FARMACOTERAPIE

Opţiuni farmacoterapeutice în afecţiuni neoplazice – partea a IV-a

 Pharmacotherapeutic options in neoplastic diseases – part IV

First published: 01 octombrie 2021

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Farm.201.4.2021.5324

Abstract

It is estimated that 25 percent of the population will face the diagnosis of cancer during their lifetime. Less than a quarter of these patients will be cured solely by surgery and/‌or local radiation. Most of the remainder will receive systemic chemotherapy at some time during their illness. In a small fraction (approximately 10 percent) of patients with cancer representing selected neoplasms, the chemotherapy will result in a cure or a prolonged remission. Thus, the overall five-year survival rate for cancer patients is about 65 percent, ranking cancer second only to cardiovascular disease as a cause of mortality. Anticancer treatment should be established and performed by the oncologist depending on the type and stage of the tumor and the patient’s condition. It includes the association of pharmacological therapy (chemotherapy) with surgical treatment and/or radiotherapy or immunotherapy. The goal is curative (eradication of each neoplastic cell) or palliative (relieving symptoms and avoiding potentially lethal toxicity), when healing is not possible.
 

Keywords
anticancer drugs, cancer patients, chemotherapy

Rezumat

Se estimează că 25% din populaţie se va confrunta cu diagnosticul de cancer pe parcursul vieţii. Mai puţin de un sfert dintre aceşti pacienţi vor fi vindecaţi numai prin chirurgie şi/‌sau radioterapie locală. Procentajul rămas beneficiază de chimioterapie sistemică într-un anumit moment al evoluţiei bolii. La o mică parte (aproximativ 10%) dintre pacienţii cu tumori canceroase, care reprezintă neoplasme selectate, chimioterapia va avea ca rezultat o vindecare sau o remisiune prelungită. Astfel, rata globală de supravieţuire la cinci ani a pacienţilor cu cancer este de aproximativ 65%, clasând cancerul pe locul al doilea după bolile cardiovasculare drept cauză a mortalităţii. Tratamentul anticanceros trebuie stabilit şi efectuat de către medicul specialist oncolog în funcţie de tipul şi de stadiul tumorii, precum şi de starea pacientului. Acesta cuprinde asocierea terapiei farmacologice (chimioterapie) cu tratamentul chirurgical şi/sau radioterapie ori imunoterapie. Scopul este curativ (eradicarea fiecărei celule neoplazice) sau, când vindecarea nu este posibilă, paliativ (ameliorarea simptomelor şi evitarea toxicităţii potenţial letale).
 

Cancerul pulmonar

Cancerul pulmonar este o tumoră solidă care provine din celulele epiteliului bronşic. Acesta se dezvoltă din celule normale ale epiteliului bronşic, care au suferit multiple leziuni genetice şi sunt capabile să exprime fenotipuri variabile(1). Există o diferenţă între cancerul pulmonar non-microcelular (non-small cell lung cancer – NSCLC) şi cancerul pulmonar cu celule mici (small cell lung cancer – SCLC), deoarece acestea prezintă origine şi răspuns la tratament diferite.

Fumatul este responsabil de apariţia a 80% dintre cancerele pulmonare, fiind principalul factor de risc, alţi factori fiind expunerea la agenţi carcinogeni de mediu (azbest, benzen, arsenic), factori de risc genetici şi istoricul de boală pulmonară (BPOC şi astm bronşic)(2,3).

Principalele subtipuri histopatologice sunt SCLC (15%), adenocarcinoame (50%), carcinomul cu celule scuamoase (30%) şi carcinomul cu celule mari, ultimele trei subtipuri fiind reunite în categoria NSCLC(4).

Tabloul clinic

Cele mai frecvente semne şi simptome iniţiale sunt tusea, dispneea, durerile toracice ori disconfortul cu sau fără hemoptizie. Unii pacienţi prezintă şi simptome sistemice, precum anorexie, pierdere în greutate şi oboseală.

Diseminarea bolii poate provoca deficit neurologic prin metastaze la nivelul sistemului nervos central (SNC), dureri osoase sau fracturi patologice secundare, metastaze osoase sau disfuncţie hepatică.

Sindromul paraneoplazic poate fi primul semn de malignitate. Acesta include: hipercalcemie, secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic şi hipercoagulabilitate.

Diagnostic

Radiografia toracică, endoscopia endobronşică, tomografia computerizată (CT) şi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) sunt cele mai concludente teste de diagnostic. Tehnica PET-CT oferă o acurateţe crescută în stadializarea NSCLC comparativ cu utilizarea doar a CT sau a PET. Examenul histopatologic implică examinarea citologică a sputei, examinarea biopsiei tumorale obţinută prin bronhoscopie, toracotomie sau biopsie percutanată(4).
 

foto: SHUTTERSTOCK
foto: SHUTTERSTOCK

Stadializarea

Stadiul I cuprinde tumori mari limitate la plămân, fără afectarea ganglionilor limfatici, stadiul II cuprinde tumori mari, cu metastaze în ganglionii peribronşici ipsilaterali sau hilari, stadiul III cuprinde afectarea altor ganglioni limfatici şi extinderea regională, iar stadiul IV implică orice tumoră cu metastaze la distanţă.

Pentru SCLC este utilizată o clasificare care include două stadii. Boala limitată afectează cu hemotorax şi poate fi inclusă într-un singur port de radiaţie. Toate celelalte cazuri sunt încadrate la boala extinsă.

Cancerul pulmonar non-microcelular

Boala localizată pulmonar, în stadiile IA şi IB, este asociată cu un prognostic favorabil. Intervenţia chirurgicală este principala opţiune terapeutică şi poate fi utilizată singură sau asociată cu RT şi/sau chimioterapie.

Stadiile IIA şi IIB sunt tratate în primă intenţie chirurgical, apoi cu chimioterapie adjuvantă.

Chimioradioterapia este recomandată pacienţilor inoperabili aflaţi în stadiul II. În stadiul IIIA rezecabil se obţin rezultate optime cu chirurgie asociată cu chimioradioterapie. În stadiul IIIB sau IV inoperabil la pacienţii cu NSCLC, chimioterapia se administrează cu rol paliativ(4).

Cercetarea medicală translaţională a dus la obţinerea de terapii personalizate pentru NSCLC avansat, pentru patru categorii de pacienţi: a) tipul histologic cu celule scuamoase, b) cu mutaţii activatoare ale genei receptorului factorului de creştere epidermală (EGFR), c) ALK (kinaza limfomului anaplazic pozitivă) şi d) tipul histopatologic nonscuamos cu EGFR şi ALK de tip sălbatic.

Terapia de primă linie pentru cancerul pulmonar cu celule scuamoase în stadiul avansat continuă să fie reprezentată de dublete cu săruri de platină, patru până la şase cicluri de carboplatină-paclitaxel sau cisplatină-gemcitabină(4).

Paclitaxel, cunoscut mai frecvent sub denumirea de taxol, este primul derivat taxamic utilizat în chimioterapia cancerului(1,2). Paclitaxel este un medicament antimicrotubulic care stimulează gruparea microtubulilor din dimerii de tubulină şi stabilizează microtubulii, împiedicând depolimerizarea(1). Această stabilitate determină inhibarea reorganizării dinamice normale a reţelei de microtubuli, esenţială pentru funcţiile celulare vitale din interfază şi mitoză(3). Prin urmare, modifică raportul depolimerizare-polimerizare în favoarea formării microtubulilor, aceştia extrem de stabili în prezenţa paclitaxelului sunt disfuncţionali şi conduc la moartea celulei(3).

Paclitaxelul se administrează în perfuzie timp de 3-4 ore. După metabolizarea hepatică, eliminarea se face pe cale biliară(2). Neutropenia este efectul toxic al paclitaxelului, care limitează doza. Tratamentul cu factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (filgastrim) previne această reacţie adversă(1).

Datorită toxicităţii cisplatinului, a fost creat carboplatinul. Eficacitatea terapeutică a celor două medicamente este similară, dar farmacocinetica, modul de distribuţie şi toxicitatea sunt diferite. Mecanismul lor de acţiune este similar cu cel al agenţilor alchilanţi. În conţinutul bogat în clor al plasmei, cisplatinul persistă ca specie neutră, care intră în celulă şi se leagă de atomul N⁷ al guaninei al ADN-ului, formând punţi transversale inter‑ şi intracatenare. Leziunea citotoxică care rezultă inhibă sinteza de ADN şi de ARN. Ambele medicamente se pot lega de proteine şi de alţi compuşi care conţin grupări SH. Citotoxicitatea poate apărea în orice stadiu al ciclului celular, dar celula prezintă vulnerabilitate maximă la aceste medicamente în fazele G şi S(2).

Carboplatinul este folosit atunci când hidratarea intensă nu este posibilă, aşa cum este necesar în cazul tratamentului cu cisplatin sau în cazul pacienţilor cu disfuncţie renală ori cu predispoziţie la neuro‑ sau ototoxicitate. Cisplatinul şi carboplatinul se administrează i.v. în soluţie salină. Peste 90% din cisplatin se leagă de proteinele plasmatice. Cele mai mari concentraţii se leagă în celulele hepatice renale, intestinale, testiculare şi ovariene, iar la nivelul LCR concentraţia de medicament este foarte redusă. Principala cale de excreţie este cea renală. După o oră de la administrarea de cisplatin survin vărsăturile severe, persistente, care pot continua timp de cinci zile(2).

Pretratamentul cu agenţi antiemetici este de obicei util. Efectul toxic major este nefrotoxicitatea, care limitează doza, fiind implicaţi tubii contorţi distali şi ductele colectoare. Aceasta poate fi ameliorată prin hidratare intensă şi diureză. Hipomagneziemia şi hipocalcemia apar de obicei concomitent, fiind importantă colectarea nivelurilor de calciu înaintea celor de potasiu. Alte efecte includ ototoxicitatea, cu pierderea auzului cu frecvenţă înaltă şi tinitus, mielosupresia uşoară, neurotoxicitatea relativă caracterizată prin parestezii şi pierderea sensibilităţii proprioceptive şi reacţii de hipersensibilitate care variază de la erupţii cutanate la anafilaxie. Spre deosebire de cisplatin, carboplatinul produce numai greaţă şi vărsături uşoare şi nu este nefrotoxic sau ototoxic(2).

Necitumumab combinat cu cisplatină şi gemcitabină este aprobat pentru tratament de primă linie; se administrează şase cicluri ale asocierii de trei medicamente, dar se continuă tratamentul cu necitumumab până la progresia bolii. Dubletele chimioterapice fără platină (gemcitabină-paclitaxel şi gemcitabină-docetaxel) sunt recomandate ca terapie de primă linie în NSCLC avansat pentru pacienţii cu contraindicaţie la săruri de platină(4).

Eficacitatea docetaxelului pentru terapia de linia a doua este îmbunătăţită prin asocierea de ramucirumab, un inhibitor al receptorul factorului de creştere endotelial vascular 2 (VEGFR2).

Inhibitorii punctelor de control imun, nivolumab şi pembrolizumab (inhibitori ai PD-10), sunt aprobaţi ca terapie de linia a doua pentru cancerul cu histologie scuamoasă în stadiu avansat (nivolumab) sau pentru toate tipurile histologice ale NSCLC (pembrolizumab). Ambele terapii au crescut supravieţuirea fără progresia bolii în studii clinice, timpul mediu de răspuns fiind de 10-12 săptămâni(4).

Pacienţilor cu mutaţii tumorale EGFR activatoare ar trebui să li se administreze inhibitori de tirozin-kinază EGFR de primă linie: afatinib, erlotinib sau gefitinib. Tratamentul de linia a doua cu inhibitor EGFR al tirozin-kinazei este recomandat după eşecul terapiei de primă linie. Chimioterapia cu dublete de platină este o opţiune de linia doua(4).

Pacienţilor cu tumori cu translocaţie ALK ar trebui să li se administreze crizotinib, un inhibitor de tirozin-kinază ALK, considerat superior chimioterapiei. Terapia de linia a doua include alţi doi inhibitori ai tirozin-kinazei ALK, cetirinib şi alectinib sau chimioterapie(4).

Pacienţii cu tumori fără mutaţii EGFR sau ALK ar trebui să primească patru-şase cicluri de dublet de platină ca tratament de primă linie. Bevacizumab, un anticorp monoclonal umanizat recombinat, neutralizează factorul de creştere a endoteliului vascular şi aduce beneficii maxime când este combinat cu carboplatin şi paclitaxel. Cisplatina şi pemetrexed reprezintă o opţiune pentru pacienţii cu contraindicaţie la bevacizumab. Pacienţii pot primi terapie de menţinere continuă după încheierea celor patru-şase cicluri de tratament de primă linie(4).

Cancerul pulmonar cu celule mici

Obiectivele tratamentului includ vindecarea sau prelungirea supravieţuirii, ceea ce necesită chimioterapie combinată agresivă.

Boala limitată

Utilizarea chirurgiei în SCLC este limitată la nivelul nodulilor solitari, fără evidenţe de metastaze ganglionare limfatice, SCLC fiind radiosensibil. RT este administrată concomitent cu chimioterapia, iar regimul terapeutic de elecţie este reprezentat de etopozidă cu cisplatină (protocol EP)(4).

Radioterapia este folosită pentru prevenirea şi tratarea metastazelor cerebrale, care apar frecvent în SCLC. Iradierea cranială profilactică (PCI) este utilizată la pacienţii cu boală limitată sau extinsă, pentru a reduce riscul apariţiei metastazelor cerebrale(4).

Boala extinsă

Protocolul EP este regimul terapeutic de elecţie pentru SCLC în stadiul extins, iar irinotecan cu cisplatină reprezintă o opţiune acceptabilă.

Boala recurentă

SCLC recurent este de obicei mai puţin sensibil la chimioterapie. Topotecan (oral şi i.v.) este singura terapie de linia a doua aprobată de Food and Drug Administration (FDA) pentru SCLC. Dacă recurenţa apare după mai mult de trei luni, FDA recomandă monoterapie cu agenţi precum topotecan, gemcitabină, irinotecan, paclitaxel, docetaxel, etopozidă pe cale orală, temozolomidă şi vinorelbină sau regimul CAV (ciclofosafamidă, doxorubicină şi vincristină)(4).

SCLC care reapare în interval de trei luni după chimioterapia de primă linie este considerat refractar la chimioterapie şi este puţin probabil să răspundă la un tratament de linia a doua.

Evaluarea rezultatelor terapiei

În cazul NSCLC, răspunsul tumoral la chimioterapie se evaluează la sfârşitul celui de-al doilea sau al treilea ciclu şi ulterior. Pacienţii cu boală stabilă sau reducere obiectivă a dimensiunii tumorii ar trebui să continue tratamentul până la administrarea a patru-şase cicluri. În cazul pacienţilor cu cancer cu histologie nonscuamoasă, care răspund la tratament, se va continua tratamentul cu permetrexed(4).

Eficacitatea terapiei de primă linie pentru SCLC se evaluează după două sau trei cicluri de chimioterapie. În cazul răspunsului la chimioterapie, tratamentul de inducţie trebuie administrat timp de patru-şase cicluri. Pacienţii cu răspuns pozitiv beneficiază de adăugarea PCI după terapia iniţială. Este necesară monitorizarea continuă a terapiei pentru toţi pacienţii cu cancer pulmonar, în scopul evitării toxicităţii asociate chimioterapiei şi RT(4).

Canabinoizii – o alternativă terapeutică

Canabidiolul (CBD) este una dintre cele mai promiţătoare substanţe chimice, un compus natural obţinut din Cannabis sativa L., cu proprietăţi anticanceroase.

Fitocanabinoizii şi canabinoizii (CB) sintetici interacţionează cu componentele sistemului endocanabinoid (ECS), afectând astfel progresia bolilor oncologice. La pacienţii oncologici, CB au fost utilizaţi în principal ca parte a îngrijirilor paliative(5). Modelele de cancer in vitro şi in vivo arată că aceşti CB pot modula creşterea tumorii. Cu toate acestea, efectele antitumorale sunt dependente de tipul de cancer şi de concentraţia administrată(5). Înţelegerea modului în care CB sunt capabili să regleze procesele celulare implicate în tumorigeneză, cum ar fi progresia ciclului celular, proliferarea celulară şi moartea celulară, precum şi interacţiunile dintre CB şi sistemul imunitar sunt esenţiale pentru pacienţii cu afecţiuni oncologice(6).

În 1975, Munson şi colaboratorii au demonstrat activitatea antineoplazică a CB prin inhibarea creşterii carcinomului pulmonar Lewis după administrarea orală la şoareci(7). În 1976, Carchman şi colegii au constatat că administrarea de CB, cum ar fi Δ-8-tetrahidrocanabinol (Δ8-THC), Δ-9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC), şi CBD au inhibat sinteza ADN‑ului şi creşterea adenocarcinomului pulmonar pe modele tumorale la şoareci(8). Pe lângă efectele lor inhibitoare asupra creşterii şi migraţiei tumorii, a angiogenezei şi a metastazelor, a fost evidenţiată capacitatea acestor compuşi de a induce pe diferite căi moartea celulară. Cercetările sugerează că agoniştii receptorilor canabinoizi pot oferi o nouă strategie pentru tratarea cancerului(9).

Fitocanabinoizii, CBD şi THC, reduc greaţa şi vărsăturile, în special în timpul chimioterapiei(5). Acest lucru se datorează capacităţii lor de a reduce eliberarea serotoninei din celulele enterocromafinei din intestinul subţire(10). Deoarece CBD nu induce efecte psihotrope, spre deosebire de alţi CB, utilizarea acestuia ca antiemetic este de mare interes(11)

Bibliografie

  1. Cristea AN, General Pharmacology, Second edition, Didactic and Pedagogical Publishing House, Bucharest, 2018, pp. 875-916.
  2. Lippincott’s Illustrated Reviews – Pharmacology, 5th ed. Lippincott-Williams & Wilkins Publishers, 2012, pp. 481-513.
  3. Lüllmann H, Mohr K, Hein L. Atlas of Pharmacology, 6th ed, FarmaMedia, Târgu-Mureş, 2011, pp. 280-293.
  4. Wells GB, Schwingammer LT, DiPiro TJ, DiPiro VC. Manual de farmacoterapie, Ediţia a X-a, Prior MediaGroup, 2019, pp.631-680.
  5. Blebea NM, Bucur LA. The cannabinoids-important therapeutic approach in the field of oncology. Romanian Journal of Pharmaceutical Practice. 2021;2(57):63-67.
  6. Pertwee RG. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin. Br J Pharmacol. 2008;153(2):199-215.
  7. Munson AE, Harris LS, Friedman MA, Dewey WL, Carchman RA. Antineoplastic activity of cannabinoids. Journal of the National Cancer Institute. 1975;55(3):597–602.
  8. Harris RA, Munson LS, Munson AE. The inhibition of DNA synthesis by cannabinoids. Cancer Research. 1976;36(1):95–100.
  9. Pisanti S, Malfitano AM, Grimaldi C, et al. Use of cannabinoid receptor agonists in cancer therapy as palliative and curative agents. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(1);117-131.
  10. Mortimer TL, Mabin T, Engelbrecht AM. Cannabinoids: the lows and the highs of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Future Oncol. 2019;15(9):1035-1049.
  11. Scheau C, Badarau IA, Mihai LG, et al. (2020). Emmerging applications of some important natural compounds in the field of oncology. Farmacia. 2020;68(6):984-991.

Articole din ediţiile anterioare

FARMACOTERAPIE | Ediţia 2 199 / 2021

Opţiuni farmacoterapeutice în afecţiuni neoplazice – partea a II-a

Nicoleta Mirela Blebea, Laura Adriana Bucur

Se estimează că 25% din populaţie se va confrunta cu diagnosticul de cancer pe parcursul vieţii. Mai puţin de un sfert dintre aceşti pacienţi vor f...

04 mai 2021
FARMACOTERAPIE | Ediţia 1 198 / 2021

Opţiuni farmacoterapeutice în afecţiuni neoplazice – partea I

Nicoleta Mirela Blebea, Laura Adriana Bucur

Se estimează că 25% din populaţie se va confrunta cu diagnosticul de cancer pe parcursul vieţii. Mai puţin de un sfert dintre aceşti pacienţi vor f...

06 martie 2021
FARMACOTERAPIE | Ediţia 3 200 / 2021

Opţiuni farmacoterapeutice în afecţiuni neoplazice – partea a III-a

Nicoleta Mirela Blebea, Laura Adriana Bucur

Se estimează că 25% din populaţie se va confrunta cu diagnosticul de cancer pe parcursul vieţii. Mai puţin de un sfert dintre aceşti pacienţi vor f...

06 mai 2021
SUPLIMENT - PRINCIPII DE TRATAMENT ÎN BOLILE NEOPLAZICE | Ediţia 2 181 / 2018

Vechi şi nou în terapia antineoplazică

As. Univ Cristina Daniela Marineci, Prof. Dr. Farm. Cornel Chiriţă

Explozia de cunoaştere din domeniul geneticii, care a culminat cu descifrarea genomului uman, şi înţelegerea mai bună a patogenezei cancerelor au c...

30 aprilie 2018