Structura opioidelor
Morfina constă dintr-un inel benzenic cu o grupare hidroxil fenolică în poziţia 3 şi o grupare hidroxil alcoolică în poziţia 6. Ambele grupări hidroxil pot fi convertite în eteri sau esteri; de exemplu, codeina este un derivat de morfină care este derivatul O-metilat în poziţia 3, în timp ce heroina este derivat de morfină O-acetilat în poziţiile 3 şi 6 (diacetil morfină). Azotul cuaternar scade foarte mult analgezia, deoarece molecula nu traversează bariera hematoencefalică. Modificările aduse grupului metil pe azot vor scădea efectul analgezic, creând antagonişti precum nalorfina.
Istoria opioidelor
Termenul opiu se referă la un amestec de alcaloizi din seminţele de mac, extract din sucul de mac (Papaver somniferum), cultivat încă din 3400 î.Hr. în Mesopotamia. Opioidele sunt compuşi naturali sau de sinteză care produc efecte „morfin-like”. Termenul opioid este folosit în general pentru medicamente precum morfina sau codeina, obţinute din sucul de opium, sau pentru a descrie toţi compuşii care acţionează pe receptorii opioizi, substanţe endogene sau exogene care produc efecte similare cu ale morfinei. Termenul de analgezice narcotice a fost iniţial folosit pentru a descrie medicamente folosite pentru somn, apoi a fost utilizat pentru a descrie opioidele, care la doze mari produc somn narcotic.
Receptorii opioidelor
Opioidele interacţionează cu receptorii localizaţi pe membranele din SNC, la nivelul terminaţiilor nervoase din periferie şi al celulelor din tractul gastrointestinal. Aceşti receptori sunt în mod normal stimulaţi de peptidele endogene (endorfine, enkefaline, endomorfine şi dinorfine). Efectele majore ale opioidelor sunt mediate de patru familii de receptori, denumiţi cu literele greceşti µ, κ, δ, σ, fiecare dintre aceştia prezentând specificitate diferită pentru medicamentele de care se leagă.
Efecte biologice mediate de receptorii opioidelor
Receptorii µ
Receptorii µ se găsesc în principal în trunchiul cerebral şi în talamus. Receptorii µ sunt responsabili de analgezia spinală (în special) şi supraspinală, mioză, deprimare respiratorie, euforie, sedare, scăderea motilităţii gastrointestinale (constipaţie) şi de dependenţa fizică. Subtipurile includ µ₁ şi µ₂, cu µ₁ responsabil de analgezie, euforie şi seninătate, în timp ce µ₂ este responsabil de deprimare respiratorie, prurit, eliberare de prolactină, dependenţă, anorexie şi sedare. Aceştia mai sunt denumiţi OP3, MOP sau MOR (miu opioid peptid).
Receptorii κ
Receptorii κ se găsesc în zonele limbice şi în cele diencefalice, în trunchiul cerebral şi măduva spinării şi sunt responsabili de analgezie spinală şi supraspinală, mioză, sedare, dispnee, dependenţă fizică, disforie şi deprimare respiratorie. Aceştia sunt, de asemenea, cunoscuţi sub numele de OP2, KOP sau KOR (kappa opioid peptid).
Receptorii δ
Receptorii δ sunt localizaţi în mare parte în creier şi efectele lor nu sunt bine studiate. Aceştia pot fi responsabili de efectele psihomimetice şi disforice. Se mai numesc şi OP1, DOP şi DOR (delta opioid peptid).
Receptorii σ
Receptorii σ sunt responsabili pentru efectele psihomimetice, disforia şi depresia indusă de stres, halucinaţii vizuale şi auditive. Nu mai sunt consideraţi receptori opioizi, ci mai degrabă site-urile ţintă pentru fenciclidină (PCP) şi analogii săi.
Receptorii opioizi sunt cuplaţi la proteina G, care este cuplată cu adenilatciclaza (AC). Prin stimularea receptorilor se produce scăderea intracelulară de AMP ciclic (AMPc) care acţionează ca un al doilea mesager în interiorul celulei, rezultând activarea proteinkinazelor (efecte pe termen scurt) şi a proteinelor de transcripţie a genei (efecte pe termen lung). Receptorii opioizi localizaţi pe terminalele presinaptice ale fibrelor nociceptive C şi fibrelor delta A, când sunt activate de un agonist opioid, vor inhiba indirect aceste canale de Ca2+, scăzând nivelurile de AMPc şi blocând eliberarea neurotransmiţătorilor de durere, cum ar fi glutamatul, substanţa P, Ach, NA şi serotonină, rezultând analgezia. Opioidele şi opioidele endogene activează receptori presinaptici pe neuronii GABA, care inhibă eliberarea GABA. Efectele variabile ale opioidelor pot fi în funcţie de afinitatea pentru diferiţii receptori. Opioidele pot antagoniza receptorii N-metil-D-aspartat (NMDA). Stimularea acestor receptori NMDA poate duce la dureri neuropatice şi la dezvoltarea toleranţei. Localizarea opioidelor endogene sau a endorfinelor pe receptorii opioizi ai SNC a fost descoperită în 1973, iar primul opioid endogen (enkefalina) a fost descoperit în 1975. Localizarea lor în SNC le permite să funcţioneze ca neurotransmiţători şi pot juca un rol în secreţia hormonală, termoreglare şi control cardiovascular.
Există patru clase chimice de opioizi.
-
Morfinamii sunt opioidele prototipice. Prezenţa unui 6-hidroxil poate fi asociată cu o incidenţă mai mare de greaţă şi halucinaţii. De exemplu, morfina şi codeina (ambele cu grupări 6-hidroxil) sunt asociate cu senzaţia de greaţă, comparativ cu hidromorfona şi oxicodona (care nu au grupări 6-hidroxil). Opioidele din acest grup includ morfină, codeină, hidromorfonă, levorfanol, oxicodonă, hidrocodonă, oximorfonă, buprenorfină, nalbufină şi butorfanol.
-
Benzomorfanii (pentazocina fiind membră a acestei clase) sunt antagonişti cu o incidenţă ridicată a disforiei. Pentazocina acţionează ca un agonist al receptorilor κ şi este un slab antagonist al receptorilor µ şi δ. Se leagă, de asemenea, de receptorii σ, ceea ce poate constitui cauza efectelor disforice.
-
Fenilpiperidinele includ fentanil, alfentanil, sufentanil şi meperidină. Fentanilul are cea mai mare afinitate pentru receptorul µ.
-
Difenilheptanii includ propoxifen şi metadonă. Propoxifenul este un derivat al metadonei.
Tramadolul nu se încadrează în clasele standard de opioide, fiind un analgezic unic. Tramadolul este un opioid atipic, un analog 4-fenil-piperidinic al codeinei, cu activitate parţială de agonist µ; pe lângă activităţile GABA centrale, inhibă recaptarea NA şi creşte concentraţia de NA în fantele sinaptice şi inhibă recaptarea serotoninei.
Opioidele pot fi clasificate în continuare prin acţiunile lor: agonist, agonist/antagonist sau agonist parţial ori antagonist. Combinaţiile pot avea afinitate şi eficacitate intrinseci pe receptori, afinitatea fiind o măsură a „puterii interacţiunii” dintre un compus care se leagă de receptorul său şi eficacitatea fiind o măsură a puterii activităţii sau efectului de la această legare la receptor. Un agonist are atât afinitate, cât şi eficacitate; un antagonist are afinitate, dar nu are eficacitate; un agonist parţial are afinitate, dar numai eficacitate parţială. În ceea ce priveşte opioidele, receptorii relevanţi sunt receptorii µ, κ şi δ. Compuşii pot avea diferite grade de afinitate şi eficacitate la aceşti receptori diferiţi.
Agonişti opioizi
Majoritatea opioizilor sunt agonişti şi îşi creează efectul prin stimularea receptorilor opioizi. Diferenţele de activitate şi eficacitate par a fi legate de stimularea relativă a diferiţilor receptori opioizi (µ, κ), precum şi de diferenţele genetice în sensibilitatea receptorilor opioizi.
Agonişti parţiali opioizi
Buprenorfina este clasificată ca agonist parţial al receptorilor µ. Se comportă ca un agonist µ la doze mici şi medii şi ca antagonist µ la doze mari. Are o afinitate ridicată, dar o eficacitate scăzută pe receptorul µ, unde produce un efect parţial la legare, dar posedă activitate antagonistă a receptorului κ, făcându-l util nu numai ca analgezic, ci şi în terapiile de descurajare a abuzului de opioide sau de detoxifiere. Buprenorfina are o biodisponibilitate slabă, cu un timp de îmbunătăţire relativ lung. Se utilizează în intoxicaţia acută cu opioide la persoanele consumatoare cronic şi în intoxicaţia cronică pentru restabilirea sensibilităţii receptorilor opioizi faţă de opipeptidele endogene după ce a fost tratată furtuna vegetativă. Efectele adverse obişnuite ale buprenorfinei pot include sedare, greaţă şi/sau vărsături, reacţii alergice cutanate, ameţeli, cefalee şi deprimare respiratorie.
Agonişti-antagonişti opioizi
Opioizii clasificaţi ca agonişti-antagonişti sunt cei cu o eficienţă slabă a receptorului opioid µ şi, prin urmare, pot acţiona funcţional ca antagonişti ai receptorilor opioizi µ, precum şi având proprietăţi agoniste κ. Antagoniştii agonişti parţiali, cum ar fi pentazocina, nalbufina şi butorfanolul, au o afinitate mare pe receptorii µ, dar au o eficienţă mică pe receptorii µ (sunt agonişti µ parţiali care pot funcţiona şi ca antagonişti ai receptorilor µ opioizi) şi au, de asemenea, activitate parţială agonistă κ. Aceşti agenţi pot fi utilizaţi ca analgezice, dar şi în intoxicaţia acută cu opioide. Stimularea receptorilor κ poate provoca disforie nedorită şi induc mai lent adicţie.
Antagonişti opioizi
Antagoniştii receptorilor opioizi naloxona şi naltrexona sunt antagonişti competitivi la receptorii µ, κ şi δ, cu o afinitate ridicată pentru receptorul µ, dar lipsit de orice eficacitate a receptorului µ. Naloxona şi naltrexona acţionează central şi periferic, dar au profiluri farmacocinetice diferite. Naloxona are o biodisponibilitate orală scăzută, dar are un debut rapid de acţiune după administrarea parenterală, pentru inversarea rapidă a efectelor adverse în intoxicaţia acută cu opioide. Durata sa scurtă de acţiune poate avea potenţial de „renarcotizare”, astfel nefiind asigurată o durată adecvată de acoperire a efectului cu acţiune îndelungată.
Naltrexona este eficientă oral, cu o durată lungă de acţiune, fiind utilă în detoxifiere şi în tratamentul de întreţinere.
Nalmefenul, un antagonist al receptorilor µ opioizi, este un derivat de naltrexon solubil în apă cu o durată de acţiune mai mare decât a naloxonei şi este disponibil pentru utilizare în Statele Unite pentru inversarea efectelor medicamentelor opioide.
Naloxona şi naltrexona pot fi combinate cu agonişti µ sau agonişti parţiali. Metilnaltrexona şi alvimopanul sunt antagonişti ai receptorilor µ care acţionează periferic, în curs de investigare, pentru a fi utilizaţi în tratarea ileusului postoperatoriu şi a disfuncţiei intestinale induse de opioide.
Farmacologia opioidelor
Morfina
Morfina este o substanţă utilizată pentru a controla durerea moderat‑severă până la severă. Acest medicament a fost izolat în 1804 de farmacistul german Freidrich Wilhelm Adam Serturner şi a fost numit morphium, după numele zeului somnului. Dezvoltarea acului hipodermic a intensificat utilizarea acestui medicament pentru controlul durerii. După războiul civil american, 100000 de soldaţi au suferit de „boala soldatului”, sau dependenţa de morfină. Morfina este un opioid agonist al receptorului µ şi este un derivat al fenantrenului. După administrarea orală, doar aproximativ 40-50% din doza administrată ajunge în SNC, în 30 de minute pentru morfina cu eliberare imediată şi în 90 de minute pentru orice formă eliberată prelungită. Motivele acestei penetrări reduse sunt slaba solubilitate lipidică, legarea proteinelor, conjugarea rapidă cu acidul glucuronic şi ionizarea medicamentului la un pH fiziologic. Forma de morfină nealcalină traversează mai uşor bariera hematoencefalică, iar alcalinizarea sângelui creşte fracţiunea de morfină neionizată. Este interesant de remarcat faptul că acidoza respiratorie creşte concentraţiile de morfină din creier din cauza creşterii fluxului sangvin cerebral. Timpul de înjumătăţire pentru eliminarea morfinei este de aproximativ 120 de minute. Morfina este metabolizată prin demetilare şi glucuronidare; glucuronoconjugarea este modul de metabolizare predominant, producând 6-glucuronid morfină (6GM) şi 3 glucuronid morfină (3GM) într-un raport de 6:1, în timp ce aproximativ 5% din medicament este demetilat. 3GM în concentraţii suficient de mari se crede că poate conduce la hiperalgezie; 6GM este considerat a fi responsabil pentru unele efecte analgezice suplimentare ale morfinei. Prima fază a acestei metabolizări este realizată de CYP450 şi a doua fază, de enzima UGT2B7. Demetilarea se face prin CYP3A4 şi CYP2C8. Morfina este, de asemenea, metabolizată în cantităţi mici în codeină şi hidromorfonă. Hidromorfona este prezentă la 66% dintre consumatorii de morfină fără un comportament abuziv la droguri; acest lucru apare de obicei la doze mai mari de 100 mg/zi. Se consideră că interacţiunile cu morfina sunt rare; cu toate acestea, studiile au arătat că medicamentele care inhibă calea UGT2B7 duce la modificarea cantităţilor de 3GM şi 6GM disponibile. Medicamentele care sunt cei mai puternici inhibitori ai acestei căi sunt tamoxifen, diclofenac, naloxonă, carbamazepină, antidepresivele triciclice şi heterociclice şi benzodiazepinele. Cu toate acestea, dacă apar aceste modificări, este posibil să nu fie relevante din punct de vedere clinic. Alte studii au arătat că rifampicina şi ranitidina pot modifica metabolismul morfinei. Morfina este caracterizată ca un opioid cu acţiune relativ lungă. Profilul său de efect secundar este asociat cu eliberarea de histamină (care poate provoca bronhospasm şi hipotensiune arterială) şi deprimare respiratorie. Morfina poate scădea, de asemenea, tonusul simpatic al sistemului nervos, având ca rezultat scăderea tonusului în venele periferice şi provocând hipotensiunea ortostatică. Morfina va avea efecte asupra tractului digestiv, inclusiv spasm al muşchiului neted biliar, contracţia sfincterului Oddi şi scăderea motilităţii intestinale, care va duce la constipaţie. Efecte similare apar în sistemul genito-urinar, rezultând spasmul trigonului vezicii urinare, provocând retenţie urinară. Morfina poate induce greaţă şi vărsături prin stimularea directă. Modificările cutanate pot apărea după cum se manifestă prin vasodilataţie periferică şi înroşirea pielii cu urticarie, un răspuns la proprietăţile de eliberare a histaminei ale morfinei. Formele parenterale de morfină conţin sulfiţi care pot provoca reacţii anafilactice sau care pot pune viaţa în pericol, la persoanele cu alergii la sulf.
Codeina
Codeina, izolată prima dată în 1832, este prototipul analgezicului opioid slab cu afinitate slabă la receptorii opioizi µ. Potenţa sa analgezică este de aproximativ 50% din morfină, cu un timp de înjumătăţire de 2,5 până la 3 ore. Se crede că activitatea analgezică a codeinei este datorată metabolitului activ morfină. Codeina este metabolizată de CYP2D6 şi, prin urmare, este susceptibilă la interacţiuni medicamentoase. Aceasta include inhibitorii bupropionă, celecoxib, cimetidină şi cocaină, precum şi inductorii enzimatici dexametazonă şi rifampicină. Efectele secundare ale codeinei sunt similare cu ale altor agonişti opioizi. O doză mică de codeină are efect paradoxal mai puternic emetic decât dozele mai mari de codeină, din cauza presupuselor efecte concurente asupra zonei declanşatoare ale chemoreceptorului. FDA a emis un aviz de sănătate publică cu privire la un efect secundar foarte rar, dar grav, la mamele care alăptează şi iau codeină – sugarii sunt aparent metabolizatori ultrarapizi ai codeinei, având ca rezultat niveluri rapide şi mai ridicate de morfină în laptele matern şi depresie respiratorie neonatală potenţial fatală. Când medicul prescrie medicamente care conţin codeină mamelor care alăptează, trebuie să utilizeze cea mai mică doză eficientă pentru cea mai scurtă perioadă.
Tramadolul
Un analgezic unic, tramadolul este un opioid atipic, un analog al codeinei. Derivatul M1 (O-demetil tramadol) produs de CYP2D6 are o afinitate ridicată pentru receptorul µ comparativ cu compusul‑părinte (de până la şase ori). Tramadolul este un amestec racemic de doi enantiomeri – o formă este un agonist µ selectiv şi inhibă recaptarea serotoninei, în timp ce cealaltă inhibă recaptarea norepinefrinei. Doza maximă este de 400 mg pe zi. Dozele toxice provoacă excitaţii şi convulsii ale SNC. Tramadolul este utilizat în primul rând ca analgezic.
Interacţiuni medicamentoase
O interacţiune medicamentoasă apare atunci când cantitatea sau acţiunea unui medicament este modificată prin administrarea unui alt medicament sau a mai multor medicamente. Au existat raportări izolate cu privire la interacţiuni între opioide şi blocante H₂ (cimetidină şi ranitidină) care cauzează dificultăţi de respiraţie, confuzie şi contracţii musculare. Metadona prezintă mai multe interacţiuni medicamentoase. Fenitoina, carbamazepina, rifampicina, eritromicina şi barbituricele şi interacţionează cu metadona, rezultând scăderea nivelului sangvin. Antifungicele azolice, ISRS şi antidepresivele triciclice pot creşte nivelurile de metadonă. Reacţiile de sevraj care durează o săptămână sau mai mult se datorează de obicei inductorilor CYP P450. Metadona are, de asemenea, potenţialul de a provoca aritmii cardiace, în special prelungirea intervalului QT şi/sau torsada vârfurilor în anumite circumstanţe. Combinarea metadonei cu un inhibitor al CYP3A4, cum ar fi ciprofloxina şi chiar grepfrutul, poate creşte acest risc. Se recomandă ca trecerea la metadonă de la un alt opioid să fie însoţită de o scădere a dozei echipotente calculate (50% până la 90%).
Farmacocinetica
Opioidele naturale şi cele de semisinteză sunt supuse unui efect intens la primului pasaj. Traversează bariera hematoencefalică, bariera feto-placentară. Se concentrează în lapte, iar cele naturale şi de semisinteză şi biliar. Eliminare renală şi parţial biliară. În timp ce morfina şi hidromorfona sunt opioide cu T ½ scurt care, după administrarea repetată, ajung la starea de echilibru în 10-12 ore, levorfanolul şi metadona sunt opioide cu T½ lung, în medie putând necesita 70 până la 120 de ore pentru a atinge starea de echilibru. Metaboliţii activi, cum ar fi normeperidina şi norpropoxifenul, pot avea valori T ½ plasmatic mai lung decât medicamentele parentale corespunzătoare (meperidină şi propoxifen).
Hidromorfonă
Hidromorfona este un agonist opioid semisintetic. La fel ca morfina, acţionează în primul rând asupra receptorilor opioizi µ şi într-o măsură mai mică asupra receptorilor σ. Hidromorfona este semnificativ mai puternică decât morfina (cu estimări ale unei potenţe relative de 7:1 până la 11:1 comparativ cu morfina) şi este foarte solubilă în apă, ceea ce permite formulări foarte concentrate. La pacienţii cu insuficienţă renală poate fi preferată în locul morfinei. Hidromorfona este metabolizată în ficat, aproximativ 62% din doza orală fiind eliminată la nivelul primului pasaj hepatic. Pentru preparatele cu eliberare imediată administrate oral, debutul acţiunii este de aproximativ 30 de minute, cu o durată de acţiune de 4 ore. Hidromorfona poate fi administrată şi parenteral pe cale i.v., i.m. şi s.c. Hidromorfona este metabolizată în principal în 3-glucuronid hidromorfonă (3GH), care, similar cu 3GM, nu este doar lipsită de activitate analgezică, dar la modelele animale evocă şi o serie de comportamente excitate dependente de doză, inclusiv alodinia, mioclonia şi convulsiile.
Metadonă
Metadona este un medicament agonist sintetic al receptorilor de opioizi µ; pe lângă activitatea sa de receptor opioid, este şi un antagonist al receptorului Nmetil-D-aspartat (NMDA). Metadona este un amestec racemic de doi enantiomeri; forma R este mai puternică, având o afinitate de 10 ori mai mare pentru receptorii opioizi (care reprezintă, practic, efectul său analgezic), în timp ce S-metadona este antagonistul NMDA. Efectele antagonice inerente ale NMDA îl fac un medicament cu potenţial util în durerile neuropatice severe şi „rezistente la opioide”. Izomerul S inhibă, de asemenea, recaptarea serotoninei şi a norepinefrinei, care ar trebui recunoscute când se utilizează ISRS. Deşi în mod tradiţional a fost utilizată pentru tratarea dependenţei de heroină, flexibilitatea sa în dozare, utilizarea în durerea neuropatică şi preţul redus au dus la o creştere a utilizării sale. Din păcate, lipsa conştientizării potenţialelor interacţiuni medicamentoase a dus la o creştere dramatică a deceselor asociate cu acest medicament. Metadona este un opioid sintetic unic, fără legătură cu opioidele standard. Este un medicament lipofil cu o biodisponibilitate orală excelentă (deşi foarte variabilă), de la 40 la 100%. Metadona este metabolizată în ficat şi în intestine şi este excretată aproape total exclusiv în fecale, un avantaj la pacienţii cu insuficienţă renală. Datorită solubilităţii sale lipidice ridicate, este redistribuită în ţesutul adipos şi are o fază de eliminare foarte lungă, cu un timp de înjumătăţire cuprins între 12 şi 150 de ore. De asemenea, poate provoca mai puţin constipaţie decât morfina. Metadona este metabolizată prin CYP3A4 în prealabil şi CYP2D6 în mod secundar; CYP2D6 metabolizează preferenţial R-metadona, în timp ce CYP3A4 şi CYP1A2 metabolizează ambii enantiomeri. CYP1B2 este posibil implicat, iar o enzimă propusă recent, CYP2B6, poate fi importantă în transformarea metabolică intermediară. Expresia CYP3A4 poate varia de până la 30 de ori şi poate exista un polimorfism genetic al CYP2D6, variind de la metabolismul slab la cel rapid. Iniţierea terapiei cu metadonă poate duce la reducerea enzimei CYP3A4 timp de cinci până la şapte zile, ducând la niveluri sangvine scăzute iniţial, dar la niveluri neaşteptat de mari o săptămână mai târziu. O mare varietate de substanţe pot induce sau inhiba aceste enzime. Diferenţele potenţiale în conversia metabolică enzimatică a metadonei pot explica inconsistenţa timpului de înjumătăţire observat. Metadona are, de asemenea, potenţialul de a iniţia torsada vârfurilor, o aritmie potenţial fatală cauzată de o prelungire a intervalului QT. Prelungirea congenitală a QT, la nivelurile ridicate de metadonă (de obicei, peste 60 mg pe zi), şi afecţiunile care favorizează prelungirea intervalului QT (cum ar fi hipokalemia şi hipomagneziemia) pot creşte acest risc. Există o toleranţă încrucişată incompletă între metadonă şi alte opioide. Chiar şi când este prescrisă în doze mici şi utilizată în mod adecvat de către persoanele cu experienţă, timpul de înjumătăţire lung al metadonei poate fi subestimat în timp ce dozarea este ajustată la efect analgezic. În general, se observă o ameliorare mai bună în cazul dozelor modificate, care reprezintă 10% din dozele echianalgezice calculate ale opioidelor convenţionale. Se pot observa interacţiuni adiţionale cu venlafaxina (un inhibitor cunoscut al CYP3A4).
Concluzii
Agoniştii receptorilor µ şi agoniştii-antagonişti au fost utilizaţi de-a lungul istoriei medicale recente pentru controlul durerii şi pentru tratamentul efectelor secundare induse de opioide. Conceptul fundamental care stă la baza gestionării adecvate şi reuşite a durerii prin utilizarea analgezicelor opioide şi nonopioide este individualizarea terapiei analgezice. Acest concept implică o înţelegere a farmacologiei opioidelor pentru a furniza informaţiile necesare pentru selectarea analgezicului potrivit, administrat la doza potrivită şi cu un program de dozare pentru a maximiza atenuarea durerii şi a minimiza efectele secundare. Această abordare cuprinzătoare începe cu nonopioidele sau analgezicele „uşoare” sau „moderate” pentru dureri uşoare (treapta 1). La pacienţii cu durere persistentă (treapta 2), care nu este controlată numai de nonopioide, trebuie prescrise aşa-numitele opioide „slabe” de tip codeină sau în combinaţie. La pacienţii cu durere foarte intensă (treapta 3), un opioid „puternic” de tip fentanil sau metadonă este medicamentul de alegere singur sau în combinaţie. Eficacitatea analgezică a opioidelor nu are un prag convenţional legat de doză, ci mai degrabă creşterea dozei este de obicei limitată de incidenţa şi severitatea efectelor adverse. Prin urmare, titrarea individuală a dozei, combinată cu măsuri pentru reducerea efectelor adverse, este esenţială pentru optimizarea gestionării durerii în tratamentul cu aceste medicamente. Farmacodinamica, farmacocinetica şi farmacogenetica sunt de o importanţă capitală şi, pe măsură ce baza noastră de cunoştinţe se dezvoltă, stăpânirea completă a acestor subdiscipline va fi esenţială în îngrijirea pacienţilor.