FARMACOLOGIE

Migrena, adesea mai mult decât o durere de cap

 The migraine, most of the time more than a headache

First published: 23 noiembrie 2020

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Farm.197.6.2020.4528

Abstract

Migraine is a type of headache that profoundly decreases the quality of life. Migraine manifests with attacks, with or without aura. It differs from other headaches by symptoms, prevalence and physiopathogenic mechanism. Antimigraine drugs are administered at the beginning of attacks, for pain abortion, or prophylactically, for lowering the frequency and intensity of attacks. As new knowledge has emerged about migraine physiopathogeny related to the involvement of the trigeminovascular system and CGRP (calcitonin gene-related peptides), new categories of anti‑CGRP antimigraine drugs (monoclonal antibodies and small molecules) have appeared. A healthy lifestyle and other nonpharmacological therapies can have useful effects in migraine control.
 

Keywords
migraine, CGRP

Rezumat

Migrena este un tip de cefalee care diminuează profund calitatea vieţii. Se manifestă cu atacuri migrenoase, cu sau fără aură. Se deosebeşte de alte tipuri de cefalee prin simptome, prevalenţă şi prin mecanismul fiziopatogenic. Farmacoterapia antimigrenoasă presupune medicamente administrate în criză, pentru controlul durerii, şi medicaţie profilactică, pentru scăderea frecvenţei şi intensităţii crizelor. Noi cunoştinţe despre fiziopatogenia migrenei, referitoare la implicarea sistemului trigeminovascular şi a CGRP (calcitonin gene-related peptide), s-au acumulat, permiţând dezvoltarea unor noi categorii de medicamente antimigrenoase anti-CGRP (anticorpii monoclonali şi molecule mici). Stilul de viaţă sănătos şi alte terapii nefarmacologice pot avea efecte utile în controlul migrenei.
 

Cuvinte cheie

Organizaţia Mondială a Sănătăţii estimează că jumătate dintre adulţi suferă anual de cel puţin un episod de cefalee(1). Cefaleea este de mai multe tipuri, majoritatea benigne. Societatea Internaţională de Cefalee (The International Headache Society) vorbeşte despre trei categorii de cefalee primară(2):

  • migrenă

  • cefalee tensională

  • cefalee de tip cluster şi alte dureri de cap trigeminale.

Cefaleea prin abuz medicamentos este o cefalee cronică şi apare pe fondul folosirii exagerate a medicaţiei administrate pentru tratarea unei dureri de cap preexistente sau a unui alt tip de durere(3).

Cefaleea severă şi cefaleea frecventă pot fi debilitante, generând o morbiditate semnificativă şi costuri în suferinţă umană şi economice importante la nivelul societăţii. Numeroase intervenţii, medicamentoase sau nefarmacologice, sunt disponibile pentru a trata astfel de dureri. Farmacistul se poate întâlni frecvent cu pacienţi care i se adresează pentru consilierea tratării cu un medicament OTC a durerilor de cap. De multe ori, intervenţia sa poate rezolva problema. Sunt însă situaţii care necesită investigaţii suplimentare şi medicamente prescrise de medic. Reprezintă semnale de alarmă şi situaţii de trimis la medic următoarele, chiar şi la pacienţi migrenoşi(4):

  • cefaleea care se intensifică brusc, în câteva secunde (thunderclap headache; cefaleea în lovitură de trăsnet);

  • debut după 50 de ani;

  • cefaleele care cresc în intensitate şi frecvenţă, repetate pe parcursul câtorva săptămâni;

  • istoric de procese neoplazice, mai ales metastaze cerebrale;

  • afecţiuni imunosupresive (infecţie cu HIV, SIDA);

  • febră, stare mentală alterată, simptome de meningită;

  • deficite neurologice focale persistente;

schimbări clare ale tiparului de cefalee.

Pacientul cu simptome clare şi fără semnale de alarmă poate fi, de regulă, încadrat pe baza simptomatologiei şi a tiparului de cefalee într-una din categoriile diagnostice, care ghidează apoi tratamentul.

Pentru reducerea durerii, prima linie de tratament foloseşte analgezice antipiretice şi, în durerile severe, analgezice opioide. Triptanii, agonişti serotoninergici 5-HT1B şi 5-HT1D, constituie medicaţia de elecţie în criza de migrenă, cel puţin în Europa. În SUA sunt din ce în ce mai folosiţi în criza de migrenă gepanţii (rimegepant, ubrogepant – antagonişti GCPR) şi lasmiditan, un agonist serotoninergic 5-HT1F(4). Scopul intervenţiei medicamentoase precoce în cefaleea acută este să întrerupă intensificarea durerii şi să îmbunătăţească răspunsul la terapie. Gestionarea pe termen lung presupune modificări de stil de viaţă, alte opţiuni nefarmacologice (terapie comportamental-cognitivă, tehnici de relaxare, biofeedback, masaj, acupunctură, stimulare magnetică transcraniană, stimulare vagală etc.) şi eventual medicaţie profilactică(5).

Migrena

Migrena afectează aproximativ 15% din populaţia adultă a Europei şi de 2-3 ori mai multe femei decât bărbaţi, diferenţa datorându-se probabil influenţelor ciclului menstrual. Costurile anuale asociate migrenei pentru ţările care fac parte din Uniunea Europeană se estimează a fi între 18 şi 27 de miliarde de euro, majoritatea fiind costuri indirecte, ca urmare a scăderii productivităţii(6).

Migrena apare episodic şi poate fi sau nu însoţită de fenomenul neurologic denumit aură.

Migrena fără aură se prezintă cu atacuri recurente de cefalee moderată sau severă, frecvent unilaterală, pulsatilă, care durează între 4 ore şi 3 zile. Pacientul prezintă fotofobie şi fonofobie. Crizele sunt frecvent asociate cu greaţă, vărsături sau alte simptome deranjante şi sunt agravate de rutina fizică; de aceea, pacientul preferă un mediu liniştit şi întunecat(2,3).

Migrena cu aură afectează o treime dintre pacienţii migrenoşi. Crizele dureroase sunt precedate de simptome neurologice care se dezvoltă treptat în câteva minute şi durează de regulă între 5 şi 60 de minute; pot apărea tulburări vizuale (puncte, linii curbe, scotoame), senzoriale, de vorbire, motorii, cel puţin un tip de tulburări fiind unilateral(2,3).

Cefaleea tensională

Cefaleea tensională nu este agravată de activitatea fizică de rutină şi prezintă cel puţin două dintre următoarele caracteristici: durerea este bilaterală, nepulsatilă şi de intensitate medie sau moderată. Pacientul nu prezintă greaţă sau vărsături, în schimb poate fi anorexic; manifestă fie fotofobie, fie fonofobie, dar nu pe ambele. Crizele pot dura între 30 de minute şi 7 zile(2).

Mecanismele fiziopatogenice ale acestei dureri resimţite ca o senzaţie de presiune aplicată în jurul capului nu sunt deplin înţelese şi se consideră a fi multifactoriale. Se crede că durerea apare ca urmare a sensibilizării nociceptorilor situaţi la nivelul muşchilor pericranieni. În acest tip de cefalee nu apare deficit neurologic, iar simptomele sistemice sunt rare(5).

Cefaleea tensională care durează mai mult de 15 zile pe lună, mai mult de 3 luni, fără a fi datorată abuzului de medicamente, este considerată cefalee tensională cronică(2).

Scopul tratamentului medicamentos este reducerea cefaleei, iar pe termen lung, evitarea suprautilizării analgezicelor şi a dependenţei de acestea(5).

Cefaleea de tip cluster

Cefaleea de tip cluster afectează mai frecvent bărbaţii şi se manifestă cu durere localizată unilateral. Durerea este însoţită de unul sau mai multe dintre următoarele simptome: lăcrimare, congestie nazală şi/sau rinoree, edem al pleoapelor, congestie sau transpiraţie facială sau la nivelul frunţii, senzaţie de urechi înfundate, mioză şi/sau ptoză palpebrală. Pacientul poate fi agitat sau neliniştit. Netratată, cefaleea durează între 15 minute şi 3 ore, iar crizele, care pot fi până la 8 pe zi, se grupează de regulă în clustere, pe o perioadă de 6-12 săptămâni, care se repetă la 1-2 ani, între aceste perioade pacientul fiind asimptomatic(2,3).

Pe termen scurt, scopul tratamentului este reducerea rapidă a durerii. Între crize este uneori nevoie de tratament profilactic, pentru a scădea frecvenţa şi severitatea durerii din cadrul unui cluster, precum şi pentru a împiedica recurenţele.

Fiziopatogenia migrenei

Mai multe teorii ale fiziopatogeniei migrenei s-au succedat una alteia de-a lungul timpului.

Teoria vasculară consideră că tulburările senzoriale şi motorii caracteristice migrenei se datorează unor modificări la nivel vascular, care se petrec în două faze. Prima fază este caracterizată drept vasospasm, cu ischemie cerebrală focală şi simptome neurologice tranzitorii. A doua fază rezultă din vasodilataţia compensatorie a vasculaturii intracraniene şi extracraniene. Acidoza cerebrală şi stimularea nociceptorilor din pereţii arteriali provoacă apoi o durere de cap pulsatorie(7).

Împotriva teoriei vasculare se pot aduce mai multe argumente. Vasele de sânge cerebrale şi meningeale nu sunt dilatate în timpul migrenei induse de nitroglicerină sau sildenafil. Unele medicamente care induc vasodilataţie cerebrală semnificativă nu provoacă migrenă(7).

Teoria neuronală şi teoria dezechilibrelor în sistemul trigeminovascular par să explice mai bine fenomenele care stau la baza migrenei. În sprijinul acestora vin dovezi oferite de medicamentele neuromodulatoare precum anticonvulsivantele şi antidepresivele, care ajută la reducerea durerii migrenoase la mulţi pacienţi, fără să fie însoţite de efecte la nivel vascular(5).  Se crede că o activitate electrică neuronală depresivă se răspândeşte în creier, producând disfuncţii neuronale tranzitorii. Durerea de cap este probabil cauzată de supraactivitatea compensatorie în sistemul trigeminovascular al creierului. Activarea nervilor senzoriali trigemeni duce la eliberarea neuropeptidelor vasoactive (de exemplu, CGRP,  neurokinina A, substanţa P), care produc un răspuns inflamator steril în jurul structurilor vasculare din creier, provocând senzaţia de durere. Sensibilizarea continuă a neuronilor senzoriali ai SNC poate potenţa şi intensifica durerea de cap pe măsură ce criza progresează. Căile neuromediatorilor aminergici (5-HT, NA) cu proiecţii din trunchiul cerebral reglează activitatea în cadrul sistemului trigeminovascular. Patogeneza migrenei se datorează cel mai probabil unui dezechilibru în modularea nocicepţiei şi a tonusului vaselor de sânge de către neuronii serotoninergici şi noradrenergici(5).

CGRP, cunoscută în limba română drept gena calcitoninei, este o neuropeptidă cu 37 de aminoacizi care are un puternic efect vasodilatator. CGRP atinge niveluri crescute în atacurile de cefalee; triptanii pot normaliza aceste valori. La pacienţii cu migrenă cronică, CGRP înregistrează în mod constant valori ridicate(8).

Terapia migrenei

Scopul tratamentului antimigrenos este gestionarea durerii. Pe termen scurt, scopul este ca pacientul să controleze repede durerea şi să-şi poată desfăşura activităţile. Pe termen lung, scopurile terapiei sunt prevenirea recurenţelor crizelor migrenoase şi scăderea severităţii acestora(5).

Stilul de viaţă al pacientul migrenos trebuie să evite factorii declanşatori ai migrenei. Aceştia variază de la pacient la pacient, dar se pot regăsi printre următorii(9):

  • comportamentali – oboseală, exces sau deficit de somn, stres, activitate fizică intensă;

  • fiziologici – menstruaţie sau menopauză;

  • de mediu – lumini pâlpâitoare, altitudine mare, zgomote puternice, mirosuri puternice, fumul de tutun, schimbări meteorologice;

  • alimente – alcool, cafeină (exces sau renunţare), ciocolată, citrice, banane, smochine, stafide, produse lactate, produse fermentate sau murate, produse alimentare care conţin glutamat monosodic (alimente asiatice, sare condimentată), nitriţi (mezeluri), zaharină/aspartam (sucuri sau alimente hipocalorice), sulfiţi (creveţi), tiramină (brânză, vin, organe animale), drojdie (pâine);

  • medicamente – cimetidină, estrogeni sau contraceptive orale, indometacin, nifedipină, nitraţi organici, rezerpină, teofilină; întreruperea bruscă a administrării îndelungate a analgezicelor, benzodiazepinelor, descongestionantelor nazale sau a derivaţilor din ergot.

Tratamentul crizei

Un algoritm de tratament al crizei de migrenă este oferit de Ghidul de tratament al Societăţii Germane de Migrenă şi Cefalee şi al Societăţii Germane de Neurologie(10):

  • pentru toate formele de migrenă, gestionarea greţei şi vomei – metoclopramid 10 mg oral (intravenos ca medicaţie de urgenţă în criza severă) sau domperidon 10 mg oral;

  • pentru criza uşoară-moderată:

  • oral, analgezice antipiretice, AINS sau combinaţii ale acestora:

  • acid acetilsalicilic (ASA) 1000 mg

  • ibuprofen 200 mg, 400 mg, 600 mg

  • metamizol 1000 mg

  • diclofenac 50 mg, 100 mg

  • combinaţii: ASA + paracetamol (eventual + cafeină)

  • în caz de contraindicaţii la AINS: paracetamol 1000 mg oral

- pentru criza moderată sau severă, în cazul în care este cunoscută lipsa răspunsului la analgezicele clasice:

  • triptani oral sau subcutanat (sau spray intranazal, dacă e disponibil)

  • dacă monoterapia cu triptani este insuficientă, se adaugă naproxen 1000 mg oral

  • dacă durerea reapare, o nouă doză de triptan se poate administra după minimum 2 ore.

Pentru prevenirea migrenei prin abuz de medicamente, se limitează folosirea acestor scheme de tratament la maximum 10-15 zile/lună(11).

Triptanii sunt consideraţi medicamente specifice anticriză migrenoasă, deoarece acţionează în mecanismul fiziopatologic care stă la baza migrenei. Triptanii (tabelul 1) activează receptorii serotoninergici 1B/1D în trunchiul cerebral, cu modularea nocicepţiei. De asemenea, scad eliberarea neuropeptidelor vasoactive care duc la reactivitatea vasculară şi durere(5).
 

Tabelul 1.Triptani folosiţi în criza de migrenă(12-14)
Tabelul 1.Triptani folosiţi în criza de migrenă(12-14)

Contraindicaţiile generale ale triptanilor sunt: HTA necontrolată, boală coronariană, angină pectorală, infarct miocardic, sindrom Raynaud, boală arterială periferică, accident ischemic tranzitoriu sau accident vascular cerebral, sarcină, lactaţie, insuficienţă hepatică sau renală gravă, factori multipli de risc vascular, tratament concomitent cu ergotamină, în timpul şi la două săptămâni după întreruperea unui tratament cu un inhibitor MAO(10).

Substanţele din ergot de tipul ergotaminei şi dihidroergotaminei nu se mai folosesc Europa, după ce în 2013 EMA a avertizat asupra riscului de fibroză asociat acestora. În SUA, dihidroergotamina încă se foloseşte, pentru efectele ei agoniste serotoninergice, asemănătoare celor ale triptanilor, şi pentru acţiunile la nivelul transmisiilor adrenergice, cu efect vasoconstrictor şi dopaminergic. Se administrează parenteral. Efectul advers emetogen se combate cu metoclopramid sau proclorperazină(5).

Ca antiemetice se folosesc metoclopramid, domperidon şi proclorperazină. Metoclopramidul are şi efect propriu util în combaterea crizei migrenoase. Proclorperazina (supozitoare de 5 mg sau 25 mg) are ca indicaţii migrena şi vertijul; probabil că acţionează benefic în criza de migrenă şi prin efectul ei anxiolitic; avantajul formei farmaceutice intrarectale poate fi evident într-o migrenă în care vărsăturile limitează administrarea orală a medicamentelor.

Zavegepant (vazegepant) este un gepant de generaţia a treia, a cărui eficacitate antimigrenoasă se testează în studii clinice de fază 2/3, în administrare intranazală.

Tratament profilactic

Se recurge la tratamentul medicamentos preventiv, în funcţie de frecvenţa atacurilor de migrenă, reducerea calităţii vieţii şi de riscul de suprautilizare a medicamentelor.

Pot fi luate în calcul pentru iniţierea tratamentului profilactic:

  • trei sau mai multe atacuri de migrenă pe lună, cu impact negativ asupra calităţii vieţii;

  • crize de migrenă care durează în mod regulat mai mult de 72 de ore;

  • atacuri care nu răspund la terapia acută corect condusă (inclusiv triptani);

  • pacienţi care nu pot tolera efectele secundare ale terapiei acute;

  • creşterea frecvenţei crizelor şi a folosirii medicamentelor antimigrenoase mai mult de 10 zile pe lună(11).

Antimigrenoasele clasice folosite pentru profilaxia crizei includ(5):

  • betablocante (propranolol şi metoprolol);

  • antagonişti ai canalelor de calciu (flunarizin);

  • anticonvulsivante stabilizatoare ale activităţii neuronale (acid valproic şi topiramat; acidul valproic este teratogen, de aceea se foloseşte la femei în perioada fertilă numai dacă sunt luate măsuri fiabile de contracepţie);

  • antidepresive triciclice (amitriptilină).

Aceste medicamente se administrează cronic, zi de zi. Alegerea medicamentului se face individualizat, în funcţie de particularităţile fiziologice ale pacientului, de tolerabilitate şi de comorbidităţile prezente.

Anticorpii monoclonali anti-CGRP (tabelul 2) sunt macromolecule care fie se leagă de receptorul pentru CGRP (erenumab), fie acţionează împotriva moleculei CGRP (galcanezumab, fremanezumab, eptinezumab), antagonizând efectele excesului de CGRP eliberat la nivelul fibrelor senzitive trigeminale vasculare(15).
 

Tabelul 2. Anticorpi monoclonali anti-CGRP folosiţi în profilaxia crizelor migrenoase
Tabelul 2. Anticorpi monoclonali anti-CGRP folosiţi în profilaxia crizelor migrenoase

Au mase moleculare mari (spre deosebire de antagoniştii receptorilor CGRP rimegepant, ubrogepant sau atogepant) şi de aceea traversează foarte puţin bariera hematoencefalică. Locul lor de acţiune este periferic, în ganglionii trigeminali implicaţi în fiziopatologia migrenei.

Anticorpii monoclonali anti-CGRP se preconizează a se folosi şi în medicaţia cefaleei de tip cluster, în prezent fiind în desfăşurare studii clinice pentru această indicaţie.

Onabotulinumtoxina A poate fi folosită în migrena cronică. Modul de acţiune al onabotulinumtoxinei A în migrena cronică poate include modularea eliberării neurotransmiţătorilor, modificări ale expresiei de suprafaţă a receptorilor şi citokinelor, precum şi îmbunătăţirea transmisiei opioidergice. Onabotulinumtoxina A se pare că reduce atât sensibilizarea periferică, dar şi pe cea centrală în migrena cronică(18).

În viitor, în tratamentului profilactic al migrenei probabil că se va folosi atogepant. Atogepantul este un antagonist al receptorilor CGRP, o moleculă mică destinată administrării orale. Se află în prezent în studii clinice de fază III. Un astfel de studiu clinic (de fază 2b/3) a comparat eficacitatea atogepantului în prevenţia crizei migrenoase. Timp de 12 săptămâni pacienţii au fost randomizaţi să primească placebo sau atogepant (10 mg o dată/zi, 30 mg o dată/zi, 60 mg o dată/zi, 30 mg de două ori/zi sau 60 mg de două ori/zi). Toate dozele de atogepant oral au produs o scădere semnificativă statistic a numărului de zile cu migrenă dintr-o lună, comparativ cu placebo. Substanţa a fost bine tolerată, cele mai frecvente reacţii adverse fiind greaţa, oboseala, constipaţia, nazofaringita şi infecţiile de tract urinar(19).

Concluzii

Progresele înregistrate în introducerea pe piaţă de noi medicamente antimigrenoase sunt spectaculoase. Tratamentul preventiv cu anticorpi monoclonali este bine tolerat şi eficace, însă deocamdată este scump. Gepanţii nu sunt încă disponibili în Europa. 

Bibliografie

  1. World Health Organization. Fact sheets: Headache disorders. 2016. 

  2. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) HCC of the IHS. The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia. 2013;33(9):629–808. 

  3. European Headache Federation. Principiile europene de management al cefaleelor frecvent întâlnite în asistenţa medicală primară - traducere. J Headache Pain. 2007;8(supplement 1). 

  4. Silberstein SD. Migraine. Neurologic Disorders. Merck Manual Professional Edition. 2020. 

  5. Fleming JW, Ross LA, Ross BS. Headache. In: Marie Chisholm-Burns, Schwinghammer T, Wells B, Malone P, DiPiro J, Kolesar JM, editors. Pharmacotherapy Principles and Practice. McGraw-Hill; 2016. p. 535–45. 

  6. Vo P, Paris N, Bilitou A, Valena T, Fang J, Naujoks C, et al. Burden of Migraine in Europe Using Self-Reported Digital Diary Data from the Migraine Buddy© Application. Neurol Ther. 2018;7(2):321–32. 

  7. Goadsby PJ. The vascular theory of migraine – a great story wrecked by the facts. Brain. 2009;132(1):6–7. 

  8. Goadsby PJ, Holland PR, Martins-Oliveira M, Hoffmann J, Schankin C, Akerman S. Pathophysiology of Migraine: A Disorder of Sensory Processing. Physiol Rev. 2017;97:553–622. 

  9. Martin VT, Behbehani MM. Toward a rational understanding of migraine trigger factors. Med Clin North Am. 2001;85(4):911–41. 

  10. Diener H-C, Holle-Lee D, Nägel S, Dresler T, Gaul C, Göbel H, et al. Treatment of migraine attacks and prevention of migraine: Guidelines by the German Migraine and Headache Society and the German Society of Neurology. Clin Transl Neurosci. 2019;3(1):2514183X1882337. 

  11. Diener HC, Antonaci F, Braschinsky M, Evers S, Jensen R, Lainez M, et al. European Academy of Neurology guideline on the management of medication-overuse headache. Eur J Neurol. 2020 Jul;27(7):1102-16 

  12. Chiriţă C, Marineci CD. Agenda medicală. Bucureşti: Editura Medicală; 2020. 

  13. EMA. EPARs of human medicines. Accesat noiembrie 2020. 

  14. ANMDMR. Nomenclatorul medicamentelor pentru uz uman. Accesat noiembrie 2020. 

  15. EMA. Emgality. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare aprilie 2020. 

  16. EMA. Aimovig. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare septembrie 2020. 

  17. EMA. Ajovy. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare noiembrie 2020. 

  18. Bendtsen L, Sacco S, Ashina M, Mitsikostas D, Ahmed F, Pozo-Rosich P, et al. Guideline on the use of onabotulinumtoxinA in chronic migraine: a consensus statement from the European Headache Federation. J Headache Pain. 2018;19(1):91. 

  19. Goadsby PJ, Dodick DW, Ailani J, Trugman JM, Finnegan M, Lu K, et al. Safety, tolerability, and efficacy of orally administered atogepant for the prevention of episodic migraine in adults: a double-blind, randomised phase 2b/3 trial. Lancet Neurol. 2020;19(9):727–37.