În urmă cu peste jumătate de secol, în satele de pe malurile Dunării s-a semnalat apariția bolnavilor care sufereau de insuficienţă renală de cauze necunoscute, care se manifesta prin micșorarea ambilor rinichi până la dimensiunile unei nuci și fără alte semne specifice nefritelor, dar însoţită de o anemie severă ce conducea la deces(1).
În 1957 a fost pentru prima oară identificată în România, diagnosticată şi denumită nefropatia endemică balcanică de medicii Nicolae Foarţă şi Mişu Negoescu, de la Spitalul CFR Drobeta-Turnu Severin, iar primele publicaţii despre boală apar în 1961.
O descriere a bolii a fost făcută și în Bulgaria, unde Tanchev și colab. au publicat, în 1956, prima descriere detaliată a unei noi afecțiuni.
În 1961 este menționată o nefropatie similară și în Serbia.
Stabilirea etiologiei nefropatiei endemice balcanice a făcut obiectul a numeroase studii, incriminând în timp diferiţi factori(2): ochratoxina, o micotoxină care contaminează produsele alimentare, semnalată în zonele de apariție a bolii, hidrocarburile policiclice aromatice din cărbunele fosil aflat în zonă și care ar contamina apa, dar și acidul aristolochic, alcaloid prezent în speciile de Aristolochia, care contaminau culturile de cereale(3).
S-a raportat o creștere a prevalenței bolii între anii 1967 şi 1970, apoi o scădere între anii 1978 şi 1997, dar numărul de hemodializați de la centrele de dializă diagnosticați cu acest tip de nefropatie arată că afecțiunea nu dispare.
Boala, ale cărei cauze sunt căutate fără succes mulți ani, e localizată numai pe Dunăre și afluenți, într-o zonă de circa 5.000 de kilometri pătrați, care se întinde în România, Bulgaria, Serbia, Bosnia și Croația.
Istoria scrisă a acestei boli în România a început în anii ’60 la Ergheviţa, cândva unul dintre cele mai puternice focare ale bolii care afectează cu precădere sexul feminin.
Debutul este insidios, boala fiind asimptomatică pe o perioadă de 15-20 de ani(1).
În perioada de debut se pot evidenţia o anemie cronică şi proteinurie, uneori se semnalează fatigabilitate.
Perioada de stare prezintă tabloul unei insuficienţe renale cronice, având ca simptome: anemie, poliurie, nicturie, astenie, manifestări digestive.
O caracteristică importantă o reprezintă incidența crescută a tumorilor de uroteliu, cu localizare în pelvisul renal, uretere sau vezica urinară.
Ambii rinichi sunt micșorați în volum în mod egal, situându-se printre cei mai mici rinichi din insuficiențele renale. Prognosticul bolii este rezervat(3).
Studiile au fost extinse în România încă de la prima identificare a bolii. Au fost făcute studii epidemiologice, studii ale solului, apei, care ar fi putut localiza boala în Banat și în Oltenia
În 1969 apare o nouă perspectivă asupra etiologiei bolii prin implicarea acidului aristolochic ca agent generator al nefropatiei endemice balcanice, din cauza contaminării făinii de grâu cu Aristolochia clematitis L. în regiunea afectată de boală. Ivic demonstrează prin studii toxicologice pe iepure afectarea renală în intoxicația cronică cu această plantă. Rezultatele sale, bine documentate, au atras atenția comunității științifice(2).
În 1993, Vanherweghem Jean Louis, profesor la Université libre de Bruxelles, Doctor în Medicină, medic specialist în medicină internă și nefrologie, şi colab. au raportat că două femei belgiene care consumaseră pastile pentru slăbit ce conțineau plante chinezești(4) au fost internate în Centrul de nefrologie, cu nefrită interstițială severă, care a progresat la stadiul de insuficiență renală. Ambele urmaseră un program de slăbit în clinici medicale. În preparatele tradiționale chinezești, în general în cele care au în compoziție Fang ji şi Mu tong, se găsesc frecvent plante care conțin acidul aristolochic, adesea ca rezultat al falsificării neglijente(5) prin înlocuirea Stephania sp., ingredient al produsului original, cu Aristolochia sp., sub denumirea chinezească de Guan Fang JI. După primele publicaţii au fost raportate regulat cazuri noi, și nu numai în Belgia(6).
În mai 1994, în Toulouse, Franța, au fost raportate două cazuri de nefropatie, sugerând aceeași etiologie, iar în 1996, în Nisa, două cazuri identice(7).
Într-o analiză a datelor din Taiwan se relatează că, între anii 1997 şi 2003, la circa 40% din populaţie s-a sesizat o strânsă corelație între ingestia confirmată de produse pentru slăbit din medicina chinezească și riscul de instalare a nefropatiei(5).
Nefropatia a fost semnalată și în Bangladesh, în urma consumului, pentru tratarea mușcăturilor de șarpe sau a disfuncțiilor sexuale, de rădăcini și frunze de Aristolochia indica L. Specia este folosită în cantități mari și adesea confundată cu Rauvolfia serpentina. Un studiu inițiat a avut la bază informații de la 16 vraci din diferite localități din Bangladesh și a folosit ca material de lucru extracte în metanol 70% din rădăcini sau frunze de Aristolochia indica L., procurată din gospodării, grădini botanice, piețe și companii farmaceutice. Concluziile arată că acidul aristolochic este prezent în toate probele și este responsabil de efectele adverse și toxicitatea preparatelor care îl conțin, reprezentând o problemă de sănătate publică(11).
Tabloul clinic al bolii prezintă insuficiența renală care se dezvoltă la un interval de câteva luni de la consumul de produs fitoterapeutic, cu tensiune arterială ușor crescută, rinichii micșorați, proteinurie(3), iar asimetric se relevă microscopic fibroză intercalată cu atrofia şi pierderea tubilor proximali.
Ancheta fitochimică confirmă în probele de ţesut tumoral al pacienţilor cu cancere uroteliale prezența acidului aristolochic, izolat din speciile Aristolochia sp.(7).
În urma acestor rezultate, afecțiunea a fost denumită nefropatie indusă de acidul aristolochic sau nefropatia ierburilor chinezeşti(6).
Aristolochia clematitis L. este cea mai cunoscută specie a genului Aristolochia, de la care se folosește, în medicina tradițională, partea supraterestră. De la alte specii, A. reticulata Jacq., A. serpentina L., A. indica L., se folosesc organele subterane. Speciile se deosebesc între ele prin forma frunzelor.
Datorită prezenței acizilor aristolochici, toate speciile din genul Aristolochia inhibă dezvoltarea tumorilor, dar administrarea îndelungată în doze mici conduce la efect cancerigen. La doze toxice, planta produce nefrotoxicitate și moartea prin insuficiență renală(10).
Numele de Aristolochia, de origine greacă, este un cuvânt compus, alcătuit din aristos, cu sensul de corect, frumos, și lochia, cu sensul de ciclu menstrual, fiind utilizată în Grecia şi în Egipt în obstetrică şi pentru tratarea mușcăturilor de şarpe(2).
Rădăcinile plantei erau utilizate în medicina indiană şi în multe ţări europene ca ocitocic, iar diferitele părţi ale plantei, propuse ca remedii pentru astm, tuse, hemoroizi, artralgii, infecţii ale tractului urinar.
În Hotel de Dieu, în farmacia din castelul Bauge în Franţa, recunoscut ca monument istoric şi deschis publicului, se află expuse, printre vase, cutii şi remedii populare utilizate în timpul secolelor al XVI-lea şi al XVII-lea, coarne de cerb, ochi de raci și pudră de Aristolochia(8).
Acidul aristolochic face parte din grupul acizilor nitrofenantren carboxilici și a fost identificat în două forme, I şi II, în plantele din familia Aristochiaceae, iar conținutul diferă în funcție de specie, anotimp, areal şi alți factori.
Astfel, acidul aristolochic I sau A şi derivatul demetoxilat, acidul aristolochic II sau B sunt formele predominante în plantă. Acidul aristolochic se absoarbe după administrare orală, dermică sau inhalaţie și se metabolizează hepatic la aristolactam, metabolit intermediar. Apoi, la inelul N-acilnytrenium, intermediarul activ care formează aducţi cu bazele purinice (adenina şi guanina), din ADN, acționează enzime citosolice şi microsomale (CYP1A1, CYP 1A2), prostaglandine, reductaze ce bioactivează acidul aristolochic la forma reactivă, care promovează formarea de tumori prin citotoxicitate, ducând la apariţia de leziuni tubulare renale și fibroză.
Aducţii ADN au fost detectaţi in vitro, experimental, la bolnavii diagnosticaţi cu nefrită indusă de acidul aristolochic şi în nefrita endemică balcanică.
Există suficiente dovezi care atestă carcinogenitatea acidului aristolochic; în urma studiilor toxicologice realizate pe iepuri, prin administrare orală sau injectare, într-un termen scurt, au dezvoltat, la fel ca şi oamenii, tumori uroteliale și afectare renală.
Coroborate, testele clinice, histopatologice, epidemiologice și toxicologice recente aduc dovezi că expunerea pe termen lung la acid aristolochic poate fi veriga lipsă pentru a elucida complexul cauzelor multifactoriale ale nefropatiilor de etiologie necunoscută(9).
În ciuda măsurilor de a reglementa utilizarea preparatelor pe bază de Aristolochia sp. și a atenționării pe care o emite FDA (Food and Drug Administration), pe plan mondial, medicamentele pe bază de plante sunt considerate încă suplimente alimentare şi sunt reglementate ca dietetice. FDA a emis în 2001 o alertă pentru consumatori și industria medicamentelor fitoterapeutice, în urma căreia multe produse au fost retrase, dar se pot obţine liber prin vânzarea lor pe Internet.
Există reglementări şi la nivel european prin Directiva privind producţia de plante tradiţionale, din 2004, care cere să fie demonstrată siguranţa produsului care se comercializează pe piaţa europeană(6).
În concluzie, conştientizarea populaţiei, dar şi a comunităţii medicale ar putea ajuta la eradicarea unei boli mult controversate, în care este implicată o plantă la fel de controversată de-a lungul timpului.