Minitabletele – tendinţă modernă în tehnologia formelor farmaceutice solide

Minitabletele (minicomprimatele) reprezintă o tendinţă modernă în tehnologia formelor solide, care s-a dezvoltat pentru a depăşi unele dezavantaje ale peletelor (fabricare complexă, stabilitate variabilă). Astfel, minitabletele prezintă o stabilitate crescută, pot fi comprimate cu echipament convenţional şi pot fi acoperite mai uşor decât peletele^(1,2).

Minitabletele sunt comprimate cu diametrul de peste 3 mm, a căror fabricare este similară cu a comprimatelor, prin adaptarea componentelor maşinii (poansoane, matriţe) la dimensiunile reduse (figura 1). Ele au fost concepute iniţial pentru creşterea complianţei în pediatrie şi la pacienţii vârstnici prin facilitarea înghiţirii şi o dozare flexibilă. Minitabletele sunt formulate ca sisteme multiparticulate, putând fi încapsulate pentru o eliberare modificată prin practicarea unor acoperiri cu diverse profiluri de eliberare (susţinută, bimodală, la ţintă în colon şi ca sisteme gastroretentive)^(2,3). Frecvent, în aceeaşi capsulă se pot include mai multe minitablete: o unitate cu eliberare imediată şi un număr de 3-6 unităţi cu eliberare prelungită/susţinută pe parcursul mai multor ore. O tendinţă nouă o reprezintă formularea minitabletelor cu substanţe medicamentoase din clase terapeutice diferite în doze adaptate (de exemplu, terapie cardiovasculară combinată).

 

Minitabletele prezintă o serie de avantaje certe comparativ cu formele monolitice (capsule, comprimate) şi faţă de pelete (tabelul 1).
 

Tipuri de minitablete

Minitabletele pot fi clasificate în funcţie de metoda de fabricaţie, modelul de eliberare, calea de administrare sau de categoria de pacienţi cărora li se adresează:

• Minitablete pediatrice

• Minitablete orodispersabile

• Minitablete bioadezive

• Minitablete cu eliberare modificată (bifazice)

• Minitablete gastroretentive.

Minitablete pediatrice

Formele farmaceutice solide tradiţionale (comprimate, capsule) nu sunt recomandate la copiii sub 6 ani, preferându-se preparatele lichide (soluţii, siropuri, suspensii). În multe situaţii, este necesară însă ajustarea dozei terapeutice la copii prin fracţionarea comprimatelor sau a pulberii încapsulate, ceea ce implică de multe ori aproximarea dozei, risc de reacţii adverse sau compromiterea modelului de eliberare în cazul comprimatelor^(4,5). În ultimii ani s-au formulat şi dezvoltat minitablete pentru administrare pediatrică la copiii preşcolari, ca alternativă la formele farmaceutice lichide. Diverse studii clinice cu minitablete placebo au demonstrat disponibilitatea copiilor de a înghiţi minitabletele de dimensiuni mici (1-2 mm) chiar la vârsta de 2 ani sau mai puţin. Există actualmente în terapie exemple de minitablete cu administrare la copii condiţionate în saşete (stickpack) sau, mai nou, s-a conceput pentru copii un design de recipient de condiţionare cu prelevare a numărului exact de minitablete dorit⁽⁶⁾ (figura 2).
 

Minitablete orodispersabile (orally disintegrating minitablets – ODMTs)

Aceste minitablete sunt o variantă a comprimatelor orodispersabile, formulate în principal tot pentru terapia pediatrică, combinând avantajele ODT cu dimensiunile reduse ale minitabletelor. Astfel, pot fi recomandate minitabletele cu dimensiunile cele mai mici (1 mm) şi pentru copiii sub 2 ani^(1,4).

Comprimatele orodispersabile prezintă un timp de dezagregare foarte redus (conform Farmacopeii Europene, de maximum 3 minute în salivă), ceea ce facilitează eliberarea substanţei medicamentoase şi administrarea; date fiind dimensiunile, la minitabletele orodispersabile dezagregarea poate fi mult mai rapidă decât la ODT clasice (mai puţin de 30 de secunde). Au fost formulate minitablete orodispersabile cu substanţe diverse: risperidonă, metoclopramid, granisetron etc.⁽⁷⁾

Minitablete bioadezive

Formulările cu polimeri bioadezivi au fost studiate în ultimii 20 de ani pentru prelungirea contactului formelor farmaceutice cu mucoasele (orală, gastrică, vaginală, nazală) şi pentru modificarea profilului de eliberare a substanţelor medicamentoase. Formele bioadezive orale urmăresc fixarea pe mucoasa gastrică, asigurând cedarea substanţei într-o anumită zonă pentru un timp mai îndelungat, cu scopul de a mări biodisponibilitatea. Astfel, s-au formulat minitablete bioadezive cu intenţia de a administra oral calcitonina, prin modificări structurale peptidice şi prin formularea cu chitosan tiolat ca polimer bioadeziv⁽⁸⁾.

Formele farmaceutice vaginale convenţionale (creme, geluri, comprimate, ovule) prezintă unele dezavantaje, precum: scurgere de la locul de aplicare, disconfort, dezagregare insuficientă pentru formele solide (de exemplu, comprimate). Prin formulări cu polimeri bioadezivi se realizează o fixare de epiteliul vaginal; minitabletele bioadezive prezintă şi avantajul dat de dimensiunile reduse, iar printr-o dispersare optimă pe mucoasă formează un microgel şi eliberează prelungit substanţa medicamentoasă. S-au studiat formulări cu minitablete bioadezive în tratamentul neoplasmului cervical, utilizând polimeri bioadezivi precum hidroxipropilmetilceluloza sau hidroxipropilceluloza. Macromoleculele neionice sunt recomandate şi au dat rezultate mai bune decât cele anionice, având în vedere variaţiile pH-ului vaginal funcţie de patologie sau de vârstă.

Minitablete ca sisteme de eliberare modificată

Minitabletele pot fi acoperite cu polimeri diverşi şi încapsulate pentru a realiza un model bifazic/bimodal de eliberare, care combină minitablete cu eliberare imediată cu minitablete cu eliberare prelungită sau controlată. Modelul bifazic poate fi formulat pe fracţiuni cu eliberare imediată/lentă sau viceversa, în secvenţa de timp. O altă variantă de formulare este eliberarea imediată prin încapsularea substanţei medicamentoase ca pulbere ce umple spaţiul dintre minitablete, urmată de eliberarea prelungită a substanţei din minitabletele formulate ca sisteme matriciale (cu polimeri celulozici). De asemenea, modele diferite de eliberare pot fi obţinute şi prin încapsularea de unităţi multiple distincte: capsulă, minitabletă cu eliberare imediată, minitabletă cu eliberare controlată etc. (figura 3).
 

Minitablete gastroretentive

Formele farmaceutice gastroretentive sunt formulate cu scopul de a fi menţinute în stomac o perioadă lungă şi predictibilă, în scopul eliberării modificate a substanţelor medicamentoase. Prin diverse modalităţi (flotare, sisteme cu densitate mare, gonflare, sisteme cu geometrie modificată, bioadeziune, sisteme magnetice), se împiedică golirea formei din stomac şi transportarea acesteia în intestin. Prin formularea sistemelor gastroretentive ca minitablete, doza de substanţă medicamentoasă este administrată ca o sumă de subdoze, flexibilitatea dozării fiind îmbunătăţită⁽¹⁾.

Rezultate bune s-au obţinut prin formularea de minitablete flotante cu furosemid, fenoverină sau famotidină^(9,10).

Minitabletele în terapia cardiovasculară combinată

Terapia cu doze fixe combinate (fixed dose combination therapy – FDC) a fost implementată în cardiologie pentru a creşte calitatea vieţii pacienţilor, prin asocierea într-o singură unitate dozatoare (capsulă, comprimat) a mai multor substanţe medicamentoase în doze ajustate. Substanţele asociate sunt utilizate în general în tratamentul hipertensiunii, având mecanisme diferite de acţiune (de exemplu, un diuretic şi un blocant al canalelor de calciu). În ultima decadă s-au formulat în FDC şi substanţe medicamentoase aparţinând unor clase terapeutice diferite, dar utilizate tot în terapia cardiovasculară (de exemplu, blocant de calciu şi statină)⁽¹¹⁾.

Minitabletele încapsulate sunt o opţiune interesantă pentru terapia orală combinată în cardiologie, deoarece se pot asocia doze mai mari de substanţe medicamentoase comparativ cu formele monolitice. De pildă, se poate asocia un inhibitor al enzimei de conversie (de exemplu, ramipril), o statină (atorvastatină) şi aspirină antitrombotică (figura 4).
 

Dezvoltarea formulărilor cu minicomprimate a dus la extinderea formulărilor cu diverse substanţe medicamentoase şi pe piaţa farmaceutică românească. Unele produse combină minitabletele cu capsule moi⁽¹²⁾ (tabelul 2).
 

În concluzie, minitabletele (minicomprimatele) reprezintă o soluţie de formulare modernă, abordabilă, care poate fi adaptată pentru numeroase substanţe medicamentoase. Dimensiunile reduse fac posibilă administrarea minicomprimatelor şi ca atare, fiind din ce în ce mai mult abordate în pediatrie. Ca sisteme cu eliberare modificată, pot fi combinate minitablete cu modele de eliberare diferite (imediată, prelungită, gastrorezistente) prin acoperirea cu polimeri diverşi şi ulterior încapsulate în capsule tari.