Microemulsii şi microemulsii-gel topice biocompatibile – utilizare şi perspective ca sisteme de eliberare cutanată a substanţelor medicamentoase

Introducere

În prezent, pielea este recunoscută ca o cale importantă de administrare a medicamentelor, larg utilizată şi de mare interes, oferind posibilitatea unei terapii localizate şi contribuind la creşterea complianţei pacientului la tratament. Pielea este un loc ideal şi atractiv pentru aplicarea medicamentelor în scopul obţinerii efectelor terapeutice locale (topic) şi sistemice (transdermic) ale substanţelor active. Administrarea locală (topică) a substanţelor medicamentoase are drept scop tratarea diferitelor afecţiuni ale pielii, în timp ce eliberarea lor transdermică urmăreşte atingerea unor concentraţii sistemice eficiente pentru a trata afecţiuni sistemice. De asemenea, substanţele medicamentoase sunt aplicate pe piele şi pentru tratarea sau atenuarea simptomelor în cazul afecţiunilor ţesuturilor de sub piele (de exemplu, ţesutul muscular). Comparativ cu alte căi tradiţionale de administrare a medicamentelor (de exemplu, calea perorală), pielea oferă o serie de avantaje: a) evitarea efectului de prim pasaj hepatic şi a altor variabile asociate tractului gastrointestinal; b) reducerea efectelor secundare asociate toxicităţii sistemice; c) acces direct la zona afectată (tratamentul afecţiunilor pielii) şi realizarea unor concentraţii crescute de substanţă medicamentoasă; d) administrare nedureroasă, noninvazivă; e) uşurinţă la utilizare; f) îmbunătăţirea acceptabilităţii şi complianţei pacientului⁽¹⁾.

Totuşi pielea prezintă excelente proprietăţi de barieră care limitează pătrunderea agenţilor exteriori, inclusiv a medicamentelor. Deşi selectivitatea pielii este variabilă, ea fiind un ţesut multistratificat, stratul său exterior, stratul cornos, constituie principala barieră care se opune permeaţiei substanţelor medicamentoase. De aceea unul dintre obiectivele principale ale formulării preparatelor farmaceutice topice eficiente constă în asigurarea eliberării şi penetraţiei percutanate a substanţelor medicamentoase, ceea ce implică depăşirea acestui obstacol (stratul cornos), în special în cazul substanţelor active cu permeabilitate cutanată scăzută. Dintre variatele strategii propuse şi studiate pentru mărirea penetraţiei şi permeaţiei percutanate a substanţelor medicamentoase, formularea de sisteme coloidale (micro- şi nanoemulsii, lipozomi, nanoparticule, micele şi micele mixte) cu rol de transportori ai acestora este frecvent abordată. În grupul acestor sisteme coloidale pentru aplicaţii cutanate, microemulsiile joacă rolul cel mai important şi reprezintă o alternativă promiţătoare la formulările convenţionale^(2-7).

Asigurarea inocuităţii/siguranţei medicamentelor topice este un alt obiectiv important al formulării lor. În ultimele două decenii, acest obiectiv a devenit un concept şi a generat necesitatea dezvoltării de noi biomateriale biocompatibile, biodegradabile şi procesabile, ca potenţiale componente active şi/sau auxiliare ale medicamentelor. Acest concept este aplicabil în cazul microemulsiilor şi microemulsiilor-gel, întrucât ele se pot obţine utilizând substanţe auxiliare biocompatibile, biodegradabile şi netoxice, care îndeplinesc diferite roluri în formulare (agent gelifiant, solubilizant, emulgator, promotor de penetraţie a substanţei medicamentoase şi/sau component activ datorită proprietăţilor biologice intrinseci)^(8-10).

Formularea, structura, compoziţia şi caracterizarea microemulsiilor topice biocompatibile

Deşi conceptul de microemulsie a fost introdus încă din anii 1940 de Hoar şi Schulman, iar termenul de microemulsie a fost inventat mai târziu (1958) de Schulman şi colab., definiţia acestui sistem dispers, general acceptată în prezent, a fost dată de Danielsson şi Lindman în 1981⁽¹¹⁾. Microemulsiile (ME) sunt dispersii coloidale fluide şi transparente, stabile termodinamic, care se formează spontan când se amestecă în proporţii adecvate o fază uleioasă, o fază apoasă, un surfactant şi un cosurfactant⁽¹¹⁾. Izotropia optică (transparenţa) şi viscozitatea lor scăzută sunt determinate de diametrul redus al picăturilor (10-100 nm), care le permite o mobilitate ridicată în vehicul şi adeziunea de suprafaţa pielii, mărind astfel permeaţia substanţei medicamentoase^(2-5).

Microemulsiile se deosebesc de nano- şi macroemulsii printr-o serie de proprietăţi (tipul, dimensiunea picăturilor fazei dispersate, formare şi stabilitate). Aceste diferenţe sunt prezentate pe scurt în tabelul 1, iar proprietăţile ME vor fi descrise în continuare.

Tipul de microemulsie

În funcţie de raportul celor două faze (ulei şi apă), de proprietăţile fizico-chimice ale surfactantului conţinut şi de configuraţia structurii, Winsor a împărţit microemulsiile în patru tipuri diferite: (i) microemulsii cu structură discontinuă de tipul I (direct), bifazice, cu un exces de fază uleioasă în partea superioară şi o emulsie L/H în partea inferioară; (ii) microemulsii cu structură discontinuă de tipul II (invers), bifazice, cu o emulsie H/L în partea superioară şi un exces de fază uleioasă în partea inferioară; (iii) microemulsii de tipul III, trifazice, cu un exces de fază uleioasă în partea superioară, o microemulsie bicontinuă în mijloc şi un exces de fază apoasă la partea inferioară; (iv) microemulsii de tipul IV, monofazice (faza de microemulsie) (figura 1)^{(2,3,5,12,13)}. Simpla modificare a temperaturii în cazul unui surfactant neionic poate determina tranziţia de la microemulsia de tip I la tipul III şi la tipul II. De asemenea, creşterea concentraţiei surfactantului poate induce o tranziţie de la oricare dintre aceste tipuri de microemulsie (I, II sau III) la cea de tipul IV^(12,13).

Dimensiunea picăturilor de fază dispersată

Contrar terminologiei lor, microemulsiile conţin picături cu cel puţin un ordin de mărime mai mici decât macro- şi nanoemulsiile, datorită rigidităţii filmului interfacial, care este cu atât mai mare cu cât densitatea de împachetare a moleculelor surfactantului în acesta este mai mare. Diametrul picăturilor de ME este influenţat şi de alţi factori, ca temperatura şi lungimea lanţului alchil din structura surfactantului şi a fazei lipofile^(2-5,14,16). Studii efectuate în cazul unor ME de tip H/L au arătat că un surfactant sau cosurfactant cu lanţ alchil mai scurt, precum şi creşterea temperaturii sau a lungimii lanţului alchil al fazei lipofile vor determina formarea unor picături apă-în-ulei mai mari şi o creştere a interacţiunii între picături, ceea ce poate afecta stabilitatea ME. Se consideră că ME sunt sisteme fluctuante, în care picăturile formează agregate (aglomerate), dacă filmul interfacial este foarte flexibil, însă după aceea ele se separă în picături mai mici, menţinându-se forma şi dimensiunea la echilibru a picăturilor^(2-6). Acest tip de sistem dinamic facilitează difuzia şi eliberarea substanţei active din formulare.

Formarea microemulsiilor

Spre deosebire de macro- şi nanoemulsii, microemulsiile se formează spontan (fără consum de energie) când tensiunea interfacială ulei/apă este adusă la valori foarte scăzute, iar filmul interfacial este fluid şi foarte flexibil. Dependent de tipul de microemulsie formată şi, în special, de proporţia de ulei, apă şi surfactant, în sistem se pot forma diferite structuri (micelare, vermiculare, lamelare şi spongioase)⁽¹⁶⁾. Microemulsiile se diferenţiază de nanoemulsii şi prin faptul că pentru formarea lor este necesară de obicei o concentraţie mai mare de surfactant sau emulgator (de exemplu, 15-30% m/m din faza uleioasă), precum şi utilizarea unui cosurfactant (de exemplu, alcooli) cu lanţ mai scurt de atomi de carbon decât cel necesar în cazul nanoemulsiilor^(2-7,16). O serie de studii au indicat faptul că flexibilitatea interfeţelor în microemulsii este influenţată şi de natura fazei uleioase: lipidele cu volum molecular mic (de exemplu, acizi graşi saturaţi şi nesaturaţi) se vor localiza în filmul monomolecular de surfactant (similar moleculelor surfactantului), în timp ce lipidele cu volum molecular mai mare (de exemplu, trigliceride) tind să se localizeze în centrul picăturii. Tensiunea superficială scăzută conduce la divizarea fazei dispersate în picături foarte mici, creşterea numărului de picături şi extinderea ariei suprafeţei interne totale a interfeţelor ulei/apă⁽⁵⁾.

În majoritatea cazurilor, microemulsiile se formează şi există doar într-un domeniu relativ îngust de concentraţii ale componentelor (ulei-apă-amestec surfactant/cosurfactant). Selectarea cantităţii adecvate din fiecare component în formulare se efectuează prin construirea diagramelor pseudoternare de fază, în care fiecare vârf reprezintă procentul maxim (100%) al fiecărui component respectiv amestec binar (amestecul surfactant/cosurfactant) (figura 2).

O simplă modificare a concentraţiei componentelor microemulsiei poate determina formarea altor structuri coloidale, cum ar fi macroemulsii, faze anizotropice cristaline, hexagonale sau cubice şi structuri lamelare^{(5-7,14,17,18)}.

Stabilitatea microemulsiilor

Comparativ cu nano- şi macroemulsiile, ME prezintă un profil energetic invers, datorită căruia sunt stabile termodinamic, adică fazele lor nu sunt predispuse la separare în timp, majoritatea formulărilor de ME rămânând stabile pentru mai mulţi ani.

Avantajele şi dezavantajele microemulsiilor ca formă farmaceutică

În cei 75 de ani care au trecut de la descoperirea lor, microemulsiile au fost intens studiate şi apoi recunoscute în domeniul farmaceutic ca sisteme de eliberare şi transport al substanţelor medicamentoase, deoarece posedă o serie de proprietăţi unice. Mai mult, în ultimele decenii s-a manifestat un interes deosebit faţă de ME ca forme farmaceutice pentru administrarea dermică a substanţelor active. Primele studii referitoare la posibilitatea utilizării microemulsiilor ca preparate topice au fost publicate în anii 1980^(19,20), iar un studiu de literatură recent, în care autorii au analizat articolele referitoare la formulări de microemulsii publicate în perioada 2011-2016, a relevat faptul că peste 30% dintre publicaţii au investigat microemulsiile dermice/topice, situându-se pe locul al doilea după cele privind formulările orale (42%)⁽¹⁴⁾. Totuşi, din cauza naturii lor complexe, microemulsiile nu constituie întotdeauna o opţiune viabilă ca vehicule pentru administrarea substanţelor medicamentoase. De aceea înţelegerea avantajelor şi dezavantajelor microemulsiilor ca formă farmaceutică este esenţială în luarea deciziilor corecte privind administrarea unei substanţe medicamentoase.

Comparativ cu alte nanosisteme (nano- şi macroemulsii, lipozomi, vezicule flexibile, nanoparticule solide, micele polimerice şi dendrimeri) utilizate în transportul dermic/transdermic al substanţelor medicamentoase, microemulsiile, prin simplitatea şi stabilitatea lor, oferă următoarele avantaje: formare spontană şi stabilitate termodinamică, determinând stabilitatea pe termen lung şi omogenitate crescută; sunt limpezi/transparente; preparare uşoară, cu costuri reduse, iar transpunerea la scară mare este facilă; suprafaţă specifică mare a picăturilor datorită diametrului redus al acestora, ceea ce implică o suprafaţă mare de contact a picăturilor cu pielea şi o biodisponibilitate crescută a substanţei medicamentoase; polidispersitate redusă a picăturilor de fază dispersată (până la 10%); capacitate mare de solubilizare a substanţelor medicamentoase hidrofile şi lipofile, datorită concentraţiei mari de surfactant; protecţia moleculelor încărcate în picături; efect de „rezervor” pentru substanţa medicamentoasă^{(3,4,6,7,14,16,21)}.

Ca dezavantaje ale microemulsiilor topice se pot menţiona: nu permit prelucrarea substanţelor active insolubile în apă sau ulei; cantitatea de substanţă medicamentoasă care poate fi dizolvată în una dintre cele două faze ale microemulsiei este limitată de volumul/cantitatea de fază disponibilă; sunt sensibile la variaţiile de temperatură şi salinitate, suferind schimbări de fază, care ar putea conduce la distrugerea microemulsiei şi eventual la separarea fazelor; conţinutul ridicat de substanţe auxiliare (surfactant, cosolvent) implică întotdeauna anumite riscuri; necesitatea utilizării de materii prime cunoscute, netoxice, neiritante, nealergenice; protecţia mai redusă a substanţei medicamentoase încapsulate, comparativ cu emulsiile multiple; fluiditatea crescută face dificilă aplicarea lor pe piele^{(3,4,6,7,14,16,21)}.

Componente

Selectarea substanţelor auxiliare este, probabil, problema cel mai dificil de rezolvat în cadrul formulării microemulsiilor, din considerente de biocompatibilitate, în special în ceea ce priveşte surfactanţii şi cosurfactanţii. Cele patru componente din formularea unei ME topice (faza hidrofilă, faza lipofilă, surfactantul şi cosurfactantul) pot fi selectate dintr-o gamă largă de substanţe/produse naturale, de semisinteză sau de sinteză.

În mod obişnuit, dezvoltatorii şi formulatorii de microemulsii topice preferă excipienţi autorizaţi sau esenţial noi, de sinteză şi semisinteză care, comparativ cu excipienţii naturali, prezintă proprietăţi unice şi oferă mai multe avantaje cum ar fi: absenţa variabilităţii inerente, lipsa riscului de răspândire a unei boli transmisibile; evitarea problemelor cauzate de organismele modificate genetic; sensibilitate scăzută faţă de umiditate şi celelalte componente ale formulării. Totuşi, în ultimul deceniu, cercetările în domeniul microemulsiilor orale şi dermice au fost tot mai frecvent orientate spre investigarea posibilităţii de utilizare a excipienţilor de origine naturală în formulări, în scopul obţinerii unor ME stabile şi biocompatibile, deci cu acceptabilitate biologică şi farmaceutică adecvată. Importanţa tot mai mare şi extinderea aplicabilităţii excipienţilor naturali în cazul ME topice sunt susţinute de proprietăţile lor specifice deosebit de avantajoase, şi anume: abundenţă relativă, biocompatibilitate, biodegradabilitate, noniritabilitate, inocuitate şi preţ de cost scăzut⁽²²⁾. Din această categorie sunt preferaţi excipienţii cu statut GRAS (abrev. engl. Generally Recognized As Safe) acordat de Food and Drug Administartion (FDA).

De obicei, în formularea unei microemulsii este selectat uleiul care prezintă cea mai mare capacitate de dizolvare a substanţei medicamentoase, pentru a asigura încărcarea maximă cu substanţă activă. Uleiurile cu acceptabilitate farmaceutică prezintă polaritate şi masă moleculară mare, fiind dificil de emulsionat în faza apoasă. Astfel, uleiurile vegetale cu lanţuri hidrocarbonate lungi în compoziţie, deci cu un volum molecular mare (de exemplu, ulei de măsline, de arahide, de soia, de floarea-soarelui şi de rapiţă) sunt mai greu de emulsionat decât uleiurile cu volum molecular mic (de exemplu, mono-, di- şi trigliceride cu lanţ mediu). Selectarea fazei lipofile este adesea un compromis între solubilitatea substanţei medicamentoase în ulei şi uşurinţa de emulsionare a acestuia în faza apoasă. Însă capacitatea de dizolvare a entităţilor lipofile creşte de obicei cu lipofilia uleiului, deci cu lungimea lanţului hidrocarbonat. Ca fază uleioasă a microemulsiilor dermice biocompatibile sunt preferate următoarele substanţe/produse lipofile: trigliceride cu lanţ mediu (de exemplu, trigliceride ale acidului caprilic/capric, triacetină, isostearat de isostearil), esteri ai acizilor graşi (miristat de izopropil, oleat de etil), uleiuri vegetale (ulei de germeni de porumb, ulei din seminţe de bumbac, ulei de cocos etc.) şi uleiuri esenţiale (de cuişoare, de oregano, de mentă, de eucalipt, de portocale etc.)^(8-10).

Ca fază hidrofilă, în formularea ME topice se utilizează apa şi alte substanţe auxiliare hidrosolubile (glicerol, soluţii saline, soluţii tampon, conservanţi antimicrobieni).

Întrucât pentru formarea microemulsiei este necesară o concentraţie de surfactant mai mare decât cea recomandată uzual în preparatele farmaceutice şi la care se manifestă efectele secundare adverse ale surfactantului (de exemplu, intoleranţa cutanată manifestată prin iritaţie şi sensibilizare), alegerea acestuia este decisivă în formulare. Astfel, în formularea microemulsiilor topice sunt folosiţi frecvent surfactanţii de sinteză neionici, datorită toxicităţii lor scăzute. Din acest grup de surfactanţi, cel mai frecvent utilizaţi sunt: polisorbaţii (Tween-uri); alchil eteri de polietilenglicol ca macrogol glicerol hidroxistearat (Kolliphor^® RH40), eteri ai alcoolilor graşi cu PEG (Brij^®-uri), eteri de dietilenglicol (Transcutol^®) şi esteri de sorbitan (Span-uri)^(8,9,14,23). Totuşi biodegradabilitatea multor surfactanţi neionici ridică probleme cu privire la toxicitatea pe termen lung, în special la utilizare cronică. De aceea în ultimele decenii au fost preferaţi surfactanţii de origine naturală – şi anume lecitinele şi fosfolipidele înrudite, care sunt netoxice şi au statut GRAS. Însă, pentru a forma microemulsii, lecitinele/fosfolipidele necesită întotdeauna prezenţa unui cosurfactant, din cauza lipofiliei lor crescute şi implicit din cauza tendinţei de a forma faze cristaline lichide în prezenţa uleiului şi apei^{(5,7-9,14,18,24)}. Ca urmare, în ultimii ani cercetările au fost orientate spre investigarea potenţialului altor surfactanţi biocompatibili „siguri” ca alternative la lecitine şi compuşii neionici de sinteză. Astfel, au fost formulate şi preparate cu succes ME topice pe bază de esteri de zaharoză (laurat, palmitat, miristat şi stearat de zaharoză) şi alchilpoliglicozide (decilglucozid, caprilil/capril glucozid), surfactanţi care se obţin din surse regenerabile, sunt biodegradabili şi doar uşor iritanţi la nivel cutanat (statut GRAS)^(25-27).

În multe cazuri, în formularea microemulsiei topice este necesară şi prezenţa unui cosurfactant în cantităţi relativ mari, ceea ce poate cauza intoleranţă cutanată. De aceea se pune accentul pe utilizarea unor compuşi consideraţi siguri şi acceptabili clinic pentru formulările cu aplicare topică, când sunt folosiţi în concentraţii adecvate. Cosurfactanţii acceptabili farmaceutic sunt alcooli cu lanţ scurt (etanol, butanol, isopropanol), 1,2-alcandioli (propilenglicol), alchil monoglucozide, amestecuri de zahăr-etanol şi poligliceril-6 isostearat (Plurol isostearique^®)^(2,5,7,9,28). Pentru a depăşi problemele de siguranţă, microemulsii cu o capacitate crescută de penetrare se pot formula şi fără cosurfactant, însă sistemele respective sunt mai uşor destabilizate de modificarea compoziţiei şi a temperaturii.

În plus, fluiditatea microemulsiilor dermice biocompatibile, o proprietate limitantă a timpului lor de rezidenţă la suprafaţa pielii, poate fi evitată prin creşterea viscozităţii cu ajutorul unor agenţi gelifianţi naturali, biocompatibili, biodegradabili şi netoxici. Se obţin astfel microemulsii-gel, care conţin un polimer hidrofil formator de gel în faza externă a microemulsiei. Un astfel de sistem prezintă capacitatea unică de a combina calităţile microemulsiilor (stabilitate pe termen lung şi accelerarea penetraţiei prin piele) cu cele ale hidrogelurilor (eliberarea susţinută a substanţei medicamentoase), optimizând eficacitatea terapeutică şi permiţând reducerea dozei^(2,5-9,21) şi, în plus, sunt biocompatibile, netoxice şi neiritante pentru piele.

Caracterizarea microemulsiilor

Caracterizarea microstructurii unei microemulsii este destul de dificilă, deoarece există o mare varietate de structuri şi procese cinetice. În scopul unei evaluări complete şi fiabile este necesară combinarea a cel puţin două metode de analiză. Sunt vizate în caracterizarea fizico-chimică a microemulsiilor: stabilitatea şi comportamentul fazelor; microstructura, dimensiunea (mărimea şi distribuţia), forma (sau conformaţia) şi caracteristicile suprafeţei (suprafaţa specifică, sarcina electrică şi distribuţia) picăturilor; aranjamentele moleculare locale, interacţiuni şi dinamică^(2,5,7,29). De-a lungul anilor, microemulsiile au fost evaluate folosind o gamă variată de tehnici, precum:

• difuzia dinamică şi statică a luminii, difuzia cu neutroni în unghi mic şi difuzia cu raze X în unghi mic, care furnizează informaţii privind structura microemulsiilor şi, în acelaşi timp, permit determinarea interacţiunilor dintre picături şi măsurarea dimensiunii macromoleculelor şi micelelor de surfactanţi^(2,5,7,30);

• rezonanţa magnetică nucleară cu gradient de câmp pulsat, care furnizează informaţii privind mobilitatea şi micromediul sistemului;

• microscopia electronică a crio-fracturii, utilizată pentru a studia structura microemulsiei;

• viscozimetria, conductometria şi polarimetria pentru determinarea viscozităţii, conductivităţii şi constantei dielectrice, care indică prezenţa micelelor inverse de formă vermiculară sau fibroasă, tipul de microemulsie şi, respectiv, caracteristicile structurale şi dinamice ale sistemelor microemulsionate^(2,5,7).

Unele dintre aceste metode de analiză prezintă inconvenientul că necesită diluarea microemulsiei, pentru a elimina interacţiunile dintre particule; însă diluarea probelor de microemulsie poate antrena o tranziţie de faze sau o reorganizare moleculară, constituind o problemă specifică pentru unele tehnici ca viscozimetria, rezonanţa magnetică nucleară şi cele bazate pe difuzie. În consecinţă, adesea este necesar să se lucreze cu sisteme având o concentraţie relativ ridicată de fază dispersată⁽⁵⁾, sisteme care sunt greu de caracterizat din punct de vedere structural.

Modalităţi de mărire a penetraţiei percutanate a substanţelor medicamentoase prin intermediul formulărilor pe bază de microemulsii biocompatibile

Dintre sistemele coloidale propuse şi studiate ca transportori coloidali ai substanţelor medicamentoase în preparate dermatologice, microemulsiile prezintă ponderea cea mai mare datorită efectului lor de îmbunătăţire a penetraţiei percutanate a substanţelor medicamentoase „problematice”. În prezent, acest efect este atribuit următoarelor caracteristici ale microemulsiilor:

• capacitatea de solubilizare mare a substanţei medicamentoase

• capacitatea de eliberare a unei cantităţi mai mari de substanţă medicamentoasă din vehicul

• mărirea distribuţiei şi permeaţiei dermice a substanţei medicamentoase.

Capacitatea de solubilizare a substanţei medicamentoase

Numeroase studii au indicat faptul că în microemulsii poate fi încorporată o cantitate mare de substanţă medicamentoasă, datorită capacităţii lor crescute de solubilizare. Componentele microemulsiei ca faza uleioasă şi amestecul de surfactant/cosurfactant prezintă capacitate de solubilizare crescută, dar diferită. Microemulsia poate conţine chiar şi cantităţi egale de fază uleioasă şi apoasă, dar şi o cantitate mare de surfactant (20-80%), permiţând încorporarea unor fracţiuni mari de substanţe medicamentoase hidrofile şi lipofile în formulare^(5,31).

Conform legii difuziei (legea lui Fick), capacitatea mare de solubilizare a microemulsiilor determină creşterea gradientului de concentraţie al substanţei medicamentoase prin piele, facilitând permeaţia acesteia. Totuşi trebuie menţionat faptul că activitatea termodinamică a substanţei medicamentoase constituie forţa motrice a eliberării sale din vehicul în piele. Activitatea termodinamică a substanţei medicamentoase este descrisă de raportul dintre concentraţia reală şi concentraţia de saturaţie (solubilitatea) a acesteia în microemulsie. Prin urmare, activitatea termodinamică maximă se obţine când microemulsia este saturată în substanţă medicamentoasă^(2-7).

Este acceptat faptul că în microemulsii se stabileşte un echilibru între fracţiunile de substanţă medicamentoasă din faza dispersată şi faza continuă. Majoritatea substanţelor medicamentoase sunt asociate cu filmul interfacial de surfactant dintre cele două faze. Se poate afirma că structura microemulsiei nu influenţează semnificativ capacitatea sa de solubilizare, iar solubilitatea substanţei medicamentoase în microemulsie depinde în principal de solubilitatea sa în fiecare dintre componentele sistemului^(2-7).

Eliberarea substanţei medicamentoase din vehicul

Microemulsiile sunt sisteme dinamice de picături care se ciocnesc, dispar şi se reformează continuu, fiind afectate de flexibilitatea filmului interfacial şi favorizând astfel difuzia crescută a substanţei medicamentoase în formulare. Eliberarea unei substanţe medicamentoase dintr-un vehicul este determinată de doi factori: tendinţa sa de a rămâne în fazele vehiculului (microemulsiei) sau în structurile dispersate şi tendinţa sa de a difuza din vehicul în piele. Acest comportament depinde în principal atât de proprietăţile fizicochimice ale substanţei medicamentoase (lipofilia şi solubilitatea), cât şi de structura microemulsiei (proporţia fazelor, mobilitatea picăturilor, viscozitate)^(2-7,21). În concluzie, eliberarea substanţei medicamentoase din microemulsii este o interconexiune complexă dintre proprietăţile compusului, vehicul şi bariera cutanată⁽⁷⁾.

Mărirea distribuţiei şi permeaţiei dermice a substanţei medicamentoase

Mecanismul eliberării substanţei medicamentoase din microemulsii în şi prin piele nu este încă înţeles în totalitate, dar complexitatea structurală a acestor sisteme sugerează implicarea simultană a mai multor factori (figura 3).

Natura complexă a microemulsiilor este evidenţiată de percepţia că chiar şi microemulsiile foarte asemănătoare, având în compoziţie aceleaşi elemente, dar în proporţii diferite, eliberează substanţa medicamentoasă în măsură variabilă, ceea ce se poate datora valorilor diferite ale viscozităţii şi dimensiunii picăturilor^(2-7,21). Contribuţia relativă a diferitelor mecanisme la penetraţia percutanată a substanţei medicamentoase poate depinde de proprietăţile substanţei medicamentoase şi de compoziţia microemulsiei. În plus, unele componente ale microemulsiei, cunoscute ca fiind promotori de penetraţie (de exemplu, acid oleic, miristat de izopropil, lecitină şi polisorbaţi), pot interfera cu lipidele stratului cornos, îmbunătăţind permeaţia substanţei medicamentoase sau mărind solubilitatea acesteia în piele^(2-7). De asemenea, permeaţia substanţei medicamentoase poate fi mărită şi prin adăugarea în microemulsie a unei mici cantităţi de promotori de penetraţie mai eficienţi, ca terpene şi dimetilsulfoxid^(2-7,21).

Concluzii

Microemulsiile biocompatibile fac parte din grupul celor mai studiate forme farmaceutice moderne pentru transportul substanţelor medicamentoase în şi prin piele, destinate tratamentului diferitelor afecţiuni dermatologice, eficacitatea lor fiind demonstrată de numeroasele cercetări efectuate în ultimele decenii. Aceste nanosisteme prezintă eleganţă farmaceutică, compoziţie relativ simplă, stabilitate termodinamică, inocuitate, tolerabilitate cutanată crescută şi măresc penetraţia/permeaţia percutanată a substanţelor medicamentoase. În plus, utilizarea unor noi excipienţi naturali, biocompatibili, biodegradabili şi acceptabili farmaceutic oferă noi oportunităţi de dezvoltare a unor formulări de ME cu o mare capacitate de eliberare a substanţelor active şi cu potenţial iritant/toxic scăzut. În prezent, structura microemulsiilor este bine caracterizată, însă procesul complex şi dinamic al eliberării şi permeaţiei substanţei active la nivelul pielii nu este pe deplin înţeles. Totuşi se cunosc principalii factori care îmbunătăţesc acest proces: capacitatea mare de solubilizare a substanţelor medicamentoase, ceea ce asigură un gradient de concentraţie crescut al compusului activ; mobilitatea crescută a substanţei medicamentoase după administrarea ME; componentele ME pot interfera cu stratul cornos şi măresc partiţia substanţei active în piele, acţionând ca promotori de penetrare. Selectarea componentelor microemulsiei (faza lipofilă, faza apoasă, surfactantul şi cosurfactantul) este factorul-cheie care controlează în cele din urmă tolerabilitatea cutanată, stabilitatea formulării, permeabilitatea substanţei medicamentoase şi efectul clinic.