Medicamentul, supus astăzi unor reglementări atât de riguroase care vizează fiecare etapă a drumului parcurs de la momentul conceperii sale până la cel al consumului, are în urmă, pe lângă această istorie individuală, şi un trecut tot atât de îndelungat cât însăşi istoria umanităţii. Devenirea sa de-a lungul timpului, de la formulele menţionate în scrierile antice până la cele actuale, reflectă evoluţia concepţiilor terapeutice, a mentalităţilor societăţilor care le-au generat, fiind totodată expresie a progresului ştiinţei şi tehnicii.
Ca şi în alte domenii, asistăm în zilele noastre la un proces de globalizare în domeniul medicamentului, care priveşte producţia, controlul şi consumul acestuia. Apar în continuare companii multinaţionale şi se stabilesc reglementări legislative cu acoperire zonală din ce în ce mai largă.
Un rol important în evoluţia medicinei şi respectiv al industriei farmaceutice a avut-o apariţia medicamentelor biologice şi respectiv a medicamentelor biosimilare.
Medicamentul biologic este un medicament care conţine una sau mai multe substanţe active produse sau obţinute dintr-o sursă biologică. Unele dintre ele pot fi deja prezente în corpul uman, de exemplu proteine, cum ar fi insulina, hormonul de creştere şi eritropoietinele. Substanţele active din medicamentele biologice sunt mai mari şi mai complexe decât cele din medicamentele non-biologice.
Organismele vii sunt singurele care pot reproduce această complexitate. Complexitatea acestor medicamente şi modul în care sunt produse pot duce la o anumită variabilitate a moleculelor aceleiaşi substanţe active, în special în loturi diferite de medicament.
Pacienţii din Uniunea Europeană au la dispoziţie medicamentele biologice de mai bine de 20 de ani. Cele mai importante clase de medicamente biologice şi utilizările acestora sunt prezentate mai jos:
-
hormoni, cum ar fi hormonul de creştere, indicat pentru tulburări de hormon de creştere, eritropoetina (EPO), anemie şi alte afecţiuni, sau insulina pentru diabet;
-
imunomodulatoare, de exemplu beta-interferon pentru scleroza multiplă;
-
anticorpi monoclonali, utilizaţi în principal pentru tratarea cancerului şi a bolilor autoimune;
-
factori de coagulare sangvină, de exemplu factorul VIII şi IX pentru tulburări ale sângelui, cum ar fi hemofilia;
-
enzime pentru tratamentul unei varietăţi de afecţiuni, inclusiv afecţiuni metabolice, cum ar fi boala lui Gaucher;
-
vaccinuri pentru prevenirea multor boli, de exemplu cea cauzată de infectarea cu „human papilloma virus“(1).
În afară de beneficiul clar datorat utilizării medicamentelor biologice, există şi un mare dezavantaj, şi anume costul ridicat al tratamentului. Astfel, a apărut necesitatea de a produce medicamente biologice la costuri mai scăzute, soluţia fiind fabricaţia medicamentelor biosimilare. Agenţia Europeană a Medicamentelor (EMA), de mai bine de 10 ani, a iniţiat proiecte legislative, ghiduri şi reglementări pentru înregistrarea medicamentelor biosimilare.
Prin expirarea patentului, producătorii de medicamente biosimilare pot produce versiuni mai accesibile ale medicamentelor biologice. Odată cu expirarea patentului, companiile farmaceutice duc o luptă continuă în dezvoltarea şi înregistrarea medicamentelor biosimilare care nu se mai află în perioada de protecţie dată de patent.
În anul 2012, Agenţia Europeană a Medicamentului (EMA) a inclus în procedura ghid „EMA Procedural advice for users of the centralised procedure for similar biological medicinal products applications_EMA/940451/2011“ definiţia „biosimilarului“.
Un medicament biosimilar este un medicament biologic creat pentru a fi similar cu un medicament biologic existent („medicamentul biologic de referinţă“). Medicamentele biosimilare nu sunt acelaşi lucru cu medicamentele generice, care au structuri chimice mai simple şi sunt considerate identice cu medicamentele lor de referinţă. Substanţa activă a unui medicament biosimilar şi a medicamentului său de referinţă este în esenţă aceeaşi substanţă biologică, deşi pot exista diferenţe minore ca urmare a naturii lor complexe şi a metodelor de producţie. Ca şi medicamentul de referinţă, medicamentul biosimilar prezintă o variabilitate naturală. Pentru a putea fi aprobat, trebuie dovedit că variabilitatea lui şi eventualele diferenţe faţă de medicamentul său de referinţă nu afectează siguranţa sau eficacitatea.
În Europa, utilizarea medicamentelor biosimilare se realizează diferit, în funcţie de ţară. Aceasta conduce la un acces diferenţiat la aceste medicamente. Germania conduce în utilizarea medicamentelor biosimilare, în timp ce Franţa şi Marea Britanie prezintă şi ele o asimilare consistentă a biosimilarelor după lansare. Germania prezintă cel mai ridicat uz de biosimilare din Europa, cu un volum de absorbţie în jur de 50%. În ceea ce priveşte Italia şi Spania, în ciuda rezistenţei culturale iniţiale, ele sunt acum implicate şi şi-au crescut aportul de medicamente biosimilare(2).
Omnitrope, medicament al firmei Sandoz GmbH, a fost primul medicament biosimilar aprobat în Europa în 2006. Medicamentul de referinţă pentru Omnitrope este Genotropin (Pfizer Europe), substanţa activă fiind somatropina. Omnitrope se utilizează la copii pentru tratarea insuficienţei hormonului de creştere (GH), a sindromului Turner, Prader-Willi, dar şi ca terapie de substituţie pentru a trata pacienţii adulţi cu deficit accentuat de GH.
Uniunea Europeană este de departe cea mai avansată zonă din lume în privinţa elaborării şi implementării legislaţiei pentru medicamentele biosimilare, dispunând de cadrul legislativ cel mai bine pus la punct.
Agenţia Europeană a Medicamentelor (EMA) a emis în 2005 primul ghid pentru aprobarea medicamentelor biosimilare, şi anume „Guideline on similar biological medicinal products“, ghid care a intrat în vigoare pe 30 octombrie 2005. Pornind de la acest ghid au fost dezvoltate mai multe ghiduri pentru medicamentele biosimilare pentru a acoperi toate aspectele importante utile în evaluarea şi aprobarea acestora.
În ceea ce priveşte legislaţia SUA, se propun două abordări:
-
Produse biosimilare – produse biologice aprobate de FDA pe baza similarităţii crescute cu un medicament biologic deja aprobat de FDA (medicament biologic de referinţă) şi faţă de care nu prezintă diferenţe clinice semnificative în termeni de siguranţă, puritate şi potenţă; sunt admise diferenţe minore pentru ceilalţi compuşi inactivi clinic.
-
Produse interschimbabile – în afară de faptul că sunt medicamente biosimilare conform abordării FDA, adiţional se precizează că trebuie să producă aceleaşi rezultate clinice ca şi medicamentul de referinţă la orice pacient. Un medicament interschimbabil poate substitui produsul de referinţă fără intervenţia celor care-l prescriu. În plus, pentru un medicament biosimilar, care nu este administrat în doză unică, riscul în termeni de siguranţă şi eficacitate determinat de alternarea sau schimbarea dintre cele două medicamente (biosimilar şi referinţă) nu trebuie să depăşească riscul utilizării exclusive a medicamentului de referinţă.
Debutul FDA în aprobarea medicamentelor biosimilare (inclusiv interschimbabile cu produsul lor de referinţă) s-a făcut prin „Patient Protection and Affordable Care Act (Affordable Care Act)“, semnat de preşedintele Obama în martie 2010; astfel, în data de 6 martie 2015 este aprobat de către FDA primul medicament biosimilar, Zarxio.
Anterior, FDA aprobase produse biologice pe baza comparabilităţii, cum este cazul Omnitrope, aprobat în mai 2006, care se raporta la medicamentul de referinţă, Genotropin (FDA Response to three Citizens Petitions against biosimilar; Food and Drug Administration Rockville MD 20857). Zarxio (deţinător al autorizaţiei de punere pe piaţă este Sandoz) este un medicament biosimilar, iar produsul de referinţă este Neupogen, produs de Amgen, aprobat iniţial în 1991. Zarxio este primul medicament aprobat sub BPCI Act (Biologics Price Competition and Innovation Act) din 2009, document promovat de Obama.
Directiva 2001/83/EC, articolul 10(4) cu modificările ulterioare, precum şi secţiunea 4 din Partea II, Anexa 1, a aceleiaşi directive, creează baza legală pentru aprobarea medicamentelor biosimilare. În iunie 2003, Comisia Europeană emite Directiva 2003/63/EC, care modifică Anexa I mai sus menţionată şi defineşte cerinţele de aprobare pentru medicamentele biologice şi medicamentele biosimilare, conform căreia abordarea de medicament generic nu este suficientă în cazul medicamentelor biosimilare.
Studiile comparative între medicamentul biologic de referinţă şi medicamentul biosimilar sunt necesare pentru a demonstra similaritatea, în termeni de calitate, siguranţă şi eficacitate, aşa cum este prevăzut de „Guideline on similar biological medicinal products“ (CHMP/437/04).
Selectarea medicamentului biologic de referinţă se face ţinând în primul rând cont de faptul că acesta trebuie să fie autorizat în Uniunea Europeană. Pentru a obţine o Autorizaţie de Punere pe Piaţă, solicitantul va prezenta un dosar de aplicaţie ce include modulul complet de calitate, studii preclinice şi clinice, studii comparative de farmacocinetică şi imunogenicitate(3).
Datele ce sunt necesare pentru a fi incluse în documentaţie sunt specifice clasei în care se încadrează medicamentul biosimilar.
Medicamentele biosimilare se utilizează în condiţii de siguranţă în practica clinică în Uniunea Europeană din 2006, iar cota lor de piaţă a crescut cu viteze diferite, în funcţie de stat şi de categoria de produs.
Uniunea Europeană este prima regiune din lume care a stabilit cadrul legal pentru aprobarea medicamentelor biosimilare. Cadrul de reglementare creat la nivelul Uniunii Europene a inspirat multe ţări ale lumii, precum Australia, Canada, Japonia, Turcia, Singapore, Africa de Sud, Taiwan, Statele Unite, dar şi Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS). Conceptul de „medicament biosimilar“ a fost adoptat în legislaţia farmaceutică europeană în 2004 şi a intrat în vigoare în 2005(4).
Ghidurile care reglementează aprobarea şi fabricaţia medicamentelor biosimilare sunt într-o continuă evoluţie, în strânsă legătură cu dezvoltarea tehnologiei, dar totuşi diferite de la o regiune la alta.
Ghidurile publicate în perioada 2005-2006, care au constituit pilonii legislaţiei în acest domeniu, sunt:
„Guideline on similar biological medicinal products“ (30 octombrie 2005);
„Guideline on similar medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues“ (1 iunie 2006);
„Guideline on similar medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues“ (1 iunie 2006).
De asemenea, sunt disponibile ghiduri care reglementează cerinţele clinice şi preclinice pentru produsele biosimilare.
Ghidurile CHMP stipulează necesitatea demonstrării siguranţei şi eficienţei clinice pe baza unor studii comparative. Exerciţiul de comparabilitate cere, în afara unui profil fizico-chimic comparabil, studii preclinice şi clinice care să susţină similaritatea dintre cele două medicamente.
Demonstrarea echivalenţei terapeutice depinde de complexitatea produsului, de indicaţiile clinice, precum şi de date suplimentare de siguranţă.
Armonizarea standardelor de reglementare pentru medicamentele biosimilare ar fi un mare avantaj pentru producătorii acestora. Acest lucru le-ar permite o reducere de costuri şi ar crea condiţii de concurenţă echitabilă pentru producătorii din diferite ţări/regiuni. Dezvoltarea unui produs de referinţă global ar fi, de asemenea, un mare avantaj, care ar permite producătorilor să reducă numărul de încercări cerute pentru aprobarea globală.
Medicamentele biosimilare pot fi aprobate în Uniunea Europeană prin procedura centralizată, procedura de recunoaştere mutuală (MRP), procedura descentralizată (DCP) sau naţională.
Sectorul medicamentelor biologice este în expansiune, dovedită de faptul că nu toţi pacienţii care au nevoie de aceste medicamente au şi acces la ele. Este necesar să se crească accesibilitatea pacienţilor la medicamente biologice cu un cost mai mic – iar aceasta înseamnă o introducere rapidă a medicamentelor biosimilare, imediat după expirarea patentului.
Medicamentele biosimilare asigură oportunitatea de a ajuta la gestionarea costurilor crescute ale medicamentelor biologice în Europa, aşa cum versiunea generică a medicamentelor ce conţin substanţe active obţinute prin sinteză chimică este astăzi foarte răspândită, la un nivel mult mai mare faţă de momentul apariţiei, în anii 1980. Un proces asemănător este anticipat pentru medicamentele biosimilare(1).
Medicamentele biosimilare creează competiţie suplimentară pieţei de produse biologice din Europa, în acelaşi mod în care medicamentele generice au creat concurenţă medicamentelor non-biologice. Datorită acestei competiţii, în afara reducerii costurilor, sunt stimulate noi descoperiri în industria farmaceutică.
Preţul diferenţiat între medicamentul biologic şi medicamentul biosimilar este dat de costurile de dezvoltare. Medicamentele biosimilare vor fi oferite la un preţ sub cel al produsului de referinţă, datorită eficientizării procesului de producţie şi costurilor reduse de dezvoltare. Cele mai mari economii provin din studiile clinice; pentru medicamentele biosimilare (care conţin o substanţă bine cunoscută) sunt necesare mai puţine date clinice pentru obţinerea autorizării. Guvernele ar trebui să dezvolte măsuri pentru stimularea asimilării medicamentelor biosimilare; astfel de politici conduc la creşterea accesului la biosimilare şi contribuie şi la economii majore pentru sistemul de sănătate.
Avântul biotehnologiilor a reprezentat, fără îndoială, cea mai importantă evoluţie în lumea medicală a ultimilor ani. De la moleculele de sinteză produse în laboratoare (care au reprezentat baza terapiei medicale în secolul XX), saltul s-a făcut către produşi obţinuţi prin tehnici de manipulare celulară, inclusiv prin modificări genetice. Noile tehnologii au venit să reia lupta cu bolile de acolo de unde moleculele de sinteză o pierduseră şi au făcut-o cu eficienţa şi siguranţa cerute de standardele din ce în ce mai drastice ale autorităţilor competente(5).
Pentru obţinerea beneficiilor provenite din aprobarea medicamentelor biosimilare, este necesar să se dezvolte o piaţă sustenabilă pentru medicamentele biosimilare. Este vorba despre o piaţă atractivă, care oferă beneficii în mod constant celor patru categorii-cheie de participanţi (doctori, plătitori, pacienţi şi industrie), atât pe termen scurt, cât şi pe termen lung. Conceptele de „atracţie“ şi „beneficiu“ diferă în cazul celor patru categorii de participanţi, incluzând, însă fără a se limita:
-
oportunitatea de a trata mai mulţi pacienţi prin aplicarea unei terapii adecvate (doctori);
-
salvarea costurilor şi sustenabilitatea sistemelor de sănătate (plătitori);
-
acces îmbunătăţit la medicamente (pacienţi);
-
un randament rezonabil al investiţiilor cu atragerea continuă de fonduri în dezvoltarea de noi medicamente (industrie)(6).
Dezvoltarea unei politici de stabilire şi de menţinere a unei pieţe sustenabile pentru medicamentele biosimilare impune o înţelegere a dinamicii pieţei, din perspectiva tuturor participanţilor.
Costurile salvate prin introducerea medicamentelor biosimilare, prin utilizarea unor politici optime, pot fi utilizate în alte scopuri, cum ar fi creşterea accesului pacienţilor la medicamentele biologice, reducerea întârzierilor în iniţierea terapiilor, reducerea deficitului fondurilor pentru sănătate şi altele(6).
Utilizarea medicamentelor biosimilare a crescut în ultimii ani în Europa datorită faptului că sunt mai accesibile din punctul de vedere al costurilor, fiind posibilă tratarea cu aceleaşi fonduri a unui număr mai mare de pacienţi. Astfel, ultimii 20 de ani au fost marcaţi de preocuparea continuă a organismelor de reglementare a legislaţiei din industria farmaceutică în vederea creării mediului legislativ pentru înregistrarea medicamentelor biosimilare.