CERTCETARE

Polimorfismul genetic şi metabolismul beta-adrenoblocantelor

 The genetic polymorphism and beta-adrenoblockers metabolism

First published: 06 martie 2021

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.198.1.2021.4356

Abstract

The genetic polymorphism of the enzymes involved in the metabolism of drugs, including beta-adrenoblockers, is responsible for the efficacy and harmlessness of pharmacotherapy and is considered a key area in performing personalized treatment. The variability of cytochrome P-450 isoenzymes, especially CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 and
CYP 2C19, will cause essential changes in the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of beta-adrenoblockers. The particularities of metabolism by means of different isoenzymes will determine the rational selection of beta-adrenoblockers for performing an individualized treatment with adjustment of the dosage regimen.
 

Keywords
genetic polymorphism, beta-adrenoblockers, cytochrome P-450, isoenzyme CYP2D6

Rezumat

Polimorfismul genetic al enzimelor implicate în metabolismul medicamentelor, inclusiv al beta-adrenoblocantelor, este responsabil de eficacitatea şi inofensivitatea farmacoterapiei şi se consideră un domeniu determinant în efectuarea unui tratament personalizat. Variabilitatea izoenzimelor citocromului P-450, îndeosebi CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 şi CYP 2C19, va determina modificări esenţiale ale proprietăţilor farmacocinetice şi farmacodinamice ale beta-adrenoblocantelor. Particularităţile de metabolizare prin intermediul diferitelor izoenzime vor determina selectarea raţională a beta-adrenoblocantelor pentru efectuarea unui tratament individualizat, cu ajustarea regimului de dozare.
 

Beta-adrenoblocantele constituie o grupă importantă de preparate cu o gamă variată de efecte farmacologice, indicaţii şi reacţii adverse, care necesită elaborarea unor criterii certe de eficacitate şi inofensivitate. Bazele de date ştiinţifice, acumulate prin medicina bazată pe dovezi, impun realizarea unei terapii individualizate, reieşind din particularităţile individuale ale pacientului. Un loc din ce în ce mai important în realizarea principiului medicinei personalizate le revine datelor despre farmacocinetica beta-adrenoblocantelor, îndeosebi a metabolismului acestora. Datele studiilor din ultimele decenii demonstrează că preparatele din grupul beta-adrenoblocantelor se caracterizează prin diferenţe importante ale procesului de metabolizare în funcţie de lipofilitate şi/sau hidrosolubilitate. Beta-adrenoblocantele sunt inactivate sau activate preponderent prin procesele metabolice de fază I cu participarea enzimelor citocromului P-450, izoenzimele CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 şi CYP3A4, dintre care CYP2D6 îi revine rolul principal. Majoritatea izoenzimelor implicate în metabolismul beta-adrenoblocantelor prezintă variaţii genetice care pot determina eficacitatea şi inofensivitatea preparatelor respective. Din aceste considerente, studiul particularităţilor farmacogenetice la pacient se consideră instrumentul primordial în realizarea medicinei personalizate. Necesitatea testării farmacogenetice la persoanele care utilizează sau urmează să li se administreze beta-adrenoblocante este argumentată prin elucidarea tipului de metabolizator după CYP2D6, care va permite ajustarea dozelor şi regimului de dozare şi selectarea preparatului adecvat, cu asigurarea eficacităţii şi inofensivităţii tratamentului(1,4,6,7,8,11,16).

Studiile recente au relatat despre posibilitatea utilizării beta-adrenoblocantelor în tratamentul pacienţilor cu COVID‑19 prin: reducerea penetrării virusului în celule prin influenţarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron; diminuarea nivelului citokinelor proinflamatorii (IL-1β, IL-6, TNF) şi a procesului inflamator; micşorarea edemului pulmonar, a hipercoagulabilităţii şi a pericolului tromboembolismului(13).

Beta-adrenoblocantele (BAB) diferă în funcţie de gradul de blocare preferenţială a β1-adrenoreceptorilor (cardioselectivitate), proprietăţile farmacocinetice şi de prezenţa sau absenţa activităţii simpatomimetice intrinseci (ASI). Aceste proprietăţi determină diferenţele de efecte secundare şi contraindicaţii potenţiale. Beta-adrenoblocantele, în funcţie de proprietăţile farmacodinamice, farmacocinetice sau de durata de acţiune, se clasifică în:

β-adrenoblocante cardioselective fără ASI (blochează selectiv β1-adrenoreceptorii, iar β2 – la doze mari) – atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol, nebivolol;

β-adrenoblocante cardioselective cu ASI (blochează selectiv β1-adrenoreceptorii cu efect vasodilatator) – acebutolol, celiprolol;

β-adrenoblocante neselective fără ASI (blochează β1şi β2-adrenoreceptorii) – metipranolol, nadolol, propranolol, sotanol, timolol;

β-adrenoblocante neselective cu ASI (blochează β1şi β2-adrenoreceptorii cu activitate parţială agonistă, cu o reducere minoră a frecvenţei contracţiilor cardiace şi a debitului cardiac) – bopindolol, pindolol;

αşi β-adrenoblocante (blochează β-adrenoreceptorii şi parţial α-adrenoreceptorii) – carvedilol, labetalol(2,5,14).

Farmacocinetica BAB este determinată în mare măsură de gradul de solubilitate în lipide şi apă, în funcţie de care se disting:

  • BAB lipofile (betaxolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol, propranolol, timolol, talinolol), care se absorb rapid şi complet (aproximativ 90%). Unele BAB lipofile (carvedilol, talinolol) sunt substraturi pentru P-glicoproteină. Toate BAB lipofile sunt biotransformate prin oxidare cu participarea izoenzimei citocromului P450 CYP2D6, iar metabolismul presistemic al BAB la primul pasaj hepatic este de până la 80%. Trebuie remarcat faptul că biotransformarea BAB lipofile sub acţiunea CYP2D6 are un caracter stereoselectiv: CYP2D6 metabolizează R-enantiomerii BAB într-o măsură mai mare decât S-enantiomerii. În biotransformarea carvedilolului, mai participă izoenzimele citocromului P-450 CYP1A2 şi CYP2C9, iar a propranololului, CYP2C18, CYP2C19, CYP3A4 şi CYP1A2. Majoritatea metaboliţilor BAB lipofile îşi păstrează activitatea, dar aceasta este semnificativ inferioară medicamentelor iniţiale.

  • BAB hidrofile (atenolol, nadolol, sotalol) se absorb variat în tubul digestiv (30‑70%), practic nu se supun biotransformării în ficat şi se elimină prin rinichi sub formă neschimbată.

  • BAB lipofil-hidrofile, solubile atât în ​​lipide, cât şi în apă (bisoprolol, pindolol, celiprolol), se metabolizează parţial în ficat (40‑60%) sub influenţa CYP2D6, iar restul se elimină prin rinichi neschimbat. În prezent, cel mai intens se studiază efectul polimorfismului genetic al CYP2D6 asupra farmacocineticii şi farmacodinamiei BAB lipofile şi lipofil-hidrofile, precum şi efectul substituţiilor în alte gene care codifică enzimele biotransformării (CYP2C9, CYP2C19) şi în genele transportatorilor (P-glicoproteină)(2,5,14,15,17).

Beta-adrenoblocantele sunt printre primele medicamente cercetate pentru aspectele lor chirale. Acestea conţin unul sau mai multe centre stereogene în structura lor şi astfel sunt capabile să rotească planul de polarizare a luminii polarizate liniar, fie spre stânga (-), fie spre dreapta (+) – denumiţi şi prin termenii levogiri (l) şi dextrogiri (d). Aranjamentul spaţial al substituenţilor din jurul centrului stereogen, aşa-numita configuraţie absolută, poate fi descris cu ajutorul sistemului Cahn-Ingold-Prelog (CIP). În funcţie de structura chimică, BAB pot fi clasificate ca arilaminoetanoli sau ariloxaminopropanoli. În ambele grupuri, izomerii mai activi după activitatea β-adrenoblocantă sunt izomerii cu configuraţia (R) pentru grupa arilaminoetanol şi (S) pentru grupa ariloxaminopropanol. Înţelegerea aspectelor chirale ale BAB în legătură cu proprietăţile lor farmacodinamice şi farmacocinetice este esenţială pentru obţinerea efectului terapeutic optim(5).

În practica terapeutică, BAB au fost folosite mai ales sub forma de racemaţi, cu excepţia penbutololului, timololului, atenololului şi levobunololului, care sunt folosiţi ca enantiomeri puri. Pentru a evalua impactul stereochimiei asupra bioactivităţii BAB, sunt în curs de dezvoltare noi tehnici pentru obţinerea de izomeri enantiomerici puri ai acestor medicamente, cum ar fi sinteza stereoselectivă, metodele cromatografice de enantioseparare şi alte tehnici(5).

Metabolismul

Diferiţi enantiomeri suferă transformări variate în timpul proceselor metabolice. Acest lucru poate determina cumularea enantiomerului inactiv, eliminarea rapidă a enantiomerului activ sau invers. Enantiomerii aceloraşi BAB activează sau inhibă enzimele stereoselective ale citocromului P-450 (CYP2D6, CYP3A4 etc.), care sunt susceptibile la activare sau inhibare. Propranololul şi alte BAB lipofile sunt metabolizate în ficat, iar cele hidrofile (atenolol, sotalol) sunt eliminate prin rinichi, sub formă nemodificată sau ca metaboliţi activi. Acest lucru este benefic mai ales la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Beta-adrenoblocantele cu clearance-ul de echilibru (bisoprolol şi pindolol) au un metabolism scăzut la prima trecere, biodisponibilitate înaltă după absorbţie şi sunt eliminate uniform atât prin rinichi, cât şi prin ficat. Propranololul este metabolizat prin glucuronoconjugare, hidroxilarea inelului aromatic şi oxidarea lanţului lateral, cu identificarea a 11 metaboliţi. Hidroxilarea inelului naftalenic în (R)(+)-propranolol se desfăşoară stereospecific în poziţiile 4 şi 5. Derivatul hidroxi al (S)(-)-propranololului formează în mod preferenţial conjugat cu acidul glucuronic în timp ce antipodul său optic produce sulfaţi. Degradarea oxidativă a lanţului lateral determină formarea de acizi carboxilici, o cale de degradare caracteristică pentru mai mulţi derivaţi de ariloxaminopropanoli(5).

Influenţa polimorfismelor genetice ale CYP2D6 asupra efectelor farmacologice ale BAB poate fi determinată de utilizarea clinică (hipertensiunea arterială, aritmiile, cardiopatia ischemică sau insuficienţa cardiacă), scopul scontat (determinarea eficacităţii, tolerabilităţii, farmacocineticii) şi de modificările patofiziologice asociate maladiei. Astfel, conţinutul total de citocrom P450 hepatic este scăzut cu aproximativ 40%, iar aria sub curba concentraţiei-timp pentru multe medicamente este crescută cu aproape 50% la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. S-a constatat că fenotipurile CYP2D6*10 şi CYP2D6*4 sunt asociate cel mai frecvent cu modificări ale farmacocineticii, farmacodinamiei şi farmacogeneticii BAB(7).

În funcţie de particularităţile defectelor CYP2D6 se disting: a) metabolizatori rapizi (MR), care au mai mult de două alele funcţional active; b) metabolizatori comuni sau extensivi (MC), care poartă două alele funcţional active; c) metabolizatori intermediari (MI), care poartă o alelă cu defecte funcţionale de CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*6, CYP2D6*8 sau două alele cu defecte funcţionale ale CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41; d) metabolizatori lenţi (ML), care poartă două alele cu defecte funcţionale CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*6, CYP2D6*8(15,17).

Studiile au arătat că metabolizatorii „lenţi” (homozigoţi şi heterozigoţi) poartă defecte funcţionale ale alelelor genei CYP2D6 în următoarele variante: lipsa sintezei CYP2D6 (CYP2D6*5), sinteza proteinei inactive (CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*8, CYP2D6*11, CYP2D6*12, CYP2D6*14, CYP2D6*15, CYP2D6*19, CYP2D6*20) sau sinteza unei proteine ​​defecte cu activitate redusă (CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*17, CYP2D6*18, CYP2D6*36). S-a constatat că 95% dintre toţi metabolizatorii „lenţi” sunt purtători ai variantelor CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5. Recent, în literatura de specialitate s-a acordat o mare atenţie variantei CYP2D6*10, care practic nu se întâlneşte la europeni, dar incidenţa acestei variante este frecventă la populaţiile asiatice. S-a dovedit că la purtătorii de CYP2D6*10 (homozigoţi şi heterozigoţi) metabolismul metoprololului este mai lent, dar nu şi al altor substraturi CYP2D6 (tramadol, haloperidol, clomipramină)(15,17).

Izoenzima CYP2D6 determină metabolismul a aproximativ 20% dintre medicamentele cunoscute (substraturile medicamentoase CYP2D6), inclusiv BAB, iar CYP2C19 – 8,3%. Atât gena CYP2D6, cât şi gena CYP2C19 sunt extrem de polimorfe. În funcţie de consecinţele asupra vitezei de biotransformare a medicamentelor, genotipul heterozigot/homozigot sau genotipul „sălbatic”, polimorfismul nucleotidic al genelor CYP2D6 şi CYP2C19, pacienţii sunt subdivizaţi în următoarele grupe:

  • Metabolizatori extensivi sau comuni (MC) după CYP2D6 sau CYP2C19 (ME) – pacienţi cu o rată normală de biotransformare a medicamentelor, deoarece nu poartă polimorfisme cu un singur nucleotid pentru genele CYP2D6 sau CYP2C19 şi au genotipuri sălbatice: CYP2D6*1/*1 sau CYP2C19*1/*1. Pentru aceşti pacienţi sunt utilizate regimuri de dozare standard pentru doze medii de medicamente.

  • Metabolizatori lenţi (ML), conform CYP2D6 sau CYP2C19 (ML) – pacienţi cu o rată redusă de biotransformare a medicamentului. De obicei, astfel de pacienţi sunt homozigoţi sau heterozigoţi (metabolism intermediar; IM) pentru polimorfismele cu un singur nucleotid al genei CYP2D6 sau CYP2C19. La astfel de pacienţi are loc sinteza enzimei „defecte” cu activitate redusă. În acest caz, biotransformarea medicamentelor, care sunt iniţial compuşi activi, la ML după CYP2D6 sau CYP2C19 se acumulează în organism în concentraţii mari. La aceşti pacienţi, utilizarea BAB în doze standard se caracterizează printr‑o toleranţă redusă, care necesită selectarea cu atenţie a dozelor. Dacă preparatul este un promedicament sau se formează un metabolit mai puţin activ, polimorfismul CYP2D6 sau CYP2C19 poate duce la eşecul tratamentului.

  • La metabolizatorii hiperactivi sau rapizi, conform CYP2D6 sau CYP2C19 (metabolism ultraextensiv; MU), sunt înregistrate niveluri scăzute de medicamente, insuficiente pentru obţinerea efectului terapeutic, care sunt iniţial compuşi activi. Pentru metabolizatorii hiperactivi, doza de substrat medicamentos CYP2D6 sau CYP2C19 trebuie să fie mai mare decât la metabolizatorii obişnuiţi. De exemplu, la utilizarea metoprololului la purtătorii de duplicări ale genei CYP2D6 se observă concentraţii plasmatice mici şi eficienţă antihipertensivă şi antianginoasă scăzută a medicamentului(16).

Metabolismul propranololului este influenţat de polimorfismul genetic al izoenzimelor citocromului P-450, în special CYP1A (hidroxilare a mefenitoinei) şi CYP2D6 (hidroxilare debrisochină). Studiile in vitro şi in vivo au arătat că N-dezalchilarea propranololului este catabolizată de izoenzima CYP1A, iar hidroxilarea inelului naftalenului de CYP2D6 al citocromului, căi metabolice insuficiente la metabolizatorii lenţi (care afectează 0,4% din populaţie). La concentraţii scăzute ale substratului, enantiomerul (R)(+) este metabolizat preferenţial. Izomerul (S)(-)-propranolol este metabolizat mai întâi la concentraţii mai mari. Acest lucru se datorează saturaţiei metabolismului la primul pasaj, în special pentru (R)(+)-propranolol. Sunt necesare investigaţii suplimentare pentru a clarifica consecinţele acestui fapt pentru clinică. Mai multe studii au sugerat că unele medicamente suprimă metabolismul propranololului, în special al enantiomerului (R)(+). Blocantele canalelor de calciu (nicardipină, verapamil, diltiazem) suprimă metabolismul la primul pasaj al ambilor enantiomeri ai propranololului, dar cu preferinţă pentru izomerul (R)(+). Cimetidina, un H2-histaminoblocant, reduce clearance-ul (R)(+)-propranololului. Chinidina, un inhibitor selectiv al CYP2D6, diminuează hidroxilarea părţii aromatice a propranololului, în special a izomerului (R)(+). Clearance-ul propranololului s-a dovedit a fi cu 63% mai mare la bărbaţi decât la femei ca urmare a metabolizării rapide a lanţului lateral şi a glucuronoconjugării la primul pasaj hepatic(5).

Datorită polimorfismului genetic, concentraţia de propranolol racemic după administrare a fost de 6 ori mai mare la metabolizatorii lenţi în comparaţie cu metabolizatorii normali. Mai mult, medicamentele care inhibă citocromul CYP2D6, cum ar fi clorochina şi halofantrina (antimalarice), propafenona (un antiaritmic), precum şi inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei reduc clearance-ul metoprololului. Investigaţiile efectuate la persoane sănătoase au arătat că administrarea concomitentă de metoprolol şi paroxetină determină o creştere marcantă a biodisponibilităţii, a nivelului plasmatic şi a timpului de înjumătăţire al metoprololului cu o concentraţie mai mare de (R)-metoprolol. Cimetidina creşte semnificativ biodisponibilitatea metoprololului, iar circa o treime din aceasta este atribuibilă enantiomerului (S) şi restul izomerului (R). Rifampicina (un activator al enzimelor microzomale) scade biodisponibilitatea metoprololului(5,12).

Metoprololul este metabolizat în ficat prin izoenzima CYP2D6, care implică oxidarea şi α-hidroxilarea benzilului (10%). Această cale este stereospecifică pentru (S)(-)-metoprolol. O-demetilarea şi oxidarea acizilor carboxilici reprezintă principalele căi metabolice, în special pentru (R)(+)-metoprolol (65%), care sunt inhibate de verapamil(5).

Studiile clinice au demonstrat modificări esenţiale ale farmacocineticii metoprololului determinate de polimorfismul genetic, defecte ale CYP2D6, relevate prin: la voluntarii chinezi sănătoşi, cu genotipul CYP2D6*1/*10, s-a determinat o concentraţie maximumă de S-metoprolol cu o eliminare urinară de S-alfa-hidroximetoprolol mai mică; la voluntarii germani sănătoşi s-au constatat valori mai mari ale concentraţiei maximume de metoprolol şi ale ariei de sub curba concentraţiei, precum şi valori mai scăzute ale clearance-ului, ca urmare a reducerii biotransformării; o concentraţie de echilibru a metoprololului a fost de 3-6 ori mai mare la pacienţii cu boli cardiovasculare; o majorare a incidenţei reacţiilor adverse grave (colaps, asistolie, bradicardie severă, bloc AV de gradul III); reducerea dozei-ţintă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă (50 mg/zi versus 150-200 mg/zi doza recomandată)(3,14,17).

Studiul referitor la atingerea dozei de întreţinere de metoprolol la pacienţii cu insuficienţă cardiacă în funcţie de fenotipul metabolizatorului CYP2D6 a demonstrat că niciun pacient cu status CYP2D6 ML sau MI nu a atins dozele‑ţintă de metoprolol recomandate. Rezultatele acestui studiu au fost în concordanţă cu rolul cunoscut al CYP2D6 în metabolismul metoprololului, ceea ce sugerează că dozele de întreţinere tolerate pot fi mai mici pentru CYP2D6 ML sau MI comparativ cu MC(7,9).

S-a demonstrat că izoenzima CYP2D6 este dominantă pentru metabolismul metoprololului, dar şi CYP3A4, CYP2B6 şi CYP2C9 sunt de asemenea implicate în α-hidroxilarea, N-dezalchilarea şi O-demetilarea metoprololului. S-a sugerat că, de fapt, concentraţia plasmatică de α-OH-metoprolol este un marker mai bun al activităţii CYP2D6 decât raportul concentraţiilor de metoprolol/α‑OH-metoprolol, deoarece contribuţia izoenzimelor citocromului P-450 diferită de CYP2D6 este mai mică pentru α-hidroxilarea metoprololului, decât pentru O-demetilarea sau N-dezalchilarea BAB. Pentru aprecierea corectă a metabolizatorilor lenţi ai CYP2D6 poate fi folosit raportul metoprolol/α-OH-metoprolol(4).

Carvedilolul este metabolizat în principal de izoenzima CYP2D6 şi, parţial, de CYP3A4 şi CYP2C9. Astfel, timpul de înjumătăţire biologic al carvedilolului va fi prelungit la pacienţii cu funcţie hepatică afectată. (S)-carvedilolul este metabolizat de CYP2D6, iar (R)-izomerul, de CYP2C9. La metabolizatorii lenţi ai carvedilolului, metabolizarea izomerului (R)(+) este inhibată, ceea ce duce la creşterea marcantă a activităţii alfa1-adrenolitice, în timp ce activitatea beta-adrenoblocantă rămâne neafectată.

Metabolismul particular al carvedilolului ar putea contribui la activitatea sa de blocare a beta-adrenoreceptorilor pe termen lung. S-a raportat că, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, nivelurile plasmatice ale carvedilolului şi enantiomerilor săi au fost crescute în stare de echilibru. S-a descris glucuronoconjugarea stereoselectivă a carvedilolului prin UDP-glucuroniltransferază în ficat şi în microzomi intestinali la folosirea carvedilolului racemic şi a enantiomerilor săi. S-a raportat o creştere a biodisponibilităţii şi timpului de înjumătăţire biologic al (R)(+)-carvedilolului după asocierea cu fluoxetina(5,12).

Efectul polimorfismului genic al CYP2D6 asupra farmacocineticii carvedilolului a demonstrat că, la purtători de alele defecte funcţional CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5 şi CYP2D6*6, cu o doză de 25 mg intern, aria de sub curba concentraţiei R-carvedilolului şi, în mică măsură, a S-carvedilolului a fost semnificativ mai mare în comparaţie cu a indivizilor fără aceste variante alelice(15,17).

S-a constatat că P-glicoproteina poate influenţa absorbţia şi excreţia carvedilolului. Variantele alelice ale unei gene care codifică P-glicoproteina (MDR1) determină scăderea expresiei, care poate schimba în mod semnificativ farmacocinetica carvedilolului. La voluntari sănătoşi s-a demonstrat că la purtătorii de variante alelice modificate ale genei MDR1 este crescută expresia P-glicoproteinei în intestin, care contribuie la creşterea biodisponibilităţii carvedilolului, care poate avea o semnificaţie clinică(15,17).

Carvedilolul administrat oral suferă un metabolism hepatic stereoselectiv extins la primul pasaj, ceea ce determină o concentraţie plasmatică (şi biodisponibilitate) aproape dublă de R-carvedilol în comparaţie cu S-carvedilol. P-glicoproteina, codificată de gena MDR1, leagă carvedilolul cu afinitate înaltă şi afectează biodisponibilitatea. În metabolismul carvedilolului sunt implicate enzimele de fază I (izoenzimele CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 etc.) şi de fază II (UDP-glucuroniltransferaze, sulfataze). Preparatul este metabolizat prin reacţii de oxidare de fază I a grupării hidroxil din lanţul lateral, mediate în principal de CYP2D6 şi, într-o măsură mai mică, de CYP2C9. Acestea sunt urmate de reacţii de conjugare în fază II, precum glucuronoconjugare (metaboliţi hidrofili, eliminaţi prin rinichi) şi sulfatare (metaboliţi lipofili cu eliminare hepatică/biliară). Carvedilolul, un substrat pentru UDP-glucuroniltransferaze 1A1, 2B4 şi 2B7, este metabolizat în microzomii hepatici. Deoarece aceste enzime prezintă o variaţie genetică semnificativă la om, iar unele enzime CYP prezintă selectivitate pentru enantiomerii carvedilolului, devine clar că farmacocinetica carvedilolului este foarte complexă, putând avea implicaţii clinice(8,10).

În microzomii hepatici umani, CYP2D6 este responsabilă pentru metabolizarea R-carvedilolului, urmată de CYP3A4, CYP1A2 şi CYP2C9. S-enantiomerul este metabolizat în principal de CYP1A2, urmat de CYP2D6 şi CYP3A4. Cu toate acestea, concentraţiile plasmatice ale carvedilolului după tratamentul de durată pot fi prezise prin genotipizarea CYP2D6 la subiecţii sănătoşi, precum şi prin creşterea P-glicoproteinei intestinale şi cu nivelul apropiat de proteine ​​de rezistenţă multiplă la nivelul de MRP-2. Gena CYP2D6 umană este extrem de polimorfă, cu peste 70 de alele şi 130 de variaţii de secvenţă. Aceasta dă naştere la patru grupe fenotipice: metabolizatori lenţi, fără alele funcţionale deloc (5‑10% frecvenţă la caucazieni, rare la asiatici şi africani); metabolizatori intermediari, cu o alelă nulă sau două alele deficiente, cel mai frecvent CYP2D6*9,*10,*17 şi *41 (până la 50% dintre asiatici, care transportă cel mai frecvent CYP2D6*10, şi până la 30% dintre africani, care transportă de obicei CYP2D6*17); metabolizatori extensivi, fenotipul CYP2D6 normal, cu două alele CYP2D6 de tip sălbatic şi activitate enzimatică normală (frecvenţă de 60‑85% la caucazieni) şi metabolizatori ultrarapizi cu mai mult de două copii CYP2D6 din cauza duplicării genelor (1-10% dintre caucazieni). În ceea ce priveşte carvedilolul, un studiu cu subiecţi japonezi sănătoşi a raportat că clearance-ul oral al ambilor enantiomeri cu carvedilol a fost semnificativ mai mic la purtătorii de alele CYP2D6*10 decât la ​​CYP2D6*1/*1,*1/*2 sau *2/*2 purtători de genotipuri. Pe de altă parte, CYP2C9*3, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP3A5*3, UGT2B7*2 şi MDR1 C3435T nu au afectat semnificativ farmacocinetica carvedilolului la subiecţii japonezi. Biodisponibilitatea crescută a carvedilolului observată la purtătorii japonezi de MI CYP2D6*10 a fost atribuită atât de reducerea metabolismului hepatic la primul pasaj, cât şi de scăderea clearance-ului sistemic. Prin urmare, carvedilolul este adesea submetabolizat la pacienţii japonezi, ca urmare a frecvenţei mari a polimorfismului CYP2D6*10, care oferă fenotipuri MI, ce suprapune raritatea extremă a fenotipului CYP2D6 ML la această populaţie. În consecinţă, analiza retrospectivă a efectelor secundare ale carvedilolului în studiile clinice a arătat că primii au o rată mai mare de ameţeli în timpul titrării dozei, probabil rezultat al efectelor vasodilatante sporite ale carvedilolului, ai căror enantiomeri sunt ambii blocanţi ai α1-adrenoreceptorilor(8,10).

S-carvedilolul, în comparaţie cu R-carvedilol, se supune mai intens glucuronizării în ficatul uman şi microzomii intestinali, similar cu nivelurile de oxidare dependentă de CYP2D6 ale celor doi enantiomeri. După cum am menţionat deja, acest metabolism stereoselectiv al carvedilolului este realizat în principal de CYP2D6, dar şi de CYP1A2 în ficat şi de CYP3A4 în intestin. Astfel, nu numai oxidarea, ci şi glucuronoconjugarea ulterioară dependentă de UGT1A a carvedilolului în celulele epiteliale intestinale este stereoselectivă la om, ambele procese metabolice (oxidare şi glucuronoconjugare) procedând la o rată mai mare pentru S‑ decât R-enantiomer, rezultând un clearance presistemic mai mare pentru S-carvedilol. Aceasta se poate traduce prin vasodilataţie indusă de carvedilol mai accentuată (manifestată clinic ca hipotensiune ortostatică) decât cardiosupresia. S-a dovedit că cei doi enantiomeri chiar se inhibă reciproc prin glucuronoconjugarea cu UGT1A1, UGT2B4 şi UGT2B7 în microzomii hepatici umani. UGT2B7 arată o preferinţă pentru metabolismul S-carvedilolului, în timp ce R-carvedilolul este metabolizat în mod egal de aceste trei izoforme UGT. În plus, la ML polimorfismele asociate cu genele UGT umane (UGT1A1*6 şi UGT2B7*3) sunt legate cu o glucuronoconjugare slabă a ambilor enantiomeri la subiecţii japonezi. Inhibarea reciprocă metabolică a celor doi enantiomeri la nivelul glucuronoconjugării prezintă un alt obstacol în efortul de a prezice biodisponibilitatea clinică a carvedilolului(8,10).

Carvedilolul este un ligand cunoscut pentru P-glicoproteină, care afectează negativ absorbţia intestinală a medicamentului. În acelaşi timp, carvedilolul, la fel ca propranololul şi bisoprololul, este un puternic inhibitor al acestui transportor de membrană plasmatică, ce determină mai multe interacţiuni potenţial semnificative medicament-carvedilol, cum ar fi cu ciclosporina şi digoxina, două substraturi majore ale P-glicoproteinei. Interacţiunea cu digoxina ar putea fi mai accentuată la bărbaţi decât la femei, având în vedere expresia/activitatea mai mare a P-glicoproteinei la bărbaţi. Inhibarea P-glicoproteinei de către carvedilol poate creşte citotoxicitatea doxorubicinei, probabil nesemnificativă din punct de vedere clinic, deoarece inhibarea P-glicoproteinei poate stimula nivelurile de medicamente chimioterapice care compensează acest lucru şi carvedilolul exercită efecte semnificative de protecţie împotriva cardiotoxicităţii induse de chimioterapie. Blocarea P-glicoproteinei prin carvedilol nu afectează absorbţia intestinală in vivo a clopidogrelului într-o măsură semnificativă, iar carvedilolul nu pare să aibă o interacţiune clinic relevantă cu acest antiagregant, substrat al P-glicoproteinei. Metoprololul, spre deosebire de carvedilol şi bisoprolol, aprobate de FDA pentru tratamentul insuficienţei cardiace, nu are efecte inhibitoare asupra P-glicoproteinei. Acest lucru distinge metoprololul ca un BAB de elecţie în tratamentul insuficienţei cardiace, când interacţiunile medicamentoase dependente de P-glicoproteină sunt o preocupare clinică, de exemplu la tratamentul concomitent cu digoxină sau ciclosporină(8).

Studiile de farmacocinetică stereoselectivă a carvedilolului pentru practica clinică sunt necesare pentru a determina eficacitatea clinică sau ajustarea dozei, din cauza interacţiunilor medicament-medicament. Datele limitate disponibile sugerează că nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii diabetici, în ciuda inhibării potenţiale a metabolismului carvedilolului dependent de CYP2C9 de către agenţii hipoglicemici orali, precum glibenclamida. Acest lucru se datorează probabil metabolismului carvedilolului mediat de CYP2D6, care compensează eliminarea dependentă de CYP2C9 blocată. În plus, în hipertensiunea portală, una dintre indicaţiile terapeutice majore ale carvedilolului, eficacitatea medicamentului împotriva fibrozei hepatice nu este modificată, în ciuda eliminării întârziate din cauza fluxului sangvin hepatic redus şi a nivelurilor de expresie CYP2D6. Acest lucru a fost atribuit îmbunătăţirii generale a funcţiei hepatice şi a fluxului de sânge prin efectele farmacodinamice hepatice ale carvedilolului, care în cele din urmă a restaurat/îmbunătăţit farmacocinetica medicamentului propriu. Un studiu efectuat la pacienţii cu insuficienţă cardiacă a demonstrat că amiodarona poate inhiba selectiv metabolismul S-carvedilolului, rezultând atât într-un raport concentraţie-doză mai mare pentru S-carvedilol, cât şi într-un raport mai mare de enantiomer S-la-R la pacienţi ce primesc cele două medicamente. Trebuie avut în vedere că enantiomerul R, al cărui metabolism nu este afectat de amiodaronă, în esenţă nu blochează α1-adrenoreceptorii, în timp ce enantiomerul S, este un blocant al β-adrenoreceptorilor din cord. Astfel, interacţiunea carvedilolul cu amiodarona poate predispune la bradicardie severă şi depresie cardiacă, în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, al căror nivel de β1-receptori cardiaci este în mod semnificativ redus. Studiile au indicat clar că ambii enantiomeri suferă un metabolism mai scăzut în insuficienţa cardiacă comparativ cu subiecţii sănătoşi, R-carvedilol fiind metabolizat semnificativ mai puţin decât S-carvedilol. În plus, metabolismul lor depinde de genotipul CYP2D6, de glicoproteina α1-acidă (o globulină plasmatică cu un profil de legătură a medicamentului cu P-glicoproteină) şi de greutatea corpului. S-a constatat că metabolismul depinde de tipul de formulare a carvedilolului, cu eliberarea imediată şi controlată. Enantiomerii carvedilolului cu eliberare controlată au o durată de înjumătăţire mai lungă şi un metabolism global mai lent decât cei cu eliberare imediată. Unele studii, efectuate la pacienţii israelieni şi europeni cu insuficienţă cardiacă, nu au găsit diferenţe semnificative în dozele de carvedilol asupra frecvenţei cardiace, a tensiunii arteriale sau a ratelor reacţiilor adverse la medicamente între grupurile cu distribuţii fenotipice similare ale CYP2D6. În schimb, s-au descoperit asocieri de polimorfisme ale genelor β-adrenoreceptorilor (β1 Gly49 şi β2 Gln27), cu reduceri mai mari ale ritmului cardiac şi ale tensiunii arteriale prin carvedilol, asociaţii genetice care au influenţat farmacodinamia, mai degrabă decât farmacocinetica medicamentului(8).

Rezumând, multiplele variabile complică interpretarea studiilor disponibile privind efectele metabolizării stereoselective a carvedilolului asupra răspunsului pacientului la medicament. În afară de faptul că sunt foarte puţine şi cu o putere statistică limitată, studiile disponibile diferă în funcţie de etnie, vârstă, sex, greutate corporală şi comorbidităţi, de formele de carvedilol (eliberare imediată şi controlată; orală şi parenterală) şi de tipul studiului la voluntari sănătoşi sau la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică. Un alt moment factor priveşte farmacodinamia complicată a medicamentului, alături de multitudinea receptorilor-ţintă, care sunt selectivi pentru enantiomeri şi pot compensa unele dintre efectele metabolismului stereoselectiv al carvedilolului. Cu toate acestea, putem trage unele concluzii privind contribuţia metabolizării stereoselective a carvedilolului la farmacogenomia clinică a medicamentului. Astfel, se pare că cele trei enzime/proteine ​​majore care realizează metabolismul stereoselectiv al carvedilolului sunt CYP2D6, UGT1 şi P-glicoproteina, extrem de polimorfe. Cu toate acestea, genotipul P-glicoproteinei pare să afecteze interacţiunile carvedilolului doar cu medicamentele administrate concomitent (digoxină şi ciclosprorină). Prin urmare, când un alt substrat puternic al P-glicoproteinei este administrat concomitent cu carvedilol, trebuie avut grijă să fie ajustată în mod corespunzător a doua doză a medicamentului sau să fie înlocuit carvedilolul cu metoprololul, la fel de eficient, care nu are interacţiuni dependente de P-glicoproteină. În plus, efectele inhibitoare ale carvedilolului asupra P-glicoproteinei pot fi importante pentru îmbunătăţirea eficacităţii chimioterapiei cancerului în oncologie, în special deoarece carvedilolul este de asemenea cardioprotector. Genotipurile CYP2D6 şi UGT1, spre deosebire de P-glicoproteină, afectează metabolismul stereoselectiv al carvedilolului. Ambele enzime metabolizează carvedilolul cu o preferinţă stereoselectivă pentru S-enantiomer. Având în vedere că aceasta este în esenţă componenta β-adrenoblocantă a carvedilolului, polimorfismul CYP2D6 şi UGT1 poate avea un impact semnificativ asupra răspunsului pacientului. Într-adevăr, cel puţin la pacienţii japonezi cu insuficienţă cardiacă, o grupă etnică cu prevalenţă ridicată a fenotipului MI CYP2D6, nivelul R-carvedilolului vasodilatator poate predomina faţă de ale enantiomerului cu acţiune β-adrenoblocantă, care poate predispune la aritmii şi la terapia insuficientă cu carvedilolul, deoarece hiperstimularea simpatică cardiacă poate fi complet anihilată prin carvedilolul administrat oral. În orice caz, predicţia efectului final asupra răspunsului pacientului este foarte riscantă, deoarece farmacodinamia complexă a carvedilolului poate compensa acest efect al metabolismului său stereoselectiv. Nivelurile mai mari de R-carvedilol (decât S-carvedilol) ar putea reduce tahicardia, indusă de vasodilataţie, datorită densităţii mai mici a β1-receptorilor la pacientul cu insuficienţă cardiacă cronică. Pe de altă parte, prevalenţa scăzută a fenotipurilor CYP2D6 ML şi MI la populaţiile nonasiatice reprezintă probabil, în mare parte, discrepanţele dintre studiile europene/israeliene şi japoneze privind contribuţiile fenotipurilor CYP2D6 la farmacogenomia clinică a carvedilolului(8).

Indicele terapeutic mare al carvedilolului împiedică orice impact semnificativ al metabolismului său stereoselectiv de către enzimele polimorfe CYP2D6 şi UGT asupra siguranţei sale. După toate probabilităţile, singurul parametru pe care metabolismul stereoselectiv al carvedilolului îl poate afecta este riscul de eşec terapeutic la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau hipertensiune arterială. Cu toate acestea, este practic imposibil să se evalueze acest risc de eşec terapeutic ca urmare a multitudinii formelor de administrare a carvedilolului şi a farmacodinamiei sale complexe. Din cele examinate se poate concluziona că, dacă este necesară o decizie de ajustare a dozei pentru carvedilol, trebuie luat în considerare metabolismul selectiv al enantiomerului, mai ales la pacientul asiatic şi cu insuficienţă cardiacă(8).

Metoprololul şi carvedilolul sunt metabolizaţi prin citocromul P450 2D6 (CYP2D6), care este extrem de polimorf şi determină o variabilitate fenotipică de patru tipuri de metabolizatori: ultrarapid, extensiv, intermediar şi lent (UM, EM, IM şi PM), iar starea genetică a CYP2D6 poate fi un factor determinant al tolerabilităţii BAB. Polimorfismele funcţionale ale CYP2D6 sunt frecvente, cu scăderea funcţiei alelei CYP2D6*10 prezente la aproape 40% dintre pacienţii asiatici şi alele nonfuncţionale CYP2D6 6*4 prezente la aproape 20% dintre pacienţii europeni(7).

S-a constatat că asociaţiile fenotipului metabolizatorului CYP2D6 cu dozele de menţinere a metoprololului şi carvedilolului au avut direcţii opuse. O scădere a capacităţii metabolice a CYP2D6 (prevăzută de starea genetică CYP2D6*4) a fost asociată cu o doză de întreţinere mai mică de metoprolol şi cu o doză de întreţinere mai mare de carvedilol. Aceste date sunt în concordanţă cu diferenţele cunoscute în metabolismul CYP2D6 al metoprololului şi carvedilolului. Metoprololul este administrat ca un amestec racemic de enantiomeri R şi S, ambele metabolizate în principal de CYP2D6 în metaboliţi inactivi. Carvedilolul este, de asemenea, administrat ca amestec racemic şi metabolizat prin CYP2D6, dar şi prin CYP2C9, reprezentând un potenţial mai slab al relaţiei CYP2D6 cu carvedilol în comparaţie cu metoprolol. Mai important, carvedilolul este metabolizat în metaboliţi activi de către CYP2D6, iar metoprololul este metabolizat de CYP2D6 în metaboliţi inactivi. Pacienţii trataţi cu metoprolol şi cu o activitate scăzută a CYP2D6 ar fi trebuit să aibă o metabolizare scăzută a metoprololului activ şi astfel ar fi tolerat doze de întreţinere mai mici de metoprolol. În schimb, pacienţii trataţi cu carvedilol şi cu activitate de CYP2D6 scăzută ar fi de aşteptat să scadă activarea carvedilolului şi, prin urmare, să tolereze doza de întreţinere mai mare de carvedilol. S-a stabilit că metabolizatorii lenţi de CYP2D6 cu insuficienţă cardiacă au tolerat doze semnificativ mai mari de carvedilol decât metabolizatorii extensivi şi intermediari. Acest lucru sugerează că efectele CYP2D6*4 asupra dozei de carvedilol pot deveni evidente doar în intervale de doză mai mari, care sunt mai în concordanţă cu doza-ţintă de carvedilol (50 mg/zi) recomandată de ghid(7).

Rezultatele studiilor au demonstrat că pacienţii trataţi cu carvedilol au atins doze de întreţinere semnificativ mai mari în comparaţie cu cei trataţi cu metoprolol, durata tratamentului la doza de întreţinere a fost mai lungă pentru pacienţii trataţi cu carvedilol, comparativ cu cei trataţi cu metoprolol, şi procentajul de pacienţi care au atins doza‑ţintă de menţinere recomandată de ghid a fost mai mare la pacienţii trataţi cu carvedilol, comparativ cu cei trataţi cu metoprolol. Aceste diferenţe de titrare a dozei şi durata tratamentului ar fi fost probabil secundare diferenţelor de tolerabilitate a carvedilolului şi metoprololului, potenţial legate de rolul mai mare al CYP2D6 în metabolismul metoprololului în comparaţie cu carvedilolul(7).

Nebivololul are patru centre stereogene şi formează 32 de stereoizomeri. Se leagă preponderent de albumină şi suferă un metabolism intens la primul pasaj prin izoenzima CYP2D6. Acesta este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, glucuronoconjugare şi hidroxilare aciclică şi, într-o măsură mai mică, prin N-dealchilare(5).

La utilizarea nebivololului, aria de sub curba concentraţiei, concentraţia maximumă şi timpul de înjumătăţire plasmatică erau semnificativ mai mari la voluntarii sănătoşi care aveau variante alelice defecte funcţionale ale genei CYP2D6. Concomitent, nu s-au constatat modificări ale farmacocineticii propranololului şi bisoprololului în cazul polimorfismului genetic al CYP2D6(15,17).

Bisoprololul are o biodisponibilitate de aproximativ 90%, ca urmare a efectului primului pasaj mic. Se supune metabolizării prin intermediul citocromului P-450, iar metabolizarea prin CYP2D6 este stereoselectivă pentru enantiomerul (R), în timp ce metabolizarea prin CYP3A4/3A5 nu este stereoselectivă. Rifampicina (un activator al CYP3A4) produce o reducere de 30% a timpului de înjumătăţire biologic al bisoprololului, în timp ce cimetidina nu produce modificări semnificative în farmacocinetica bisoprololului(5,12,14).

Timololul este metabolizat în cea mai mare parte prin CYP2D6 şi CYP2C19, iar circa 20% se elimină sub formă neschimbată. În afară de metaboliţii principali formaţi prin deschiderea inelului de morfolină, oxidarea uneia dintre grupările metil din fragmentul aminopropanol formează hidroxitimolol. Studiile in vitro au confirmat că timololul este metabolizat în principal prin CYP2D6, în timp ce CYP2C19 joacă un rol minor. Atenololul este metabolizat la un glucuronid. Hidroxilarea oxidativă a metilenului din grupa carbamoil-metil asigură hidroxiatenolol, care posedă doar 10% din activitatea atenololului(5,12).

Betaxololul se metabolizează preponderent prin CYP2D6, dar, în comparaţie cu metoprololul, conţine o grupare ciclopropilalchil în poziţia 4 a părţii fenol, care determină o metabolizare doar a 15% la primul pasaj şi diminuarea metabolismului hepatic. Astfel, betaxololul prezintă un metabolism de şase ori mai lent, biodisponibilitate de două ori mai mare şi un timp de înjumătăţire biologic prelungit (16‑22 de ore), comparativ cu metoprololul(5,12).

Bopindololul este un promedicament care iniţial se supune hidrolizei în forma activă. Efectul farmacologic al bopindololului se instalează mai târziu, dar durează mai mult(5).

Labetololul conţine două centre stereogene şi formează patru stereoizomeri. Izomerul său (RR) prezintă activitate faţă de β-adrenoreceptori, în timp ce izomerul (SR) este un α-adrenoblocant. O parte mică a medicamentului se elimină din organism sub formă nemodificată, iar partea principală este metabolizată prin glucoronoconjugare. Labetalol a fost titrat la pacienţi de sex masculin şi feminin pentru a obţine efect antihipertensiv. Fracţia medicamentului administrat în biofază a fost cu 80% mai mare la femei, chiar dacă efectul antihipertensiv a rămas acelaşi. Această observaţie poate fi explicată prin diferenţele dintre concentraţiile izomerului α-blocant (SR) şi ale izomerilor relativ inactivi (SS) şi (SR) (60‑80% mai mari la femei). S-a raportat stereoselectivitatea în farmacocinetica labetalolului după administrarea orală, ca urmare a metabolismului la primul pasaj hepatic. În plasmă au fost constatate niveluri inferioare ale enantiomerilor (RR) şi (SR)(5).

Concluzii

Una dintre principalele cauze ale reacţiilor individuale în răspunsul farmacologic la BAB sunt caracteristicile genetice ale pacienţilor. În acelaşi timp, eficacitatea şi siguranţa administrării BAB depind direct de polimorfismul genei CYP2D6, care are un efect semnificativ asupra farmacocineticii unor BAB (metoprolol, carvedilol, nebivolol). Semnificaţia clinică a acestui fenomen constă în faptul că, la pacienţii cu variante alelice defecte funcţionale ale genei CYP2D6, este necesar fie să se evite prescrierea BAB, fie să efectueze tratamentul începând cu cele mai mici doze. În cazurile în care BAB sunt prescrise prin titrare lentă a dozei (insuficienţa cardiacă cronică), la pacienţii care poartă variante alelice defecte funcţional ale genei CYP2D6, doza-ţintă de BAB trebuie să fie de 2-4 ori mai mică decât cea recomandată. Utilizarea acestei abordări va spori siguranţa tratamentului cu BAB. Perspectiva unei abordări individualizate (personalizate) privind prescrierea BAB şi alegerea regimului de dozare pe baza genotipului pacientului ar trebui să crească eficacitatea şi siguranţa terapiei. Pentru a confirma această presupunere, sunt necesare studii clinice care să compare eficacitatea şi siguranţa BAB cu abordarea tradiţională şi ţinând cont de genotip. Un aspect important îl reprezintă fezabilitatea economică a evoluţiilor farmacogenetice, deoarece vor creşte eficacitatea farmacoterapiei şi calitatea vieţii şi vor reduce efectele secundare şi consumul de medicamente.   n

 

Bibliografie

  1. Agesen FN, Weeke PE, Tfelt‑Hansen P, et al. Pharmacokinetic variability of beta‑adrenergic blocking agents used in cardiology. Pharmacol Res Perspect. 2019; e00496. doi.org/10.1002/prp2.496. 
  2. Barrese V, Taglialatela M. New advances in beta-blocker therapy in heart failure. Front Physiol. 2013;4:323. doi.org/10.3389/fphys.2013.00323.
  3. Blake CM, Kharasch ED, Schwab M, Nagele P. Meta-analysis of CYP2D6 metabolizer phenotype and metoprolol pharmacokinetics. Clin. Pharmacol. Ther. 2013 sep; 94(3): 394–399. doi: 10.1038/clpt.2013.96. 
  4. Berger B, Bachmann F, Duthaler U, et al. Cytochrome P450 Enzymes Involved in Metoprolol Metabolism and Use of Metoprolol as a CYP2D6 Phenotyping Probe Drug. Front Pharmacol. 2018; 9: 774. doi: 10.3389/fphar.2018.00774.
  5. Cižmáriková R, Habala L, Valentová J, Markuliak M. Survey of Pharmacological Activity and Pharmacokinetics of Selected β-Adrenergic Blockers in Regard to Their Stereochemistry. Appl. Sci. 2019, 9(4), 625. doi.org/10.3390/app9040625.
  6. Dalton R, Lee SB, Claw KG, et al. Interrogation of CYP2D6 Structural Variant Alleles Improves the Correlation Between CYP2D6 Genotype and CYP2D6-Mediated Metabolic Activity. Clin Transl Sci. 2020 Jan;13(1):147-156. doi: 10.1111/cts.12695.
  7. Luzum JA, Sweet KM, Binkley PF, et al. CYP2D6 Genetic Variation and Beta-Blocker Maintenance Dose in Patients with Heart Failure. Pharmaceutical Research. 08 Feb 2017;34(8):1615-1625. doi.org/10.1007/s11095-017-2104-8.
  8. Parker B, Rogers S, Lymperopoulos A. Clinical pharmacogenomics of carvedilol: the stereo-selective metabolism angle. Pharmacogenomics. 2018;19(14), 1089–1093. doi.org/10.2217/pgs-2018-0115.
  9. Poulussen FCP, et al. The effect of the CYP2D6 genotype on the maintenance dose of metoprolol in a chronic Dutch patient population. Pharmacogenet Genomics. 2019 Sep;29(7):179-182. doi: 10.1097/FPC.0000000000000381.
  10. Sehrt D, Meineke I, Tzvetkov M, et al. Carvedilol pharmacokinetics and pharmacodynamics in relation to CYP2D6 and ADRB pharmacogenetics. Pharmacogenomics. 2011;12(6):783-795. doi.org/10.2217/pgs.11.20.
  11. Shin J, Johnson JA. Pharmacogenetics of beta-blockers. Pharmacotherapy. 2007 Jun;27(6):874-87. Doi: 10.1592/phco.27.6.874
  12. Torrellas C, Carril JC, Cacabelos R. Benefits of Pharmacogenetics in the Management of Hypertension. J Pharmacogenomics Pharmacoproteomics. 2014;5:126.doi:10.4172/2153-0645.1000126
  13. Vasanthakumar N. Beta-Adrenergic Blockers as a Potential Treatment for COVID-19 Patients. Bioessays. 2020 Nov;42(11):e2000094. doi: 10.1002/bies.202000094.
  14. Semenov AV, Kukes VG. Clinico-farmacologhiceschie aspectî primenenia bisoprolola. Russchii mediţinskii jurnal. 2007;15. 1145-1151.
  15. Sîcciev DA, Ramenskaia GV, Ignatiev IV, et al. Cliniceskaia farmacoghenetica β–adrenoblocatorov: vozmojnosti povîşenia effectivnosti i bezopasnosti terapii. Serdţe. 2009;5(3); 162-165.
  16. Sîciev DA, Mironova NA. Farmacogheneticescoie testirovanie po CYP2D6 şi CYP2C19: znacenie dlea personalizaţii primenenia lecarstvennîh sredctv v cliniceskoi practiche. Laboratoria. 2012; 4: 11-13. 
  17. Şumkov VA, Zagorodnikova KA, Boldueva SA. Vlianie geneticescogo polimorfisma CYP2D6 na farmacokineticu i farmacodinamicu beta-adrenoblocatorov u bolinîh v rannem postinfarctnom periode. Vestnik Rossiiskoi Voenno-Mediţinskoi Academii. 2014; 1(45): 233-236.