FARMACOTERAPIE

Opţiuni farmacoterapeutice în afecţiuni neoplazice – partea I

 Pharmacotherapeutic options in neoplastic diseases – part I

First published: 06 martie 2021

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.198.1.2021.4354

Abstract

It is estimated that 25 percent of the population will face the diagnosis of cancer during their lifetime. Less than a quarter of these patients will be cured solely by surgery and/‌or local radiation. Most of the remainder will receive systemic chemotherapy at some time during their illness. In a small fraction (approximately 10 percents) of patients with cancer representing selected neoplasms, the chemotherapy will result in a cure or a prolonged remission. Thus, the overall 5-year survival rate for cancer patients is about 65 percent, ranking cancer second only to cardiovascular disease as a cause of mortality. Anticancer treatment should be established and performed by the oncologist depending on the type and stage of the tumor and the patient’s condition. It includes the association of pharmacological therapy (chemotherapy) with surgical treatment and/or radiotherapy, immunotherapy. The goal is curative (eradication of each neoplastic cell) or palliative (relieving symptoms and avoiding potentially lethal toxicity), when healing is not possible.
 

Keywords
anticancer drugs, cancer patients, chemotherapy

Rezumat

Se estimează că 25% din populaţie se va confrunta cu diagnosticul de cancer pe parcursul vieţii. Mai puţin de un sfert dintre aceşti pacienţi vor fi vindecaţi numai prin chirurgie şi/sau radioterapie locală. Procentajul rămas beneficiază de chimioterapie sistemică într-un anumit moment al evoluţiei bolii. La o mică parte (aproximativ 10%) dintre pacienţii cu tumori canceroase, care reprezintă neoplasme selectate, chimioterapia va avea ca rezultat o vindecare sau o remisiune prelungită. Astfel, rata globală de supravieţuire la 5 ani a pacienţilor cu cancer este de aproximativ 65%, poziţionând cancerul pe locul al doilea după boala cardiovasculară drept cauză a mortalităţii. Tratamentul anticanceros trebuie stabilit şi efectuat de către medicul specialist oncolog în funcţie de tipul şi stadiul tumorii şi de starea pacientului. Acesta cuprinde asocierea terapiei farmacologice (chimioterapie) cu tratamentul chirurgical şi/sau radioterapie ori imunoterapie. Scopul este curativ (eradicarea fiecărei celule neoplazice) sau paliativ (ameliorarea simptomelor şi evitarea toxicităţii potenţial letale), când vindecarea nu este posibilă.
 

Introducere

O tumoră (neoplasm) constă din celule care proliferează independent de planul de construcţie al organismului. Tumora malignă (cancerul) este prezentă în cazul în care ţesutul tumoral invadează distructiv ţesutul sănătos din jurul său, iar celulele tumorale dislocate formează tumori secundare (metastaze) în alte organe. Manifestările clinice depind de produşii moleculari specifici şi de localizarea neoplaziei. Vindecarea implică eliminarea tuturor celulelor maligne (tratament curativ), iar când acest lucru nu este posibil, se poate încerca încetinirea creşterii tumorii pentru a prelungi viaţa pacientului sau pentru a îmbunătăţi astfel calitatea vieţii acestuia (tratament paliativ)(3).

Baze fiziopatologice

Cancerul este o boală care poate fi descrisă prin patru caracteristici, care permit diferenţierea celulelor normale de cele neoplazice: clonalitatea (originea cancerului reprezentată de o singură celulă stem care va prolifera şi va forma o clonă de celule canceroase), autonomia (creşterea celulelor neoplazice nu este controlată adecvat de biochimia şi fiziologia normală), anaplazia (nu există diferenţiere celulară coordonată) şi metastazia (celulele canceroase prezintă proprietatea de creştere discontinuă şi de diseminare la distanţă)(1).

Standardizarea cancerelor se face în funcţie de extinderea anatomică a tumorilor, atât a celulelor primare, cât şi a metastazelor şi se exprimă printr‑o nomenclatură standardizată, cunoscută sub denumirea de clasificarea TNM a tumorilor: T – tumoră, N – noduli limfatici, M – metastaze la distanţă.

Există o scală de subcategorii notate diferit pentru fiecare dintre cele trei caracteristici enumerate:

  • Tx – tumoră primară care nu poate fi evaluată

  • To – tumoră primară neevidenţiată

  • Tis – carcinom in situ (limitat la suprafaţa celulelor)

  • T1-4 – tumoră primară cu grade variate ale dimensiunii şi invaziei

  • Nx – noduli limfatici regionali care nu pot fi evaluaţi

  • No – noduli limfatici neinvadaţi de tumoră

  • N1-4 – noduli limfatici invadaţi de tumoră în grade diferite

  • Mx – metastaze care nu pot fi evaluate

  • Mo – nu există metastaze la distanţă

  • M1 – există metastaze la distanţă.

  • Sistemul de stadializare determină prognosticul şi contribuie la decizia terapeutică, individualizează tratamentul în funcţie de stadiul bolii, iar decelarea precoce a metastazelor duce la creşterea şanselor de vindecare sau la prelungirea supravieţuirii(1).

Scopul terapiei anticanceroase este acela de a induce remisiunea (ritmul de creştere a tumorii va creşte, dar creşte şi sensibilitatea acesteia la chimioterapie) consolidarea remisiunii (în această perioadă apar cel mai frecvent recidivele precoce sau tardive ale bolii), tratamentul de întreţinere şi vindecarea prin distrugerea celulelor tumorale restante datorită rezistenţei imune, umorale sau celulare obţinute în perioada de întreţinere.

Ciclul celular

Cunoaşterea cineticii ciclului celular este esenţială pentru utilizarea corectă a agenţilor antineoplazici, deoarece o parte dintre aceştia acţionează specific într-o anumită fază a ciclului celular. Ei se numesc dependenţi (specifici) de fază. Alţi agenţi antineoplazici acţionează pe tot parcursul ciclului celular, afectând ADN-ul preformat, şi se numesc independenţi (nespecifici) de fază. Majoritatea terapiilor anticanceroase acţionează asupra sintezei ADN, prin urmare ele sunt mai active în faza S de sinteză şi replicare a ADN-ului, iar altele, care blochează formarea fusului de diviziune, sunt active în faza M de mitoză. Ele îşi exercită efectul numai asupra celulelor cu diviziune rapidă, atât asupra neoplasmelor, cât şi asupra ţesuturilor normale, cu proliferare rapidă (măduva spinării, foliculii piloşi, epiteliul intestinal). Din acest motiv, din cauza toxicităţii mărite, este limitată utilizarea acestor agenţi citotoxici(1).

Tumorile cu proliferare lentă sunt mai sensibile la acţiunea agenţilor independenţi de fază.

Susceptibilitatea tumorii
şi ciclul de creştere

Fracţiunea de celule tumorale din ciclul de replicare influenţează susceptibilitatea tumorii la majoritatea agenţilor chimioterapici. Celulele aflate în faza de diviziune rapidă sunt în general mai sensibile la medicamente antineoplazice, în timp ce acele celule aflate în faza Go, care nu proliferează, supravieţuiesc efectelor acestor agenţi.

Specificitatea de ciclu a medicamentelor

Atât celulele normale, cât şi celulele tumorale parcurg un ciclu de creştere, însă ţesuturile normale şi cele neoplazice diferă prin numărul de celule care se află în diferite stadii ale ciclului. Agenţii chimioterapici care sunt activi doar pe celule aflate în replicare, deci asupra celulelor din cadrul ciclului, sunt denumiţi agenţi specifici ciclului celular, iar ceilalţi sunt agenţi nespecifici ciclului celular. Agenţii nespecifici, deşi sunt mai toxici asupra celulelor din ciclu, sunt mai utili împotriva tumorilor cu procent scăzut de celule aflate în replicare.

Rata de creştere tumorală

Rata de creştere a majorităţii tumorilor in vivo este iniţial rapidă, dar scade pe măsură ce tumora creşte în dimensiuni, ca urmare a lipsei de disponibilitate a agenţilor nutritivi şi a oxigenului consecutiv vascularizării inadecvate. Reducerea masei tumorale prin excizie chirurgicală sau radioterapie determină proliferarea activă a celulelor neoplazice şi creşte susceptibilitatea acestora la agenţii chimioterapici.

Principiile chimioterapiei cancerului

Chimioterapia cancerului are drept scop producerea unor leziuni citotoxice letale prin care se poate stopa progresia tumorii. Acţiunea este direcţionată în general împotriva situsurilor metabolice esenţiale pentru replicarea celulară. Ideal, aceste medicamente ar trebui să interfereze numai cu procese celulare specifice celulelor maligne(2).

Strategii de tratament

Etapele terapiei anticanceroase sunt: inducerea remisiunii; consolidarea remisiunii (10⁶ celule tumorale reprezintă remisiune de durată) – în această perioadă apar cel mai frecvent recidivele precoce sau tardive ale bolii; tratamentul de întreţinere şi vindecarea prin distrugerea celulelor tumorale restante datorită rezistenţei imune, umorale sau celulare obţinute în perioada tratamentului de întreţinere.

Rezistenţa celulelor canceroase la agenţii antitumorali reprezintă o problemă majoră a chimioterapiei anticanceroase. Ea este de două tipuri: primară (cancer pulmonar cu celule mari, cancer de colon) sau dobândită, de regulă ca urmare a unor modificări genetice. Cauzele dezvoltării rezistenţei pot fi de ordin farmacocinetic şi de ordin farmacodinamic. Cele de ordin farmacocinetic se pot datora: deficitului sistemului transportor al medicamentului (acesta nu intră în celulă în concentraţie suficientă); efluxului crescut al agentului citostatic (alcaloizi din specii de Vinca, antracicline, dactinomicină); amplificării inactivării citostaticului (agenţi alchilanţi, antimetaboliţi); deficienţei bioactivării citostaticului (antimetaboliţi). Cauzele de ordin farmacodinamic se pot datora: deficienţei enzimei-ţintă sau a receptorilor-ţintă; creşterii proceselor reparatoare ale efectului produs de citostatic (agenţi alchilanţi, derivaţi de platină) sau pot fi alte cauze.

Apariţia unui fenotip multirezistent la agenţi anticanceroşi cu structuri chimice diferite după expunerea la un agent unic se poate încadra la alte cauze. Fenomenul este semnificativ pentru antibiotice antracicline, alcaloizi din specii de Vinca, epipodofilotoxine, taxani şi este adesea asociat cu exprimarea amplificată a unei gene normale (MDR1), genă responsabilă de sinteza unei glicoproteine de suprafaţă (glicoproteina P) implicată în efluxul agenţilor citostatici. Glicoproteina P foloseşte energia (ATP) pentru efluxul diferitelor molecule „străine” de la nivelul celular. Multirezistenţa poate fi anulată experimental prin utilizarea blocantelor de calciu (tip verapamil).

Expresia amplificată a unei proteine multirezistente (MRP), proteină care aparţine familiei transportorilor transmembranari dependenţi de ATP şi care creşte rezistenţa la produşi naturali (antracicline, alcaloizi din specii de Vinca, epipodofilotoxine), se poate încadra şi aceasta la alte cauze(1).

Scopul final al tratamentului este vindecarea, ceea ce înseamnă supravieţuirea pe termen lung în absenţa bolii. Vindecarea implică eradicarea fiecărei celule neoplazice. Dacă vindecarea nu e posibilă, atunci scopul tratamentului este paliativ (ameliorarea simptomelor şi evitarea toxicităţii cu potenţial letal), care va permite menţinerea unei vieţi aşa-zis „normale”. Reducerea numărului de celule neoplazice se face prin excizie chirurgicală şi/sau prin radioterapie, urmate de chimioterapie, imunoterapie sau combinarea acestor modalităţi de tratament(2).

Indicaţiile de tratament

Chimioterapia este indicată atunci când neoplasmul este diseminat şi nu poate fi eliminat pe cale chirurgicală. Chimioterapia este de asemenea utilizată ca adjuvant la intervenţia chirurgicală şi radioterapie, pentru a elimina micrometastazele.

Scheme şi regimuri de tratament

Distrugerea logaritmică. Distrugerea celulelor canceroase de către agenţii chimioterapici se face după o cinetică de ordinul întâi, exponenţială, adică o anumită doză de medicament distruge o fracţiune constantă de celule, indiferent de numărul total de celule. La pacienţii cu forme de cancer în stadiu avansat (mai mult de 10¹² celule tumorale, când tumora depăşeşte 1 kg, în momentul diagnosticării), administrarea unei doze tolerabile de citostatic eficient induce remisiunea clinică a neoplasmului (distruge 99,999% dintre celulele tumorale), precum şi ameliorarea simptomatologiei. Totuşi, rămân 0,001%, adică 109, celule tumorale – tumoră sub 1 g (de dimensiunea unui bob de strugure) şi nedecelabilă clinic la nivelul organismului –, unele dintre acestea prezentând rezistenţă dobândită la agentul citostatic folosit, în general simptomele clinice manifestându-se în acest stadiu(2).

Sanctuarele farmacologice (reprezintă zona la nivelul căreia concentraţiile eficiente ale citostaticului sunt foarte greu de atins). Celulele tumorale se pot localiza în anumite sanctuare tisulare, de exemplu SNC, în care anumiţi agenţi chimioterapici nu pot pătrunde din cauza barierelor existente. Prin urmare, pacientul poate necesita iradierea axului craniospinal sau administrarea intratecală a medicamentului, pentru a elimina celulele canceroase din aceste situsuri. Similar, anumite medicamente nu pot pătrunde în anumite tumori solide.

Citostaticele sunt substanţe citotoxice care afectează în special celulele proliferative sau celulele în faza de diviziune. Celulele maligne cu o rată mare de diviziune sunt afectate preferenţial. Deteriorarea proceselor mitotice nu numai că încetineşte creşterea tumorii, dar poate iniţia apoptoza (moartea celulară programată). Ţesuturile cu o rată scăzută de diviziune şi cele mai multe ţesuturi sănătoase nu sunt afectate. Acest lucru este valabil pentru tumorile maligne, cu celule diferenţiate şi o înmulţire lentă. Ţesuturile care au fiziologic o rată ridicată a mitozei sunt şi ele afectate de terapia cu citostatice. Astfel, apar efecte adverse tipice: căderea părului din cauza prejudicierii foliculilor piloşi, tulburări gastrointestinale, cum ar fi diareea, ca urmare a înlocuirii necorespunzătoare a enterocitelor, a căror durată de viaţă este limitată la câteva zile, greaţă, vărsături, din cauza stimulării receptorilor din area postrema, scăderea rezistenţei la infecţii ca urmare a deprimării sistemului imunitar. În plus, citostaticele determină depresia medulară. Circuitele de aprovizionare cu celule sangvine depind de activitatea mitotică a celulelor stem din măduva osoasă şi a celulelor precursoare. Când proliferarea mieloidă este deprimată, granulocitele cu o viaţă scurtă sunt primele afectate (neutropenie), apoi plachetele sangvine (trombopenia) şi în cele din urmă eritrocitele, care au o viaţă mai lungă (anemie). Infertilitatea este cauzată de suprimarea spermatogenezei sau de nematurarea foliculară. Cele mai multe citostatice perturbă metabolismul ADN-ului. Aceasta implică riscul unei potenţiale modificări genomice în celulele sănătoase (efecte mutagene)(3).   

Bibliografie

  1. Cristea AN. Farmacologie Generală. Editura Didactică şi Pedagogică, Ediţia a II-a. Bucureşti. 2018. pp. 875-916.
  2. Lippincott-Williams & Wilkins Pulishers, Lippincott’s Illustrated Reviews - Pharmacology, 5th Ed., 2012. pp. 481-513.
  3. Lüllmann H, Mohr K, Hein L. Atlas de Farmacologie, Ediţia a VI-a. Farma Media. 2011. pp. 280-293.

Articole din ediţiile anterioare

SUPLIMENT - PRINCIPII DE TRATAMENT ÎN BOLILE NEOPLAZICE | Ediţia 2 181 / 2018

Îngrijirea pacientului oncologic

Alexandra Tănase, Cristina Elena Zbârcea, Emil Ștefănescu

Îngrijirea pacientului oncologic prezintă două aspecte importante: gestionarea efectelor adverse determinate de chimioterapie şi îngrijirea paliati...

30 aprilie 2018
SUPLIMENT - PRINCIPII DE TRATAMENT ÎN BOLILE NEOPLAZICE | Ediţia 2 181 / 2018

Vechi şi nou în terapia antineoplazică

As. Univ Cristina Daniela Marineci, Prof. Dr. Farm. Cornel Chiriţă

Explozia de cunoaştere din domeniul geneticii, care a culminat cu descifrarea genomului uman, şi înţelegerea mai bună a patogenezei cancerelor au c...

30 aprilie 2018