerând un rol important al acestora în deficitele cognitive asociate cu hipofuncţia receptorilor NMDA(14); clonidina, agonist nespecific al receptorilor a2 adrenergici şi al receptorilor imidazolinici I1, îmbunătăţeşte deficitul produs de fenciclidină şi MK801, facilitând memoria spaţială a şobolanilor şi la testul radial arm maze. În acelaşi timp, clonidina nu modifică deficitul cognitiv în cazul leziunilor excitotoxice din hipocampul dorsal induse experimental prin administrarea de NMDA(13).

Aceste rezultate indică faptul că clonidina îmbunătăţeşte alterările de memorie produse prin hipofuncţia glutamatului, dar nu şi prin lezarea hipocampului, fapt ce sugerează că în producerea tulburărilor de memorie intervin cu siguranţă mai multe mecanisme.

S-au evaluat efectele agmatinei în alterări ale memoriei similare celor produse în maladia Alzheimer, unde fragmentul beta-amiloid Ab2 25-35 (componentul neurotoxic al beta-amiloidului Ab 1-42) joacă un rol esenţial în patogeneza acestei tulburări degenerative (care cauzează deficite cognitive la rozătoare).

Studiile au evidenţiat faptul că agmatina reduce semnificativ alterările învăţării spaţiale şi ale memoriei induse de fragmentul beta-amiloid Ab2 25-35 pe diferite modele de comportament, cum ar fi: testul înotului, testul radial arm maze, testul recunoaşterii obiectului(15).

S-a relevat faptul că agmatina previne alterarea memoriei spaţiale induse de lipopolizaharide la testul înotului la şobolan. Mai mult chiar, agmatina diminuează activarea caspazei-3 din hipocamp (considerată un indicator al apoptozei neuronale), generată de lipopolizaharide, fapt ce sugerează efectele neuroprotectoare ale sale(16).

S-a investigat rolul moxonidinei (agonist al receptorilor a2 adrenergici şi al receptorilor imidazolinici I1) asupra funcţiilor cognitive la şobolani cu boală Huntington indusă experimental cu acid 3-nitropropionic (3-NPA) la testul înotului Morris şi la testul elevated plus maze.

Administrarea de 3-NPA produce o afectare degenerativă a creierului cu disfuncţie motorie progresivă, scăderea forţei de prindere, perturbări emoţionale, pierdere în greutate, anxietate, alterarea capacităţii de învăţare şi memorizare(17). De asemenea, a produs creşterea activităţii acetilcolinesterazei cerebrale, accentuarea stresului oxidativ şi afectarea complexului de enzime mitocondriale (I, II, IV). Tratamentul cu moxonidină a determinat atenuarea perturbărilor produse asupra greutăţii animalelor, a activităţii motorii, a capacităţii de prindere, a anxietăţii, a alterării capacităţii de învăţare, a memoriei şi a perturbărilor biochimice. Acest fapt sugerează că substanţele care modulează activitatea receptorilor I1 pot constitui agenţi farmacologici potenţiali pentru tratamentul unor afecţiuni cerebrale degenerative(17).

Alte studii au vizat evaluarea implicării receptorilor imidazolinici în perturbările degenerative şi ale funcţiilor cognitive în cursul ischemiei subacute a creierului pe modelul experimental realizat prin ligatură permanentă a arterelor carotide comune la şoareci. Ischemia subacută cerebrală indusă experimental a determinat reducerea semnificativă a capacităţii de învăţare şi a memoriei animalelor de laborator la testul înotului Morris(16,18).

Hipoperfuzia cerebrală cronică poate cauza afectare cognitivă, dar mecanismele patogenice nu sunt pe deplin elucidate. Gradul de alterare a creierului a fost apreciat prin determinarea procentului de infarctizare (prin examinare computer tomografică), constatându-se creşterea zonelor de infarct din creier.

Tratamentul subacut cu clonidină (timp de 7 zile) exercită influențe semnificative asupra unor parametri ai stresului oxidativ, producând scăderea superoxiddismutazei, a catalazei, a glutationului, în paralel cu creşterea malondialdehidei şi a acetilcolinesterazei cerebrale(16,17).

Administrarea de moxonidină sau de clonidină a atenuat semnificativ deficitul de memorie şi de învăţare, a diminuat leziunile la nivelul creierului, a redus stresul oxidativ şi activitatea colinesterazei centrale. Rezultatele sugerează rolul benefic al acestor substanţe care stimulează receptorii imidazolinici asupra demenţei vasculare induse prin ischemie subacută a creierului(16).

Au fost cercetate efectele neuroprotectoare ale agmatinei asupra modificărilor morfologice ale cortexului prefrontal medial şi a hipocampului produs de stres repetat la şobolan. S-a pus în evidenţă faptul că, în condiţii de stres repetat, alterările morfologice ale creierului se asociază cu reducerea nivelurilor agmatinei endogene măsurate prin HPLC (cromatografie de lichide de înaltă performanţă) şi cu creşterea arginin-decarboxilazei în cortexul prefrontal, hipocamp, striat şi hipotalamus(19).

Administrarea exogenă de agmatină diminuează alterările morfologice cerebrale, ceea ce sugerează efectele sale neuroprotectoare împotriva modificărilor structurale apărute în creier în condiţii de stres repetat la şobolan(19). Alte studii au relevat concentraţii crescute de agmatină în creierul puilor de şobolan imediat după ischemia hipoxică. Aceleaşi creşteri ale agmatinei au fost observate atât în cortex, hipocamp, hipotalamus, dar şi în plasmă, în condiţii de stres prelungit la şobolani prin menţinere la frig şi au fost explicate ca o reacţie de răspuns în scop neuroprotector(20).

În concluzie, studierea rolului pe care agmatina și alte substanțe ce interferează căile imidazolinice îl au în modularea proceselor de neuroprotecție constituie elemente-cheie pentru descifrarea mecanismelor fiziopatologice ale alterărilor neuronale și a perturbărilor diferitelor funcții ale sistemului nervos central și totodată un punct de plecare pentru identificarea de noi agenți farmacologici activi cu potential neuroprotector. 

Bibliografie

  1. Moretti M, Matheus FC, de Oliveira PA, Neis VB, Ben J, Walz R, Rodrigues AL, Prediger RD, Role of agmatine in neurodegenerative diseases and epilepsy, Front Biosci, 2014, 1;6:341-59.
  2. Smith KL, Jessop DS, Finn DP, Modulation of stress by imidazoline binding sites: implications for psychiatric disorders, Stress, 2009, 12(2):97-114.
  3. Anastassiadou M, Danoun S, Crane L, et al. Synthesis and pharmacological evaluation of imidazoline sites I1 and I2 selective ligands. Bioorg Med Chem, 2001; 9:585–592.
  4. Nechifor M., Imidazoline receptors-normal and pathological factors, Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2001; 105(3): 438-43.
  5. Bousquet P., I1 imidazoline receptors: From the pharmacological basis to the therapeutic application, Journal für Hypertonie, 2002; 6 (4): 6–9.
  6. Halaris A, Piletz JE., Relevance of imidazoline receptors and agmatine to psychiatry: a decade of progress, Ann N Y Acad Sci. 2003; 1009:1-20.
  7. Zarifkar A, Choopani S, Ghasemi R, Naghdi N, Maghsoudi AH, Maghsoudi N. Agmatine prevents LPS-induced spatial memory impairment and hippocampal apoptosis. Eur J Pharmacol 2010 May; 634(1–3):84-8.
  8. Regunathan S, Piletz JE., Regulation of inducible nitric oxide synthase and agmatine synthesis in macrophages and astrocytes, Ann N Y Acad Sci. 2003 Dec;1009:20-9.
  9. Wu N, Su RB, Xu B et al., IRAS, a candidate for I1-imidazoline receptor, mediates inhibitory effect of agmatine on cellular morphine dependence. Biochem Pharmacol, 2005; 70:1079-1087.
  10. Matheus FC, Aguiar AS, Castro AA, Villarinhoc JG, Ferreirac J, Figueiredo CP, Walz R, Santos ARS, Tasca CI, Prediger RDS, Neuroprotective effects of agmatine in mice infused with a single intranasal administration of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), Behavioural Brain Research 235 (2012) 263–272.
  11. Jiang SX, Zheng RY, Zeng JQ et al., Reversible inhibition of intracellular calcium influx through NMDA receptors by imidazoline I(2) receptor antagonists, Eur J Pharmacol, 2010, 629(1-3): 12-9.
  12. Jentsch JD, Anzivino LA, A low dose of the alpha2 agonist clonidine ameliorates the visual attention and spatial working memory deficits produced by phencyclidine administration to rats, Psychopharmacology (Berl). 2004; 175(1):76-83.
  13. Bardget ME, Points M, Ramsey-Faulkner C, Topmiller J, Roflow J, McDaniel T, Lamontagne T, Griffith MS, The effects of clonidine on discrete-trial delayed spatial alternation in two rat models of memory loss, Neuropsychopharmacol, 2008; 33(8):1980-91.
  14. Marrs W, Kuperman J, Avedian T, Roth RH, Jentsch JD, Alpha-2 adrenoceptor activation inhibits phencyclidine-induced deficits of spatial working memory in rats, Neuropsychopharmacology, 2005; 30(8):1500-10.
  15. Bergin DH, Liu P. Agmatine protects against beta-amyloid25-35-induced memory impairments in the rat. Neuroscience 2010; 169(2):794-811.
  16. Gupta S, Sharma B, Pharmacological benefit of I(1)-imidazoline receptors activation and nuclear factor kappa-B (NF-κB) modulation in experimental Huntington’s disease, Brain Res Bull, 2014; 102:57-68.
  17. Gupta S, Sharma B., Pharmacological modulation of I(1)-imidazoline and α2-adrenoceptors in subacute brain ischemia induced vascular dementia, Eur J Pharmacol, 2014; 723:80-90. 
  18. Lu Z., Li C., Zhou M. et al., Clonidine ameliorates cognitive impairment induced by chronic cerebral hypoperfusion via up-regulation of the GABABR1 and GAD67 in hippocampal CA1 in rats, Pharmacol Biochem Behav, 2015; 132: 96-102.
  19. Zhu MY, Wang WP, Cai ZW, Regunathan S, Ordway G, Exogenous agmatine has neuroprotective effects against restraint-induced structural changes in the rat brain, Eur J Neurosci, 2008, 27(6):1320-32.
  20. Aricioglu F, Regunathan S. Agmatine attenuates stress- and lipopolysaccharide-induced fever in rats. Physiol Behav 2005; 85(3):370-5.