SUPLIMENT TRATAMENTUL ÎN DIABETUL ZAHARAT

Rolul farmacistului în managementul farmacoterapeutic al diabetului zaharat

 The pharmacist’s role in diabetes mellitus pharmacotherapeutic management

First published: 26 aprilie 2017

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.175.2.2017.679

Abstract

Diabetes mellitus is a more and more frequent chronic condition, with long-term complications generating significant morbidity and mortality. Different types of insulinotherapy regimen are used for type 1 diabetes mellitus. For type 2 diabetes mellitus, there are a lot of therapeutic options, which often combine each other; eventually, for many diabetic type 2 patients, insulin is also added. Healthy eating, weight control, increased physical activity and diabetes education are cornerstones in every diabetes therapeutic approach. Pharmacist should possess knowledge about diabetes mellitus progression and complications and also knowledge about antidiabetics, in order to counsel antidiabetics use and promote good adherence to treatment among diabetic patients.

Keywords
diabetes mellitus, insulin, antidiabetic drugs

Rezumat

Diabetul zaharat este o boală cronică din ce în ce mai frecventă, cu complicații generatoare de morbiditate și mortalitate semnificative. Diabetul zaharat de tip 1 se tratează cu diferite regimuri de insulinoterapie. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 există variate opțiuni terapeutice, de cele mai multe ori fiind folosite asocieri de medicamente administrate oral, la care, în cele din urmă, pentru mulți diabetici, se adaugă și insulină. Regimul alimentar, controlul greutății, activitatea fizică și educația despre diabet sunt integrate în abordările terapeutice ale diabetului. Farmacistul trebuie să cunoască atât aspecte ale evoluției diabetului și complicațiilor sale, cât și variantele de tratament, pentru a putea consilia utilizarea medicamentelor antidiabetice și a crește aderența la tratament a diabeticilor.

Ce este diabetul?

Diabetul zaharat este o boală metabolică cronică datorată unei lipse absolute sau relative de insulină, ca urmare a secreției deficitare sau absente a insulinei de către celulele beta ale pancreasului sau scăderii sensibilității țesuturilor periferice la insulină. Consecința lipsei de acțiune a insulinei sunt hiperglicemia și modificări ale metabolismului proteinelor și lipidelor. Pe termen lung, morbiditatea și mortalitatea generate de diabet se datorează evenimentelor cardiovasculare, afectărilor oculare (în SUA, diabetul este principala cauză de orbire), nefropatiilor, neuropatiilor și unui risc crescut de cancer(1,2).

Prevalența diabetului

La nivel global, se estimează că, în anul 2000, 2,8% din populație suferea de diabet, iar până în 2030, 4,4% din populația globului va avea o formă de diabet. Se vorbește în prezent despre o „epidemie“ de diabet zaharat de tip 2, cu o creștere alarmantă a numărului de cazuri noi diagnosticate anual, favorizată cel mai probabil de stilul de viață sedentar și de alimentația necorespunzătoare(1).

Pentru țara noastră, datele oferite de Federația Asociațiilor Diabeticilor din România arată că nu facem notă discordantă de restul lumii în ceea ce privește persoanele care suferă de diabet. Astfel, conform datelor publicate de Ministerul Sănătății, în 2011 în România erau înregistrate 796803 persoane cu diabet. În 2012 numărul diabeticilor a crescut la 802827, pentru ca în 2014 numărul diabeticilor să fie estimat la 875370. În 2015, în evidențele Ministerului Sănătății apar 999192 de persoane cu diabet. Federația Internațională de Diabet estimează și existența a aproximativ 300000 de diabetici nediagnosticați pe teritoriul României(3).

De ce această lucrare?

Dată fiind importanța aderenței la tratament și a educației pacientului în ceea ce privește diabetul și medicația sa, precum și noutățile farmacoterapeutice disponibile pentru tratarea diabetului, farmacistul deține cunoștințe despre medicamentele acestea și le aplică în consilierea folosirii lor de către pacienții săi diabetici. Este extrem de important ca farmacistul să insiste asupra nevoii de continuitate a administrării medicației antidiabetice și a monitorizărilor de rutină. Farmacistul poate atrage atenția și asupra importanței controlului altor afecțiuni cronice, care pot fi agravate de diabet, cum e cazul hipertensiunii arteriale. Farmacistul poate consilia administrarea diferitelor tipuri de insulină și poate insista pe importanța controlului glicemic strict pe perioada unor episoade de boli acute (gripă, de exemplu). Farmacistul poate participa la educarea pacientului diabetic în vederea adoptării unui stil de viață sănătos, în care să facă mișcare, și să își ducă la îndeplinire planul nutrițional. Nu în ultimul rând, farmacistul poate identifica reacțiile adverse pe care le are medicația antidiabetică sau îl poate asista pe pacient în procesul de a învăța să recunoască simptomele unei hipoglicemii sau hiperglicemii (tabelul 1) și poate colabora cu medicul și cu pacientul în vederea minimizării acestora.
Simptome pe care pacientul diabetic trebuie să le recunoască a fi periculoase

De câte feluri este diabetul?

Pe lângă diabetul zaharat (DZ) de tip 1, în care secreția de insulină pancreatică este de obicei absentă, și diabetul de tip 2, în care au loc scăderea progresivă a secreției de insulină pancreatică și apariția rezistenței țesuturilor la efectele insulinei, diabetul mai poate să apară în perioada sarcinii, purtând numele de diabet gestațional. Acesta se tratează cu insulină, majoritatea hipoglicemiantelor orale nefiind folosite în sarcină. Tabelul 2 redă caracteristicile DZ de tip 1 și ale DZ de tip 2.
Caracteristicile diabetului zaharat de tip 1 și tip 2(1)

Cum se diagnostichează diabetul?

Pentru a se pune diagnosticul de diabet, glicemia à jeun (la cel puțin 8 ore de la ultima masă) trebuie să fie mai mare de 126 mg/dl (7 mmol/l), glicemia pro­vo­ca­tă (glicemia măsurată la 2 ore după ingestia a 75 g glucoză) să fie peste 200 mg/dl (11,1 mmol/l) sau gli­ce­mia la măsurători întâmplătoare, peste 200 mg/dl, la pacienți cu simptome clasice de hiperglicemie(4). Unele surse consideră și valori ale HbA1C peste 6,5% ca fiind criteriu de diagnostic al DZ(5).

Care sunt complicațiile diabetului?

Diabetul este periculos mai ales prin complicațiile sale pe termen lung, care pot fi de natură microvasculară sau macrovasculară. Retinopatiile, nefropatiile și neuropatiile sunt complicațiile microvasculare ale diabetului, celulele organelor respective fiind deosebit de susceptibile la glicemia crescută. Retinopatiile pot merge până la orbire, consecința afectării renale este insuficiența renală, iar pierderea sensibilității membrelor inferioare, ca urmare a neuropatiei, cuplată cu scăderea imunității și predispoziția la infecții, face ca leziunile să se vindece foarte greu și necesită în multe cazuri amputarea membrului afectat(1). Complicațiile macrovasculare ale diabetului sunt bolile coronariene, bolile arteriale periferice și accidentul vascular cerebral.

Medicamente care pot agrava diabetul

Farmacistul poate identifica în schemele de tratament ale pacienților săi medicamente care cresc glicemia (tabelul 3).
Efecte ale unor medicamente asupra glicemiei(5)

Îngrijirea pacientului cu diabet zaharat

Pentru că diabetul este o boală cronică insidioasă la început, dar cu multiple manifestări și consecințe pe măsură ce evoluează, și în managementul căreia implicarea pacientului este extrem de importantă, pacientul este educat și motivat în a-și controla cât mai bine boala prin implicarea unei echipe multidisciplinare din care fac parte medicul de familie, endocrinologul, cardiologul, oftalmologul, podiatrul, dieteticianul, asistentul medical, farmacistul și profesioniști în asistență socială. Dieta, exercițiile fizice, automonitorizarea și aderența la tratament sunt factori decisivi ai unui control bun al DZ și ai scăderii riscului de complicații(5,1).

Dieta

Se vorbește în prezent despre terapia nutrițională medicală (engl.: medical nutrition therapy), care reprezintă unul dintre fundamentele managementului diabetului. Din păcate, pacienții sunt puțin aderenți la schimbările de comportament alimentar, dar fixarea unor ținte realiste, tangibile, ceva mai relaxate, are de multe ori rezultate mai bune. Mai ales pentru pacienții cu DZ de tip 1, legătura dintre aportul alimentar de carbohidrați, insulină și controlul glicemiei este strânsă. În DZ de tip 1 este de dorit ca administrarea exogenă de insulină să urmeze necesarul fiziologic al organismului, care este impus de frecvența și dimensiunea meselor. Pentru pacienții obezi cu DZ de tip 2 este necesar un regim hipocaloric, pentru a scădea în greutate. Planul alimentar trebuie să fie moderat în carbohidrați și scăzut în grăsimi saturate, dar poate să includă toate alimentele, chiar și dulciuri, atât timp cât greutatea corporală și glicemia sunt menținute în limitele dorite. Alimentele ingerate trebuie să conțină toate vitaminele și mineralele necesare. Diabeticii trebuie să aibă un plan nutrițional individualizat, care să includă calculul carbohidraților, astfel încât să știe cum să înlocuiască un aliment cu altul(5). Consumul de băuturi alcoolice trebuie limitat, pentru că alcoolul are aport caloric și efect hipoglicemiant, crescând riscul de hipoglicemie nocturnă dacă este consumat seara de diabeticii cu DZ de tip 1 tratați cu insulină(1).

Activitatea fizică

Exercițiile aerobe cresc sensibilitatea la insulină a țesuturilor și îmbunătățesc controlul glicemic, scad factorii de risc cardiovascular și favorizează scăderea în greutate. Recomandarea este ca pacienții diabetici să facă 150 de minute pe săptămână de activitate fizică moderată (cu puls menținut între 50-70% din valoarea maximă), repartizată în cel puțin trei zile ale săptămânii, fără a trece mai mult de două zile între zilele cu activitate fizică. Pacienții sedentari trebuie să înceapă treptat exercițiile. Pacienții trebuie să aleagă genul de activitate fizică care să nu le fie contraindicat de alte patologii prezente, o evaluare a capacității de efort fizic fiind recomandată la pacienții cu afecțiuni cardiovasculare sau cu diabet instalat de mai mult de 10 ani(5).

Cum se monitorizează eficacitatea terapiei antidiabetice?

Monitorizarea standard pentru valorile glicemiei din ultimele 2-3 luni și indicatorul care prezice cel mai bine complicațiile pe termen lung ale diabetului, mai ales cele microvasculare, este hemoglobina A glicozilată (hemoglobina A glicată, HbA1C). HbA1C este puțin influențată de variațiile recente ale glicemiei. Valorile HbA1C la persoanele fără diabet sunt între 4% și 6% din totalul hemoglobinei; la diabetici, aceste valori sunt de până la trei ori mai mari. Una dintre țintele principale ale tratamentului antidiabetic este menținerea HbA1c sub 7% pentru cei mai mulți pacienți, iar monitorizarea periodică a HbA1C permite evaluarea eficacității medicației antidiabetice(1).

Corelația dintre valorile HbA1C și valorile medii estimate ale glicemiei este prezentată în tabelul 4(1).
Corelația dintre valorile HbA1C și mediile glicemice(1)

Pe lângă monitorizarea valorilor HbA1C, monitorizarea terapiei antidiabetice se face prin măsurători regulate ale glicemiei pe nemâncate, preprandiale și postprandiale. În cazul terapiei cu insulină, măsurarea acestor glicemii este obligatorie, pentru că în funcție de aceste valori și de valoarea-țintă a glicemiei se stabilește cantitatea de insulină care trebuie administrată la fiecare priză. Mai mult, glicemiile măsurate la diferite momente oferă informații despre eficacitatea diferitelor tipuri de insulină și a regimului terapeutic folosit.

Farmacoterapia DZ de tip 1
Terapia cu insulină a DZ de tip 1

Tipuri de insulină (în cazul asocierilor, în paranteze sunt trecute proporțiile)(1,8)
Pacienții cu DZ de tip 1 au nevoie de insulină pe toată perioada vieții. Clasificarea tipurilor de insulină în funcție de latență și de durata de acțiune se face în (tabelul 5):

  • analogi de insulină cu acțiune rapidă – lispro, aspartat, glulizină;
  • insulină cu durată scurtă – insulină umană regular;
  • insulină cu durată intermediară – insulină umană NPH (insulină umană cristalizată = protamin insulină = izofan insulină = insulină NPH, unde NPH înseamnă neutral protamine Hagedorn);
  • analogi de insulină bazală, cu durată lungă de acțiune – glargin, detemir, deglutec;
  • insulină premixată – diferite tipuri, diferite procente.

Numai insulina umană regular se poate administra pe orice cale parenterală: intravenos, intramuscular sau subcutanat. Toate celelalte tipuri de insulină se administrează numai subcutanat(1). Insulina nu se poate administra oral, fiind inactivată de aciditatea gastrică.

Insulina cu durată lungă de acțiune nu se poate amesteca în aceeași seringă cu alte tipuri de insulină. În general, celelalte tipuri se pot amesteca între ele, dar se recomandă citirea cu atenție a instrucțiunilor legate de acest aspect.

Terapia cu insulină este o terapie de substituție, care este de dorit să urmeze ritmul fiziologic al secreției de insulină de către pancreas. De aceea, cele mai multe regimuri insulinice folosesc cel puțin două administrări zilnice de insulină, de regulă cu două tipuri de insulină: o insulină bazală, care asigură concentrații constante pe parcursul zilei, și o insulină preprandială, administrată înaintea meselor, care mimează secreția fiziologic crescută de insulină pancreatică ce urmează unei mese, necesară folosirii corespunzătoare a glucozei furnizate de acea masă(1,6).

Insulina bazală este fie o insulină cu durată lungă (insulină glargin sau insulină detemir) sau ultralungă (insulina deglutec), fie o insulină cu durată intermediară de acțiune (suspensii de insulină NPH)(6).

Cele mai frecvente regimuri de insulinoterapie presupun:

  • administrarea unei insuline premixate (amestec de insulină NPH cu analogi cu acțiune rapidă – lispro, glulizină sau aspartat – sau scurtă – insulină umană) de două ori pe zi, înainte de micul dejun și de cină;
  • administrarea unei insuline premixate înainte de micul dejun, administrarea unei insuline cu durată rapidă sau scurtă înainte de cină și administrarea unei insuline cu durată intermediară (insulină NPH) cât mai aproape de ora de culcare, pentru a reduce episoadele hipoglicemice care pot apărea peste noapte;
  • administrarea o dată pe zi a unei insuline cu durată lungă de acțiune (glargin, detemir), dimineața sau seara (sau de 2 ori/zi, în cazul a 20% dintre pacienți) și administrarea unei insuline cu durată rapidă de acțiune înainte de mese și de gustări, într-o doză ajustată conținutului caloric al mesei și glicemiei. Acest regim controlează foarte bine glicemia, dar, pentru că implică monitorizare frecventă, calcul al dozelor de insulină administrate și mai multe administrări, este potrivit pacienților foarte motivați, care vor și pot să îl ducă la îndeplinire;
  • folosirea unei pompe de insulină presupune administrarea prin infuzare cu ajutorul unui dispozitiv special, într-un ritm constant, bazal, pe întreaga zi, a unei insuline rapide, cu doze adiționale administrate înaintea fiecărei mese și a unor doze de corecție folosite atunci când glicemia crește peste limitele stabilite(6). În pompele de insulină se poate folosi insulină aspartat sau insulină glulizină(6).

În Statele Unite ale Americii este înregistrată și se folosește o formă de insulină administrată prin inhalator intranazal. Preparatul este o pulbere de insulină care se comportă ca o insulină rapidă, efectul apărând în 15 minute și având o durată de 3 ore(6).

Insulina este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant pe Escherichia coli sau pe Saccharomyces cerevisiae. Numai insulina regular și NPH-insulina sunt insuline umane, toate celelalte sunt analogi de insulină. Tipurile de insulină folosite în prezent în România au o concentrație de 100 UI/ml, cu excepția produselor Humalog 200 UI/ml insulină lispro și Tuojeo 300 UI/ml insulină glargin(7).

Insulina umană și analogii ei au importante acțiuni farmacodinamice la nivelul întregului metabolism. Insulina reglează metabolismul glucozei și are acțiuni anabolice și anticatabolice asupra unor țesuturi diferite. În țesutul muscular, acestea includ creșterea sintezei glicogenului, acizilor grași, glicerolului și proteinelor și captarea de aminoacizi, cu scăderea glicogenolizei, gluconeogenezei, cetogenezei, lipolizei, catabolismului proteic și a pierderii de aminoacizi(13).

În DZ de tip 1, necesarul mediu zilnic de insulină este de 0,5-0,6 UI/kg, aproximativ jumătate fiind furnizat sub formă de insulină bazală, restul fiind destinat administrării dinaintea meselor. Doza de insulină se individualizează pentru fiecare pacient în parte, în funcție de tipul de insulinoterapie, de valorile glicemiei curente și glicemiei-țintă, de aportul caloric, de intensitatea efortului fizic pe care îl face pacientul și de alți factori. În perioadele de boală acută, atunci când se instalează cetoacidoza sau atunci când apare rezistența relativă la insulină, dozele administrate sunt mai mari(5).

Preparatele de insulină se administrează de obicei subcutanat, la nivelul peretelui abdominal. Se pot administra și la nivelul coapsei, regiunii fesiere sau deltoidiene. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotație, în cadrul aceleiași regiuni anatomice; aceeași regiune nu trebuie folosită mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună. Trebuie avut grijă să nu se puncționeze un vas de sânge. După orice administrare de insulină, locul la nivelul căruia s-a efectuat injectarea nu trebuie masat(13).

Insulina se folosește și în tratarea cetoacidozei diabetice, care se datorează lipolizei și metabolizării acizilor grași liberi, în lipsa insulinei, la corpi cetonici. Cetoacidoza diabetică este însoțită de deshidratare severă, iar tratamentul se face de urgență, prin hidratare parenterală, echilibrare electrolitică (potasiu, fosfat, bicarbonat) și administrare intravenoasă de insulină(1).

Un anumit tip de insulină este contraindicat în situații de hipersensibilitate la acel tip de insulină și în hipoglicemie.

Reacțiile adverse cele mai comune produse de insulină sunt hipoglicemia și creșterea în greutate. Hipoglicemia este mai frecventă în regimurile intensive de insulinoterapie, care controlează mai bine, dar mai riscant, valorile glicemiei. De aceea, acestea sunt rezervate pacienților capabili să se automonitorizeze, să calculeze adecvat dozele de insulină de administrat și care pot detecta precoce semne ale hipoglicemiei și pot acționa corespunzător.

Lipodistrofiile pot apărea la locul de administrare a insulinei subcutanate; de aceea se recomandă alternarea locurilor de administrare(2,5).

Soluțiile de insulină trebuie să fie limpezi și incolore. Suspensiile trebuie să se redisperseze ușor și să capete aspect omogen, de exemplu la frecarea în palmă a cartușului sau la răsturnarea de câteva ori peste cap a stiloului injector preumplut.

Insulina se păstrează la frigider (2-8 grade Celsius) înainte de deschiderea flaconului și de prima utilizare, iar după deschidere, la temperatura camerei; fiecare preparat insulinic are un interval în care poate fi folosit în siguranță după desigilare. Dacă apar precipitate, discolorații sau aglomerări care nu se redispersează, preparatul nu se mai folosește(5).

Pramlintid – un alt medicament folosit în DZ de tip 1 (și tip 2), ca adjuvant al insulinei

Acest analog sintetic al hormonului natural amilină nu este înregistrat în Europa, dar se folosește în SUA în terapia DZ, împreună cu insulina. Amilina este un hormon secretat de celulele beta-pancreatice care încetinește golirea stomacului, suprimă secreția postprandială de glucagon și reglează comportamentul alimentar; la pacienții cu DZ apare un deficit al secreției de amilină, pe aceasta bazându-se administrarea terapeutică a analogului pramlintid. Dozele de menținere sunt mai mici în DZ de tip 1 (30-60 mcg subcutanat) decât în DZ de tip 2 (60-120 mcg subcutanat). Există risc sever de hipoglicemie la asocierea cu insulină, de aceea dozele de insulină trebuie adaptate(6).

Tratamentul DZ de tip 2

Pentru că DZ de tip 2 este caracterizat de reducerea în timp a funcționării celulelor beta-pancreatice, tratamentul DZ de tip 2 necesită de cele mai multe ori folosirea unor combinații de medicamente orale și/sau injectabile, pe măsură ce funcția pancreatică se compromite. În cele din urmă, majoritatea pacienților cu DZ de tip 2 au nevoie de insulină pentru controlul glicemiei(5).

Pentru reducerea riscului cardiovascular, pacienții cu DZ de tip 2 au nevoie de terapie antiagregant plachetară (frecvent, cu acid acetilsalicilic), de menținerea valorilor fracțiunii LDL-colesterol sub 100 mg/dl și de creșterea valorilor HDL-colesterolului peste 40 mg/dl; la pacienții dislipidemici tratamentul se face cu statine. Pentru controlul HTA e nevoie, de cele mai multe ori, de asocieri de medicamente antihipertensive, cu scopul de a menține valorile tensiunii arteriale sub 130/80 mmHg(5); unele ghiduri relaxează puțin valorile-țintă ale tensiunii arteriale ale pacientului diabetic, la 140/85 mmHg, în ideea că medicația antihipertensivă agresivă poate avea efecte adverse, dar insistă asupra importanței ca aceste valori să fie atinse(15). De primă alegere în tratarea HTA sunt inhibitoarele enzimei de conversie a angiotensinei sau blocantele receptorilor angiotensinei, care realizează și protecție renală(5).
Medicamente care stimulează secreția de insulină

DZ de tip 2 este de multe ori asimptomatic, diagnosticarea lui făcându-se uneori la controale de rutină. Când sunt prezente, simptomele iau următoarele manifestări: poliurie, polidipsie, polifagie, scădere în greutate; vedere încețoșată; parestezii ale membrelor inferioare; infecții micotice(4).

Scopul tratamentului DZ de tip 2 este reducerea riscului microvascular, macrovascular și a riscului metabolic și neurologic. Protecția microvasculară se realizează prin controlul glicemiei și al tensiunii arteriale și urmărește scăderea afectării oculare și renale. Protecția macrovasculară se face prin menținerea în valori normale a concentrațiilor lipidelor plasmatice și a tensiunii arteriale, precum și prin renunțarea la fumat; scad astfel riscurile de infarct de miocard, accidente vasculare cerebrale și boli periferice. Riscurile metabolice și neurologice scad când valorile glicemice sunt în limite normale(4).

Principii de tratament al diabetului zaharat de tip 2(4,16,17)

Recomandările Societății Europene pentru Studiul Diabetului (EASD) și ale Asociației Americane de Diabet (ADA) sunt centrate pe pacient, ținând cont de situația lui patologică, gradul în care tolerează medicamentele, dorințele și abilitățile sale. Aceste recomandări includ:

  • țintele glicemice și terapiile hipoglicemiante trebuie să fie individualizate;
  • dieta, activitatea fizică și educația reprezintă fundația oricărei intervenții terapeutice a DZ de tip 2;
  • metforminul este medicamentul de primă intenție optim, în lipsa contraindicațiilor;
  • după metformin, se recomandă asocierea a unu sau două medicamente orale sau injectabile, având grijă pe cât posibil ca reacțiile adverse să fie minimizate;
  • în cele din urmă, insulina se folosește, singură sau împreună cu alte medicamente, pentru a menține glicemia în limitele dorite;
  • toate deciziile terapeutice ar trebui luate, pe cât posibil, în colaborare cu pacientul, în acord cu preferințele, nevoile și valorile acestuia;
  • trebuie avută în vedere reducerea marcată a riscului cardiovascular.

Atunci când se folosește insulina în DZ de tip 2, dacă s-a instalat rezistența la insulină, dozele zilnice administrate de insulină pot ajunge până la 0,7-1,5 UI/kg(1).

Medicamente care stimulează secreția de insulină (insulino-secretagoge):

Sulfoniluree – glipizid, glibenclamid, gliclazid, glimepirid

Metiglinide – repaglinid, nateglinid.

Sulfonilureele sunt medicamente care stimulează sinteza pancreatică de insulină, putând produce hipoglicemie. Se folosesc în monoterapie sau în asociere cu alte antidiabetice orale sau cu insulină. În prezent nu se mai folosesc sulfonilureele de primă generație (clopropamid, tolbutamid), ci sulfoniluree de a doua generație. Acestea se administrează în priză unică zilnică. În timp, eficacitatea lor scade, probabil și ca urmare a progresiei diabetului, cu epuizarea funcției pancreatice.

Sulfonilureele sunt contraindicate în diabetul zaharat de tip 1, precomă și comă diabetică, cetoacidoză diabetică, insuficiență renală sau hepatică severă (se recomandă utilizarea insulinei), în sarcină și în perioada de alăptare(18).

Produc creșterea greutății corporale, de aceea sunt de evitat la persoanele supraponderale.

Metiglinidele stimulează secreția de insulină, având o durată de acțiune mult mai scurtă decât sulfonilureele. Administrate imediat înainte de masă, determină o eliberare de insulină mult mai asemănătoare celei fiziologice, cu risc mai mic de hipoglicemie, comparativ cu sulfonilureele. Pot fi folosite în locul sulfonilureelor la pacienții cu un regim neregulat al meselor (care, dacă nu mănâncă, nu își mai administrează pastila sau o iau imediat înaintea unei mese neprevăzute), și la cei care dezvoltă hipoglicemie târzie după o sulfoniluree. Și ele produc creștere în greutate(4,19).

Contraindicațiile metiglinidelor sunt, pe lângă hipersensibilitate, DZ de tip 1, cetoacidoză diabetică, cu sau fără comă, și disfuncție hepatică severă(20). La fel ca la sulfoniluree, administrarea lor se întrerupe atunci când sunt instituite regimuri complexe de insulinoterapie, cu insulină bazală și insulină preprandială(19).
Medicamente care cresc sensibilitatea la insulină a țesuturilor

Medicamente care cresc sensibilitatea țesuturilor la insulină:

Biguanide – metformin

Tiazolidindione – pioglitazona.

Metforminul scade sinteza hepatică a glucozei, care este marcat crescută în diabetul de tip 2. Scade rezistența periferică la glucoză, crescând captarea și utilizarea glucozei în mușchii scheletici. Reduce absorbția glucidelor, crește oxidarea acizilor grași și scade nivelurile de LDL și VLDL(25).

Metformina este contraindicată în cetoacidoză diabetică și precomă diabetică; în insuficiență renală cu clearance al creatininei sub 60 ml/min. sau în afecțiuni acute care pot afecta funcția renală (deshidratare, infecții severe, șoc); în stări care pot determina hipoxie tisulară (insuficiență cardiacă sau respiratorie, infarct miocardic recent); în insuficiență hepatică, intoxicație acută cu alcool etilic, alcoolism; în perioada de lactație(26).

Reacțiile adverse ale metforminului sunt diaree, crampe abdominale, deficit de vitamină B12. Poate produce acidoză lactică, mai ales la pacienții cu disfuncții renale, cardiovasculare sau hepatice(5,19).

Metforminul este medicația de primă alegere în cazul pacienților cu DZ de tip 2, în lipsa contraindicațiilor. Deoarece se pare că antidiabeticele orale nu diferă foarte mult ca eficacitate unele față de altele, se alege metformin pentru că are eficacitate comparabilă cu a celorlalte, se poate administra în două prize zilnice, nu produce hipoglicemie, precum sulfonamidele sau glinidele, și nu crește greutatea corporală a pacienților cu DZ de tip 2, care frecvent sunt supraponderali.

Tiazolidindionele reduc rezistența periferică la insulină; ele sensibilizează mușchiul și țesutul adipos la acțiunea insulinei. Acționează prin activarea receptorului gamma activator al proliferării peroxizomale(27), care este un factor nuclear de transcripție implicat în diferențierea celulară și metabolismul acizilor grași. Pioglitazona reduce trigliceridele și crește fracția HDL-colesterolului; studii clinice arată că pioglitazona poate reduce riscul de evenimente cardiovasculare majore la pacienții cu grad mare de risc(28).

Pioglitazona este contraindicată în insuficiență cardiacă, insuficiență hepatică, cetoacidoză diabetică, neoplasm de vezică urinară, hematurie macroscopică neinvestigată(29).

Tiazolidindionele produc creștere în greutate, retenție de volum și cresc riscul de fracturi. Există un risc de cancer de prostată care pare a fi corelat cu folosirea de pioglitazonă(30).

Rosiglitazona (denumire comercială: Avandia) este o tiazolidindionă căreia EMA i-a retras în anul 2010 autorizația de punere pe piață din cauza riscului cardiovascular (studiile au sugerat un posibil risc crescut de eveniment cardiac ischemic asociat cu folosirea rosiglitazonei)(31) .
Medicamente care acționează în metabolismul incretinelor

Medicamente care acționează în metabolismul incretinelor:

Inhibitori de dipeptidil-peptidază 4 – sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin

Agoniști ai receptorilor GLP-1 – exenatid, liraglutid, lixisenatid.

Incretinele sunt hormoni insulinotropici secretați de mucoasa intestinului subțire ca răspuns la ingestia și absorbția carbohidraților. Cele mai importante incretine sunt polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (GIP) și peptidul 1 glucagon-like (GLP1). Aceste incretine stimulează celulele beta-pancreatice asemănător glucozei, crescând eliberarea de insulină, și inhibă celulele alfa-pancreatice, scăzând secreția de glucagon și producția hepatică de glucoză(1).

Medicamentele care inhibă enzima dipeptidil-peptidaza 4 inhibă degradarea GIP și GLP1, prelungind astfel acțiunea hormonilor incretinici.

Inhibitoarele DPP-4 sunt contraindicate în hipersensibilitate la substanța activă sau în antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor DPP-4(32). Aceste reacții sugerează că inhibitorii DPP-4 ar putea interfera cu sistemul imun, prin acțiune la nivelul enzimei exprimate în limfocite(1).

În insuficiența renală moderat-severă este necesară scăderea dozelor de sitagliptin și saxagliptin. Inhibitorii DPP-4 pot produce pancreatită(32,33).

Incretino-mimeticele sunt medicamente injectabile, administrate subcutanat. Ele stimulează eliberarea de insulină dependentă de glucoză, reduc secreția de glucagon și încetinesc golirea stomacului.

Exenatid se poate administra fie în două prize zilnice, fie sub forma unui preparat retard, o dată pe săptămână(34,35).

Incretino‑mimeticele produc greață și vărsături; pot fi asociate cu pancreatită.

Liraglutid este contraindicat la pacienții cu istoric de cancer tiroidian, deoarece în studii pe rozătoare a fost asociat cu apariția cancerelor tiroidiene(4,36).
Medicamente care scad absorbția intestinală a carbohidraților

Medicamente care scad absorbția intestinală a carbohidraților:

Inhibitori de alfa-glucozidază - acarboză

Acarboza încetinește digestia carbohidraților și absorbția lor, de aceea poate produce flatulență și diaree. Nu modifică greutatea corporală și se pare că reduce riscul de evenimente nedorite cardiovasculare(2,17,19).
Medicamente care cresc eliminarea urinară a glucozei

Medicamente care cresc eliminarea urinară a glucozei:

Inhibitori ai transportorului sodiu-glucoză 2 – canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin

Inhibitorii selectivi ai transportorului sodiu-glucoză 2 (SGLT2) inhibă reabsorbția urinară a glucozei, crescându-i astfel eliminarea prin urină(4).

Cele mai frecvente reacții adverse ale inhibitorilor SGLT2 sunt infecțiile genitale micotice, infecțiile de tract urinar, poliurie, hipotensiune, dislipidemii(38,39,40).

Terapia în trepte a diabetului zaharat de tip 2(2)

Dieta sănătoasă, controlul greutății, activitatea fizică și educarea diabeticului privind boala sa și gestionarea ei sunt punctele de plecare ale oricărei intervenții terapeutice în DZ de tip 2. Dacă aceste intervenții nefarmacologice nu ating și mențin țintele glicemice, se începe, destul de devreme după diagnosticare, tratamentul cu metformin în monoterapie.

Dacă după aproximativ trei luni valorile-țintă ale HbA1C nu sunt atinse, se adaugă un al doilea medicament: sulfoniluree, tiazolidindione, inhibitoare DPP-4, agoniști ai receptorilor GLP1 sau insulină bazală. Alegerea între aceste variante se face în funcție de pacient și de afecțiunile sale.

Dacă după alte trei luni de terapie duală nu se ating valorile-țintă ale HbA1C, se trece la terapia triplă, prin adăugarea unui medicament dintr-o clasă nefolosită încă.

Dacă nici această variantă nu dă rezultate, se trece la terapia injectabilă combinată, care folosește, pe lângă metformin, o insulină bazală, o insulină preprandială și un agonist GPL1.
Tratamentul DZ de tip 2 cu polipatologie(1)

Alegerea diferitelor antidiabetice, în diferite scheme de tratament, trebuie să țină seama de existența polipatologiei pacientului. Tabelul 11 prezintă situații când anumite antidiabetice au efecte favorabile și când trebuie evitate.

Tocmai pentru că de multe ori se folosesc asocieri de antidiabetice, există medicamente care conțin combinații fixe de astfel de substanțe. Acestea, prin numărul mai mic de administrări pe care îl permit, pot crește aderența pacientului diabetic la tratamentul său. Pacienții care folosesc astfel de asocieri fixe trebuie să fie stabilizați cu aceleași doze ale medicamentelor asociate, și trebuie să se acorde o atenție sporită riscului de hipoglicemie, care crește prin reacții sinergice.
Combinații de antidiabetice orale

Diabetul este o boală din ce în ce mai frecventă și, pe măsura îmbătrânirii populației, vor exista din ce în ce mai mulți diabetici. Medicamentele cu care se tratează diabetul sunt și ele din ce în ce mai multe, cu mecanisme complexe și cu scheme de tratament corespunzătoare. Este o provocare adresată farmacistului să consilieze folosirea acestor medicamente de către pacienții săi. Dar este incomparabil mai mică față de provocarea pe care o înfruntă diabeticii în a-și gestiona diabetul zi de zi și de aduce o viață de calitate cu această boală. 

Bibliografie

  1. Kroon L, Williams C. Diabetes Mellitus. In Williams&Wilkins WKL, editor. Koda-Kimble and Young’s Applied Therapeutics: The Clinical Use of Drugs.; 2013. p. 1223-1300.
  2. The Professional Practice Committee of the American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2015. 2015 January; 38(1).
  3. Asociația Federațiilor de Diabetici din România. Diabetul în România. accesat 26 martie 2017: http://fadr.ro/diabetul-in-romania/.
  4. Khardori R. Type 2 Diabetes Mellitus.; 2017; accesat 27 martie 2017: disponibil la http://emedicine.medscape.com/article/117853-overview
  5. Triplitt C, Repas T, Alvarez C. Diabetes Mellitus. In DiPiro J,TR, Yee G, Matzke G, Wells B, Posey M. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, Ninth Edition.; 2014.
  6. Khardori R. Type 1 Diabetes Mellitus.; 2016; accesat 26 martie 2017: http://emedicine.medscape.com/article/117739-overview
  7. Brutsaert E. Drug Treatment of Diabetes Mellitus – Endocrine and Metabolic Disorders www.merckmanuals.com; 2017; accesat 26 martie 2017: http://www.merckmanuals.com/professional/endocrine-and-metabolic-disorders/diabetes-mellitus-and-disorders-of-carbohydrate-metabolism/diabetes-mellitus-dm.
  8. EMA. Rezumatul caracteristicilor produsului Tuojeo; 2016.
  9. EMA. Rezumatul caracteristicilor produsului Lantus; 2017.
  10. ANMDM. Rezumatul caracteristicilor produsului Humulin M3; 2011.
  11. EMA. Rezumatul caracteristicilor produsului Mixtard 30; 2016.
  12. EMA. Rezumatul caracteristicilor produsului Insuman; 2016.
  13. EMA. Rezumatul caracteristicilor produsului Humalog; 2017.
  14. EMA. Rezumatul caracteristicilor produsului Novomix; 2017.
  15. Mancia G, Fagard R. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. [Online].; 2013; accesat 20 martie 2017: http://www.sphta.org.pt/files/esh_esc_guidelines_2013.pdf.
  16. Keller DM. New EASD/ADA Position Paper Shifts Diabetes Treatment Goals..; 2012.
  17. ANMDM. Rezumatul caracteristicilor produsului Diaprel MR; 2015.
  18. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B., Diamant M., Ferrannini E., Nauck M., et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2012; 55: p. 1577-1596.
  19. Handelsman Y, T. BZ, Grunberger Gea. American Association Of Clinical Endocrinologists And American College Of Endocrinology – Clinical Practice Guidelines For Developing A Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan – 2015. Endocrin. Pract. 2015; 21 (Suppl. 1): p. 1-87.
  20. ANMDM. Rezumatul caracteristicilor produsului Reneos; 2016.
  21. ANMDM. Rezumatul caracteristicilor produsului Maninil; 2014.
  22. ANMDM. Rezumatul caracteristicilor produsului Glurenorm; 2012.
  23. ANMDM. Rezumatul caracteristicilor produsului Esquel; 2014.
  24. EMA. Rezumatul caracteristicilor produsului Starlix; 2015.
  25. Rang H, Ritter J, Flower R, Henderson G. The control of blood glucose and drug treatment of diabetes mellitus. In Rang H, Ritter J, Flower R, Henderson G. Rang & Dale’s Pharmacology. Eighth Edition ed.; 2015.
  26. ANMDM. Rezumatul caracteristicilor produsului Siofor; 2011.
  27. Wilcox R, Kupfer S, Erdmann E. Effects of Pioglitazone on Major Adverse Cardiovascular Events in High-Risk Patients With Type 2 Diabetes: Results From PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macro Vascular Events (PROactive 10). American Heart Journal. 2008; 155(4): p. 712-717.
  28. Negreș S, Brezina A. Insulina și antiabeticele de sinteză. In Tratat de farmacologie sub redacția A. C. Cristea, I ed.; 2006.
  29. EMA. Rezumatul caractersticilor produsului Actos; 2016.
  30. Lowes R. FDA Still Sees Bladder Cancer Risk With Pioglitazone.; 2016; http://www.medscape.com/viewarticle/873214; accesat 26 martie 2017 
  31. EMA. European Medicines Agency recommends suspension of Avandia, Avandamet and Avaglim. [Online].; 2010 [cited 2017 martie 26. Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2010/09/news_detail_001119.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1.
  32. EMA. Rezumatul caracteristicilor produsului Onglyza; 2016.
  33. EMA. Rezumatul caracteristicilor produsului Januvia; 2016.
  34. EMA. Rezumatul caracteristicilor produsului Bydureon; 2017.
  35. EMA. Rezumatul caracteristicilor produsului Byetta; 2016.
  36. EMA. Rezumatul caracteristicilor produsului Victoza; 2016.
  37. EMA. Rezumatul caracteristicilor produsului Invokana; 2016.
  38. EMA. Rezumatul caracteristicilor produsului Lyxumia; 2016.
  39. EMA. Rezumatul caracteristicilor produsului Forxiga; 2016.
  40. EMA. Rezumatul caracteristicilor produsului Jardiance; 2016.
  41. EMA. Rezumatul caarcteristicilor produsului Tresiba; 2015.
  42. EMA. Rezumatul caracteristicilor produsului Ryzodeg; 2016.
  43. EMA. Rezumatul caracteristicilor produsului Galvus; 2016.

Articole din ediţiile anterioare

FARMACOLOGIE | Ediţia 4 177 / 2017

Formulări moderne cu analogi de insulină

Andreea Crețeanu, Carmen Gafițanu, Liliana Mititelu-Tarțău, Grațiela Popa

Obiectivul în tratamentul diabetului este de a aduce nivelurile de glucoză din sânge la ținta de control, cu scopul de a reduce incidența apariției...

29 septembrie 2017
FITOTERAPIE | Ediţia 2 187 / 2019

Utilizarea fitoterapiei în diabetul zaharat

Emilia-Adriana Şmalberger, Sebastian Mihai, Laura Bucur

Scopul acestui studiu este de a readuce în lumină fitoterapia, utilizată larg în medicina tradiţională. Utilizarea produselor pe bază de plante med...

25 aprilie 2019
FARMACOTERAPIE | Ediţia 2 187 / 2019

Noi perspective asupra tratamentului cu antidiabetice orale

Andreea-Daniela Meca, Liliana Mititelu Tarțău, Eliza Grațiela Popa, Carmen Gafițanu, Andreea Crețeanu, Maria Bogdan

Diabetul zaharat este o afecţiune cronică, genetică sau dobândită, caracterizată de incapacitatea organismului de a regla nivelurile glucozei din s...

25 aprilie 2019