FARMACOLOGIE

Nefrotoxicitatea iatrogenă

 Drug-induced nephrotoxicity

First published: 14 aprilie 2022

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Farm.205.2.2022.6287

Abstract

Many drugs are nephrotoxic, affecting the kidneys by different mechanisms. Renal iatrogenicity mainly affects patients with risk factors. Measures to prevent drugs nephrotoxicity include using of non-nephrotoxic drugs whenever possible, dose adjustment if the drug cannot be replaced, avoiding the simultaneous use of several nephrotoxic drugs, correcting the risk factors related to the patient, assessing renal function at the beginning of the treatment and monitoring it during treatment.
 

Keywords
acute renal failure, nephrotoxic drugs

Rezumat

Multe medicamente sunt nefrotoxice, afectând rinichii prin mecanisme diferite. Iatrogenia renală afectează mai ales pacienţii cu factori de risc. Măsurile de prevenire a nefrotoxicităţii medicamentelor presupun folosirea alternativelor medicamentoase lipsite de nefrotoxicitate sau ajustarea posologiei, dacă medicamentul nu se poate înlocui, evitarea utilizării simultane a mai multor medicamente nefrotoxice, corectarea factorilor de risc care ţin de pacient, evaluarea funcţiei renale la debutul tratamentului şi monitorizarea ei pe parcursul tratamentului.
 

Insuficienţa renală acută (IRA), redenumită în prezent afectare renală acută (AKI – acute kidney injury), se caracterizează printr-o scădere rapidă a funcţiei renale (de la câteva ore până la câteva zile), conducând la azotemie (acumulare de produşi azotaţi de degradare, uree şi creatinină) şi la inabilitatea rinichiului de a păstra homeostazia hidroelectrolitică şi acido‑bazică(1). IRA este definită în prezent ca o creştere absolută a nivelului creatininei serice cu 0,3 mg/dl sau o creştere relativă de 50% în decurs de 48 de ore(2).

Se estimează că IRA afectează anual, la nivel global, 13,3% din populaţie. Fiziopatologia IRA este foarte complexă, dar principalele sale cauze sunt sepsisul, ischemia şi nefrotoxicitatea.

Nefrotoxicitatea este asociată în principal cu utilizarea medicamentelor, IRA iatrogenă reprezentând 19-26% din toate cazurile spitalizate(2).

Au fost descrişi factorii de risc legaţi de pacient care predispun la reacţii adverse renale ale medicamentelor: vârsta de peste 60 de ani, insuficienţa renală subiacentă (de exemplu, RFG sub 60 ml/minut/1,73 m2), depleţia volemică, expunerea la mai multe medicamente nefrotoxice, diabet zaharat, insuficienţă cardiacă (IC) şi sepsis(3).

Clasificarea IRA după evenimentul cauzator

1. IRA prin azotemie prerenală

Se datorează depleţiei de volum (hemoragii, deshidratare, arsuri severe, şoc hipovolemic), scăderii volumului circulant (ciroză cu ascită, insuficienţă cardiacă), hipotensiunii (antihipertensive vasodilatatoare, şoc septic) sau ocluziei vasculare renale (stenoză bilaterală de arteră renală, stenoză unilaterală de arteră renală pe rinichi unic, medicamente vasopresoare precum fenilefrina sau noradrenalina)(1).

2. IRA funcţională

Apar perturbări ale ultrafiltrării glomerulare, prin modificări ale presiunii hidrostatice intraglomerulare (modificări de hemodinamică intraglomerulară).

IRA funcţională are frecvent drept cauză insuficienţa cardiacă. Debitul cardiac scăzut duce la activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), care duce la scăderea perfuziei renale. Compensator, sub acţiunea ciclo‑oxigenazei 1 (dar probabil şi a ciclo‑oxigenazei 2), se secretă prostaglandinele PGE2 şi PGI2, care stimulează vasodilataţia arteriolei aferente, crescând fluxul sangvin renal.

AINS inhibă sinteza acestor prostaglandine, inducând scăderi importante şi rapide ale RFG la pacienţii cu risc, în special la cei cu IC, boli hepatice, vârstnici sau la pacienţi deshidrataţi.

SRAA se activează în condiţii de hipotensiune arterială sau când scade volemia: angiotensina II formată favorizează vasoconstricţia sistemică, ducând la direcţionarea sângelui către organele majore şi creşterea indirectă a volumului intravascular, mediată de aldosteron şi vasopresină. Tot angiotensina II determină vasoconstricţie la nivelul arteriolelor renale eferente pentru a menţine presiunea hidrostatică intraglomerulară adecvată. IECA şi BRA, medicamente care blochează SRAA, predispun astfel la IRA funcţională.
 

Medicamente asociate cu IRA funcţională, prin afectarea presiunii de filtrare glomerulară(1)
Medicamente asociate cu IRA funcţională, prin afectarea presiunii de filtrare glomerulară(1)

La pacienţii cu hipertensiune arterială, insuficienţă cardiacă congestivă sau boală renală cronică şi care au artrită sau alte dureri uşoare până la moderate, asocierea dintre un IECA sau BRA, un diuretic şi un AINS, creşte mult riscul de IRA.

3. IRA intrinsecă

Se datorează unor afectări ale rinichiului; cea mai frecventă formă a acestui tip de IRA este necroza tubulară acută, un proces doză-dependent, care se datorează contactului membranei apicale cu medicamentele sau metaboliţii acestora şi secreţiei medicamentelor la nivelul membranei bazolaterale spre lumenul tubular(2).

Necroza tubulară acută poate fi frecvent cauzată de medicamente nefrotoxice, mai ales când acestea se folosesc la pacienţi cu sepsis sau la pacienţi cu depleţie de volum plasmatic.

Procesul este iniţiat de ischemie sau de expunerea la substanţe nefrotoxice care duc la moartea celulelor tubulare. Resturile celulare se desprind şi obstrucţionează lumenul tubului contort proximal. Odată ce nefronul este obstrucţionat, apare o refluare a ultrafiltratului glomerular prin membrana bazală tubulară, cu afectarea filtrării glomerulare(1).

IRA indusă de mediile de contrast radiologic

Mecanismele prin care mediile de contrast radiologic induc IRA sunt multiple. Iniţial, agentul de contrast produce vasodilataţie renală şi o diureză osmotică. Acest lucru este urmat de vasoconstricţie intensă în porţiunea medulară a rinichiului; ischemia este agravată de consumul crescut de oxigen medular din cauza diurezei osmotice. Se instalează un dezechilibru între cererea şi oferta de oxigen, cu apariţia necrozei tubulare acute ischemice. Suplimentar, endotelina şi adenozina, vasoconstrictoare puternice, sunt eliberate direct din celulele endoteliale prin expunerea la substanţe de contrast radiologice(1).

Atât mediile de contrast iodate folosite pentru tomografii computerizate (iohexol, iopamidol, iopromid, iodixanol, ioversol, iomeprol), cât şi cele cu gadoliniu folosite în imagistica prin rezonanţă magnetică nucleară (acid gadopentetic, acid gadobenic, gadodiamidă, acid gadoteric, gadobutrol, gadoversetamidă) pot produce IRA(4).

Hidratarea este obligatorie la pacienţii cu risc mare de a dezvolta necroză tubulară acută asociată agenţilor de contrast; se administrează intravenos soluţie salină normală, soluţie salină hipotonică (0,45% clorură de sodiu) şi bicarbonat de sodiu în glucoză 5%. Preventiv se poate administra N-acetilcisteină oral, care are efect antioxidant la nivel renal, protejând celulele tubilor renali de apoptoza produsă de speciile reactive de oxigen. Se pare că teofilina şi aminofilina, statinele, blocantele canalelor de calciu, precum şi acidul ascorbic ar putea proteja faţă de toxicitatea renală a agenţilor de contrast(1).

La pacienţii cu risc se recomandă investigaţii imagistice alternative care nu necesită medii de contrast. Dacă acest lucru nu este posibil, trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de medii de contrast radiologic neionice cu osmolaritate mică. Terapia medicamentoasă concomitentă care poate afecta perfuzia renală (diuretice, AINS, inhibitori ai COX-2, IECA, BRA) trebuie întreruptă cu o zi înainte şi reluată la o zi după administrarea substanţei de diagnostic. Metforminul este, de asemenea, un factor de risc. Deşi nu este nefrotoxic, utilizarea sa a fost asociată cu dezvoltarea IRA, complicaţii sistemice şi, în cazuri rare, cu deces. Metforminul trebuie întrerupt cu o zi înainte de administrarea mediilor de contrast; reluarea administrării se face după cel puţin două zile de la investigaţia imagistică, deoarece poate provoca acidoză lactică severă dacă pacienţii dezvoltă IRA(1).

IRA indusă aminoglicozide

Nefrotoxicitatea aminoglicozidelor variază în ordinea: neomicină > gentamicină > tobramicină > amikacină > netilmicină > streptomicină. Nefrotoxicitatea lor depinde de nivelul de expunere la medicament şi pot fi puse în practică strategii de minimizare a acesteia pe baza analizei farmacocinetice-farmacodinamice(1).

Mecanismul prin care aminoglicozidele determină necroză tubulară acută este complex. Aproximativ 5% din antibioticul aminoglicozidic filtrat se reabsoarbe tubular activ la nivelul tubului proximal. Aminoglicozidele sunt policationi care se leagă de celulele în perie din lumenul tubului renal, celule încărcate negativ, şi intră prin pinocitoză în spaţiul intracelular. Consecutiv, celulele care căptuşesc lumenul cresc în dimensiuni şi se dezintegrează, eliberând concentraţii mari de aminoglicozide şi de enzime lizozomale în lumenul tubului, declanşând astfel o cascadă de distrugere tubulară ulterioară(1).

Nefrotoxicitatea aminoglicozidelor este favorizată de următorii factori de risc: afectare renală preexistentă, durata tratamentului mai mare de 10 zile, concentraţii plasmatice minime, înainte de următoarea administrare (trough) peste 2 mcg/ml, boală hepatică concomitentă, hipoalbuminemie(3).

Extinderea intervalului dintre administrări, cu administrarea unei doze zilnice mari de aminoglicozide în loc de administrarea zilnică multiplă de doze mai mici, poate asigura eficacitate mai mare cu nefrotoxicitate redusă. Această schemă de dozare ţine seama de faptul că acţiunea bactericidă a aminoglicozidelor este dependentă de concentraţie, precum şi de efectul postantibiotic al aminoglicozidelor, minimizând în acelaşi timp toxicitatea, care este dependentă de timpul de expunere. Ca urmare a cineticii saturabile a reabsorbţiei aminoglicozidelor la nivelul tubului proximal, indiferent cât de mult antibiotic este prezent în tubii renali, numai o cantitate maximă de aminoglicozidă este transportată în celula epitelială. În consecinţă, odată ce apare saturaţia, concentraţia rămasă de aminoglicozide se elimină urinar. Prin urmare, acumularea este evitată. Intervalul tipic extins la pacienţii cu funcţie renală normală constă în administrarea la fiecare 24 de ore, dar acesta poate fi prelungit la câteva zile la pacienţii cu insuficienţă renală severă(1).

Pentru limitarea toxicităţii aminoglicozidelor, suplimentar extinderii intervalului dintre administrări, se recomandă administrarea în perioada activă a zilei, limitarea duratei tratamentului, monitorizarea nivelurilor serice ale medicamentului şi a funcţiei renale de două sau trei ori pe săptămână şi menţinerea unui nivel trough sub 1 mcg/ml(3).

Nefrita interstiţială acută produsă de medicamente (peniciline, cefalosporine, chinolone, sulfonamide, rifampicină, AINS, diuretice de ansă, diuretice asemănătoare tiazidelor şi inhibitori ai pompei de protoni) poate duce la IRA intrinsecă, mecanismul de apariţie fiind unul imun. Se presupune că sunt implicate mecanisme imune umorale sau mediate celular. Reacţiile imune mediate umorale apar rapid, în câteva minute până la câteva ore de la expunerea la medicamente; medicamentul sau metabolitul acestuia acţionează ca haptene care se leagă de proteinele-gazdă, conferindu-le proprietăţi antigenice. Antigenele medicament-proteine se depun în tubii renali, iniţiind cascada inflamatorie. Leziunile mediate celular pot apărea de la câteva zile până la săptămâni după expunerea la medicamente şi sunt caracterizate prin prezenţa mononuclearelor. Absenţa complexelor imune detectabile sugerează o hipersensibilitate întârziată, mai degrabă, decât un efect citotoxic direct al unui anumit medicament(1).

Nefrita interstiţială acută indusă de penicilină apare, în general, la 6-10 zile de la expunerea la medicamente. Simptomele distinctive ale acestei afectări renale includ febră (la aproape toţi pacienţii), erupţii cutanate maculare (la 25-50% dintre pacienţi) şi stare generală de rău. AINS, inhibitorii pompei de protoni şi rifampicina sunt mai puţin frecvent asociate cu erupţii cutanate, febră sau eozinofilie; pentru aceste medicamente, debutul nefritei interstiţiale acute este mai lent, afecţiunea apărând la mai multe săptămâni sau chiar luni de la expunerea la medicament(1).

Antibioticul ofensator se întrerupe imediat după identificarea reacţiei adverse; pentru completarea curei de tratament antimicrobian se alege un medicament de alternativă (de exemplu, dacă o penicilină antistafilococică a determinat nefrita interstiţială acută, aceasta se înlocuieşte cu doxiciclină sau cu clindamicină). Echilibrul hidroelectrolitic se păstrează prin aplicarea de măsuri generale de susţinere. Corticosteroizii au fost utilizaţi cu rezultate variabile pentru a scurta durata IRA, dar nu există recomandări clinice standardizate de utilizare. Recuperarea renală după nefrita interstiţială acută produsă de medicamente poate dura săptămâni până la luni(1).

Glomerulonefrita este o altă afecţiune inflamatorie apărută în special prin mecanisme imune, fiind adesea asociată cu proteinurie. Medicamente precum sărurile de aur, hidralazina, interferonul alfa, litiu sau AINS pot produce reacţii adverse de acest tip la nivel renal(3).

4. Insuficienţa renală acută prin obstrucţie în calea eliminării urinei

Acest tip de afectare postrenală implică obstrucţia fluxului de urină, indiferent de nivelul tractului urinar la care apare. Cauzele frecvente sunt nefrolitiaza, cristaluria, tumorile maligne ale prostatei sau ale colului uterin, hipertrofia de prostată (cea mai frecventă cauză de retenţie urinară acută) ori stricturile bilaterale de uretere. De obicei, debutul semnelor şi simptomelor este treptat; adesea apar scăderea forţei fluxului de urinar, urinare în picături sau poliurie(1).

Nefrolitiaza constă în formarea de pietre la rinichi, alcătuite, în general, din acid uric, cistină, struviţi (fosfat de amoniu şi magneziu) şi săruri de calciu (cele mai răspândite). Pe lângă factorii genetici, alţi factori de risc pentru dezvoltarea nefrolitiazei calcice sunt producţia scăzută de urină, hidratarea inadecvată, hipercalciuria, hiperoxaluria, hipocitraturia, hiperuricozuria şi acidoza tubulară renală distală.

Cristaluria poate duce la instalarea insuficienţei renale acute când substanţe mai greu solubile, precum acidul uric sau unele medicamente sau metaboliţi ai lor, precipită în urină. Unele medicamente (de exemplu, acidul ascorbic) pot fi metabolizate la produse insolubile, cum ar fi oxalatul, care sunt asociate cu precipitarea cristalelor de oxalat de calciu în urină la nivelul lumenului tubular, conducând la leziuni renale.

Medicamentele pot duce, de asemenea, la formarea de cristale insolubile în urină şi ar trebui să fie incluse în diagnosticul diferenţial. Factorii de risc care predispun la cristalurie includ depleţia severă de volum, disfuncţia renală cronică sau modificări ale pH-ul urinar. În condiţiile hipoperfuziei renale, concentraţii ridicate de medicament persistă mai mult timp în ­lumenul ­tubular. Medicamentele cu caracter slab acid (de exemplu, metotrexat, chimioterapice sulfonamidice) precipită în urina acidă; medicamente care sunt baze slabe (de exemplu, ciprofloxacina, indinavir şi alţi inhibitori de protează) precipită în urina alcalină.

De multe ori, pacienţii cu cristalurie indusă medicamentos sunt asimptomatici sau pot prezenta dureri în flanc, dureri abdominale, greaţă ori vărsături. Sumarul de urină pune în evidenţă adesea hematurie, piurie şi cristalurie. Apariţia în urină a cristalelor cu morfologie caracteristică medicamentului cauzator duce la diagnosticare. Prevenirea IRA induse de depuneri de cristale presupune ajustarea dozei diferitelor medicamente care pot precipita în urină pentru pacienţii cu disfuncţie renală subiacentă, hidratarea corespunzătoare pentru a menţine volemia şi pentru a creşte diureza şi intervenţii asupra pH-ului urinar (alcalinizarea urinei pentru a spori eliminarea renală a medicamentelor care sunt acizi slabi sau acidifierea urinei pentru a spori eliminarea renală a medicamentelor care sunt baze slabe)(1).

 

Medicamentele care produc rabdomioliză afectează toxic aparatul excretor renal. Rabdomioliza este un sindrom în care leziuni musculare scheletice duc la liza fibrei musculare, eliberând conţinutul intracelular (inclusiv mioglobină şi creatin kinază) în plasmă. Mioglobina induce leziuni renale secundare toxicităţii directe, obstrucţiei tubulare şi modificărilor RFG. Medicamentele care produc rabdomioliză determină slăbiciune musculară, mialgie şi discoloraţii ale urinei (culoarea ceaiului)(3).

O sinteză a medicamentelor nefrotoxice şi a mecanismelor prin care produc afectarea rinichilor este prezentată în tabelul 2.
 

Medicamente nefrotoxice şi mecanismele lor de acţiune(3,5)
Medicamente nefrotoxice şi mecanismele lor de acţiune(3,5)

Instalarea IRA necesită ajustarea terapiei medicamentoase. Medicamentele eliminate pe cale renală trebuie folosite în doze ajustate corespunzător funcţiei renale; se scad dozele sau se creşte intervalul dintre doze. Medicamentele neesenţiale ar trebui întrerupte pe perioada IRA, pentru a evita riscul de toxicitate(1).

Este important de reţinut că ecuaţiile utilizate uzual pentru estimarea ratei de filtrare glomerulară (formula Cockcroft-Gault sau ecuaţia MDRD) nu pot oferi o estimare exactă a ratei de filtrare glomerulară în IRA, deoarece concentraţia serică a creatininei este fluctuantă şi nu se află în stare staţionară; de aceea, astfel de formule oferă supraestimări ale RFG la debutul IRA şi subestimează funcţia renală pe măsură ce faza acută a IR este depăşită(1).

În IRA se monitorizează atent medicamentele cu marjă terapeutică îngustă, eliminate pe cale renală. Medicamente de mare risc precum aminoglicozidele, vancomicina, inhibitorii de calcineurină (ciclosporină, tacrolimus), cele cu nefrotoxicitate importantă sau cu toxicitate marcantă la alte niveluri, cauzată de concentraţii supraterapeutice, necesită o atenţie deosebită(1).

Volumul de distribuţie al unor medicamente hidrofile (aminoglicozide, vancomicină, cefalosporine, carbapeneme) suferă creşteri importante în IRA, de aceea doze mai mari pot fi necesare uneori pentru a evita ineficacitatea terapeutică(1).

Măsurile de prevenire a nefrotoxicităţii medicamentelor presupun folosirea alternativelor medicamentoase lipsite de nefrotoxicitate sau ajustarea posologiei, dacă medicamentul nu se poate înlocui, evitarea utilizării simultane a mai multor medicamente nefrotoxice, corectarea factorilor de risc care ţin de pacient, evaluarea funcţiei renale la debutul tratamentului şi monitorizarea ei pe parcursul tratamentului.  

Bibliografie

  1. Krikorian SA, Moukhachen O. Acute Kidney Injury. In: Zeind CS, Carvalho MG, editors. Applied Therapeutics The Clinical Use of Drugs. 11th ed. Wolters Kluwer Health. 2017;630–50. 

  2. Kwiatkowska E, Domański L, Dziedziejko V, Kajdy A, Stefańska K, Kwiatkowski S. The Mechanism of Drug Nephrotoxicity and the Methods for Preventing Kidney Damage. Int J Mol Sci. 2021;22(11):6109. 

  3. Naughton CA. Drug-induced nephrotoxicity. Am Fam Physician. 2008;78(6):743-50.

  4. Chiriţă C, Marineci CD. Agenda medicală. Bucureşti: Editura Medicală; 2021. 

  5. Awdishu L, Mehta RL. The 6R’s of drug induced nephrotoxicity. BMC Nephrol. 2017;18(1):124.

Articole din ediţiile anterioare

TOXICOLOGIE | Ediţia 4 195 / 2020

Nefrotoxicitatea indusă de preparatele antimicrobiene

Nicolae Bacinschi, Lucia Ţurcan, Anastasia Caracaş, Tatiana Covalschi, Eugenia Vasilache

Efectul negativ al unor substanţe chimice toxice şi al unor medicamente asupra rinichilor poate determina dezvoltarea nefrotoxicităţii, prin deregl...

02 septembrie 2020