SUPLIMENT - AGENŢI DE IMUNIZARE

Terapia cu imunoglobuline umane normale

 Therapy with human normal immunoglobulins

First published: 04 aprilie 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.180.1.2018.1568

Abstract

The introduction into therapy of human normal immunoglobulins has yielded therapeutic benefits for many pathologies. Immunoglobulins are preparations derived from human plasma donors. Their use in therapy saved the lives of many patients. The main therapeutic indications of immunoglobulins are primary and secondary immunodeficiency disorders. The clinical use of immunoglobulins has shown efficacy in many autoimmune and inflammatory pathologies. The main routes of administration are intravascular (i.v.) and subcutaneous (s.c.). Immunoglobulin therapy generally is considered safe. Most adverse reactions are mild and reversible. Frequent adverse reactions reported are related to the infusion mode. Other reactions are due to the dose, the product used or the existing comorbidities. Choosing the route of administration, the pharmaceutical product and the posology should be correlated with the patient’s needs, pathology, but especially with the patient’s risk factors. It is important that clinicians prescribing immunoglobulin to be familiar with the current clinical indications and the levels of evidence which support their use under limited supply conditions of immunoglobulin, with a probability of adverse reactions, and the need for additional research into some therapeutic uses of immunoglobulins.

Keywords
human normal immunoglobulins, primary immunodeficiency disorders, intravenous immunoglobulin, subcutaneous immunoglobulin

Rezumat

Introducerea în terapie a imunoglobulinelor umane normale a adus beneficii terapeutice pentru numeroase patologii. Imunoglobulinele sunt preparate derivate din plasma donatorilor umani. Utilizarea lor în terapie a dus la creşterea duratei de viaţă pentru numeroşi pacienţi. Principalele indicaţii terapeutice ale imunoglobulinelor sunt imunodeficienţele primare şi secundare. Utilizarea clinică a imunoglobulinelor a arătat eficacitate în numeroase patologii autoimune şi inflamatorii. Principalele căi de administrare sunt intravascular (i.v.) şi subcutanat (s.c.). Terapia cu imunoglobuline este considerată în general sigură. Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare şi reversibile. Frecvent, sunt raportate reacţii adverse legate de modul de perfuzie. Alte reacţii sunt determinate de doză, produsul folosit sau comorbidităţile existente. Alegerea căii de administrare, a produsului farmaceutic şi a posologiei trebuie corelată cu nevoile pacientului, cu patologia, dar şi cu factorii de risc ai pacientului. Este important ca medicii clinicieni care prescriu imunoglobulină să fie familiarizaţi cu indicaţiile clinice actuale şi cu nivelurile de dovezi care susţin utilizarea lor în condiţii de furnizare limitată a produselor farmaceutice cu imunoglobuline, de probabilitate de reacţii adverse şi necesitate a unor cercetări suplimentare în unele utilizări terapeutice ale imunoglobulinelor.

Terapia cu imunoglobuline umane normale constă în administrarea de IgG provenite din plasma donatorilor umani. Imunoglobulina este o soluţie concentrată de anticorpi care conţine în principal IgG (peste 95%), dar şi cantităţi foarte mici de IgA, IgM şi alte proteine. Imunoglobulinele sunt agenţi pentru imunizare pasivă şi efectul acestora este limitat în timp. Prima utilizare terapeutică a imunoglobulinelor a fost descrisă de Bruton în 1952, fiind utilizate în cazul unui băiat cu agamaglobulinemie şi infecţii pneumococice recurente(1). Iniţial, imunoglobulina a fost administrată pe cale intramusculară (anii 1950), apoi, datorită dezvoltării sistemelor de purificare şi stabilizare, s-a putut utiliza calea intravenoasă (anii 1970), care permite administrarea unor volume mai mari. În ultimii 20 de ani, terapia cu imunoglobuline a evoluat spre administrare subcutanată; aceasta permite administrarea de către pacient acasă şi este asociată cu rare reacţii adverse sistemice(2).

Farmacoterapie

Imunoglobulinele normale umane sunt utilizate în tratamentul imunodeficienţelor primare şi secundare, în profilaxia bolilor infecţioase şi în managementul unor numeroase afecţiuni inflamatorii şi autoimune. Eficacitatea terapeutică s-a obţinut la utilizarea imunoglobulinelor ca terapie de substituţie în imunodeficienţele primare (agamaglobulinemie, hipogamaglobulinemie congenitală, imunodeficienţă comună variabilă – IDCV) şi în imunodeficienţe secundare (leucemie limfatică cronică, mielom multiplu)(3).

Imunodeficienţele primare cuprind peste 200 de boli genetice, caracterizate prin diferite grade de afectare a răspunsului imun şi infecţii recurente sau neobişnuit de severe(4).

Indicaţiile terapeutice pentru care imunoglobulinele umane normale sunt autorizate de Agenţia Europeană a Medicamentului (European Medicines Agency – EMA) sunt prezentate în tabelul 1(3).
 

Tabelul 1. Indicaţiile terapeutice autorizate de EMA pentru imunoglobuline(3,5-8)
Tabelul 1. Indicaţiile terapeutice autorizate de EMA pentru imunoglobuline(3,5-8)

Imunoglobulinele prezintă indicaţii terapeutice diferite, în funcţie de calea de administrare, de tipul de farmacoterapie şi de durata tratamentului. Imunoglobulinele sunt utilizate ca tratament de substituţie, imunomodulator sau profilactic (tabelul 1). Durata tratamentului cu imunoglobuline este scurtă (sub 3 luni; cu 3 doze de până la 2g/kg, administrate la intervale apropiate) sau lungă (peste 3 luni). Indicaţii terapeutice sunt pentru copii, adolescenţi şi adulţi.

Farmacocinetică

Farmacocinetica imunoglobulinelor depinde de produs şi de calea de administrare folosită. După administrare subcutanată, concentraţiile plasmatice maxime de imunoglobulină umană normală sunt atinse în circulaţia primitorului după două zile(9) sau 4-6 zile(10). Studiile clinice au arătat că dozele utilizate pentru menţinerea valorilor minime ale concentraţiilor de imunoglobulină umană normală depind de produsul farmaceutic utilizat, astfel:

  • 100 mg/kg corp săptămânal pentru Gammanorm®(10);
  • 0,06 -0,24 g/kg corp doze mediane săptămânale pentru Hizentra®(9).

În cazul administrării intramusculare, imunoglobulina umană normală este biodisponibilă în circulaţia primitorului după 2-3 zile(10),

După administrare intravenoasă, imunoglobulina umană normală este biodisponibilă imediat şi în totalitate în circulaţia persoanei căreia i s-a administrat medicamentul. Se distribuie relativ rapid între plasmă şi lichidul extravascular. După 3-5 zile se atinge un echilibru între compartimentele intravascular şi extravascular(7).

Imunoglobulinele umane normale au un timp de înjumătăţire plasmatică care variază în funcţie de produsul farmaceutic (vezi tabelul nr. 2) şi poate varia de la pacient la pacient, în special în imunodeficienţa primară(7). Timpul de înjumătăţire variază între 21 şi 39 de zile (tabelul 2).
 

Tabelul 2. Timpul de înjumătăţire pentru Ig i.v. înregistrate în România
Tabelul 2. Timpul de înjumătăţire pentru Ig i.v. înregistrate în România

IgG şi complexele IgG sunt distruse în celule de către sistemul reticuloendotelial.

Farmacodinamie

Imunoglobulina umană normală conţine în principal imunglobulină G (IgG) prezentă la populaţia normală, în procente de peste 95%. De regulă, se prepară din rezerve de plasmă provenită din minimum 1 000 donări. Are o distribuţie a subclaselor de imunoglobulină G într-o proporţie asemănătoare cu cea din plasma umană nativă (tabelul 3)(7).
 

Tabelul 3. Cantitatea, conţinutul şi distribuţia imunoglobulinelor umane normale în produsele farmaceutice înregistrate în România(7,9,10-15,17)
Tabelul 3. Cantitatea, conţinutul şi distribuţia imunoglobulinelor umane normale în produsele farmaceutice înregistrate în România(7,9,10-15,17)

Imunoglobulinele au un mecanism de acţiune complex. În imunodeficienţă, terapia de substituţie a anticorpilor reconstituie imunitatea umorală fundamentală. IgG au un spectru larg de anticorpi împotriva microorganismelor infecţioase. IgG au demonstrat activitate de opsonizare şi neutralizare a microbilor şi toxinelor. Dozele adecvate din preparatele cu imunoglobulină umană normală pot să restabilească valorile normale ale concentraţiilor de imunoglobulină G scăzute în mod patologic(7).

Mecanismele de acţiune imunomodulatoare sunt mai puţin elucidate, depind de patologia autoimună specifică şi de fondul genetic individual. Patologiile în care efectul apare după tratamentul de scurtă durată arată că nivelurile serice ridicate de IgG neutralizează autoanticorpii patogeni(16).

Mecanismele de acţiune ale imunoglobulinelor în patologii inflamatorii şi autoimune diferă în funcţie de ţinta biologică. La nivelul limfocitelor T determină inhibarea IL-2, IL-10, TNF-β, şi IFN-γ, acţionând ca anticorpi asupra celulelor CD4. La nivelul limfocitelor B, imunoglobulinele neutralizează anticorpii produşi şi inhibă secreţia de anticorpi prin legarea de limfocitele B, inhibă producţia de IL-6 şi TNF-α şi induc apoptoza limfocitelor B, are loc neutralizarea anticorpilor şi inhibarea producţiei de Ab datorate legării limfocitelor B(18).

Alte mecanisme propuse includ legarea sau blocarea situsului de legare a antigenului (anti-idiotip) şi creşterea randamentului IgG. În plus, produc reducerea IgG patogene circulante, precum şi neutralizarea situsurilor de legare a complementului circulant şi interferenţa cu activarea cascadei complementului(7).

Produsele farmaceutice cu imunoglobuline pot să conţină excipienţi cu efect farmacologic sau să conţină o cantitate importantă de sodiu. Este important să se cunoască aceste informaţii şi să se aleagă produsul farmaceutic în funcţie de nevoia pacientului (tabelul 4).
 

Tabelul 4. Produse farmaceutice cu imunoglobulină umană normală înregistrate în România(7,9,10-15,17)
Tabelul 4. Produse farmaceutice cu imunoglobulină umană normală înregistrate în România(7,9,10-15,17)

Reacţii adverse ale terapiei cu imunoglobuline

Terapia cu imunoglobulină este, în general, considerată sigură; incidenţa reacţiilor adverse raportate variază în literatura de specialitate de la 1% la 81% dintre pacienţi sau perfuzii. Cele mai multe reacţii sunt uşoare şi reversibile. Reacţiile adverse se pot clasifica după mecanism sau după momentul apariţiei raportat la administrarea imunoglobulinei (imediate sau întârziate)(3).

Reacţiile adverse imediate sunt legate de perfuzia i.v., sunt de obicei uşoare sau moderate şi pot fi tratate simptomatic cu paracetamol, antiinflamatoare nesteroidiene, antihistaminice sau corticosteroizi. Reacţiile adverse sunt favorizate de o vitează de perfuzare prea mare sau de administrarea unor doze mari de IgG.

Înainte de prima administrare a IgG serice trebuie să se evalueze funcţia hepatică şi funcţia renală şi să se efectueze hemoleucograma. Pacienţii trebuie hidrataţi suficient înainte de administrarea imunoglobulinelor. Este recomandată alegerea unui produs farmaceutic cu administrare i.v. care să nu conţină glucide sau să se utilizeze calea de administrare s.c. la pacienţii cu boală renală preexistentă sau la vârstnici(16).

Reacţii adverse raportate imediat (după 6 ore de la administrarea imunoglobulinelor)(3,19):

  • uşoare şi moderate frecvente: cefalee (cel mai frecvent), greaţă, stare generală de rău, mialgie, artralgie, febră, frisoane, disconfort toracic, febră, frisoane, rinofaringită, vezicule orofaringiene, disconfort toracic;
  • uşoare şi moderate mai puţin frecvente: reacţii cutanate, oboseală, dispnee, dureri de spate, vărsături, diaree, modificări ale tensiunii arteriale şi tahicardie;
  • grave (foarte rar): reacţii alergice de tip anafilactic după administrarea i.v. la pacienţi care prezintă titruri ridicate de anticorpi anti-IgA.

După administrarea s.c. pot să apară la locul de injectare: tumefiere, inflamaţie, înroşire, induraţie, senzaţie de căldură locală, prurit, echimoze şi erupţie cutanată tranzitorie. Acestea sunt moderate sau uşoare şi dispar în 24-48 de ore.

Reacţii adverse întârziate apar la peste 6 ore sau la câteva zile după iniţierea perfuziei cu imunoglobuline şi sunt favorizate de utilizarea dozelor mari. Aceste reacţii adverse pot să fie severe (frecvenţa este mică) şi includ: migrene, sindromul de meningită aseptică, insuficienţă renală acută, evenimente tromboembolice (infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale, tromboze venoase profunde şi embolii pulmonare), complicaţii hematologice (anemie hemolitică, leucopenie, neutropenie), complicaţii pulmonare şi pseudohiponatremie(3).

Rar, imunoglobulina umană normală poate induce o scădere a tensiunii arteriale cu reacţie anafilactică, chiar şi la pacienţi care au tolerat anterior tratamentul cu imunoglobulină umană normală(9).

Risc de infectare cu agenţi infecţioşi

La administrarea medicamentelor preparate din plasmă sau sânge uman, nu poate fi exclusă în totalitate posibilitatea transmiterii unor agenţi infecţioşi. Acest lucru este valabil şi în cazul virusurilor necunoscute sau noi şi al altor agenţi patogeni. Măsurile standard de prevenire a infecţiilor dobândite ca urmare a utilizării medicamentelor preparate din sânge sau plasmă umană includ selectarea donatorilor, testarea fiecărei probe donate şi a rezervei de plasmă pentru decelarea markerilor specifici ai infecţiei şi introducerea în procesul de fabricaţie a unor etape eficace pentru inactivarea/eliminarea virusurilor. Măsurile adoptate sunt considerate eficace în cazul virusurilor încapsulate, cum sunt HIV, VHB şi VHC, şi pentru virusurile neîncapsulate VHA şi parvovirusul B19(9).

Experienţa clinică reconfirmă lipsa transmiterii hepatitei A sau a parvovirusului B19 prin imunoglobuline(9). Din 1996 nu au mai fost raportate cazuri de hepatită C, ca urmare a utilizării tehnicii PCR (Polymerase Chain Reaction), cunoscută şi sub denumirea de reacţia de polimerizare în lanţ, utilizată pentru inactivarea virusurilor(3).

Interacţiuni

Administrarea de imunoglobulină poate diminua eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat, cum sunt vaccinurile împotriva rujeolei, rubeolei, parotiditei epidemice şi varicelei, pe o perioadă de cel puţin 6 săptămâni şi cel mult 3 luni(9).

Mod de administrare

Tratamentul este iniţiat şi monitorizat de un medic specialist, cu experienţă în tratamentul imunodeficienţelor.

În terapia de substituţie este posibil să fie necesar ca doza administrată să fie individualizată, în funcţie de răspunsul farmacocinetic, de evoluţia clinică şi de concentraţiile plasmatice minime ale IgG înaintea administrării următoarei doze. Astfel, RCP-urile furnizează date orientative.

În administrarea s.c., schema de dozaj trebuie să determine obţinerea de concentraţii minime de IgG (măsurate înainte de următoarea doză) de cel puţin 5 până la 6 g/l şi să urmărească să se încadreze în intervalul de referinţă al concentraţiei plasmatice de IgG în funcţie de vârstă(9).

Este posibil să fie necesară o doză de încărcare de cel puţin 0,2-0,5 g/kg corp. Poate fi necesară divizarea acesteia pe parcursul mai multor zile. După ce au fost obţinute concentraţii la starea de echilibru de IgG, se administrează doze de întreţinere la intervale repetate pentru a atinge o doză lunară cumulativă de aproximativ 0,4 până la 0,8 g/kg corp (2 până la 4 ml/kg corp). Este posibil ca fiecare doză unică să fie injectată în diferite locuri anatomice(9).

Imunoglobulina umană normală destinată administrării pe cale subcutanată se administrează strict pe această cale, dacă este administrată accidental într-un vas de sânge, pacienţii pot intra în stare de şoc(9). Schemele farmacografice pentru administrarea s.c. şi i.m. sunt prezentate în tabelul 5.
 

Tabelul 5. Farmacografia imunoglobulinelor umane normale administrate s.c. şi i.m.
Tabelul 5. Farmacografia imunoglobulinelor umane normale administrate s.c. şi i.m.

Doza şi schema terapeutică cu imunoglobuline administrate i.v. se stabilesc în funcţie de indicaţia terapeutică. Schemele terapeutice sunt prezentate ca recomandări, deoarece este posibil să fie necesar ca doza să fie ajustată individual în funcţie de răspunsul farmacocinetic şi clinic.

Imunoglobulina umană normală trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu o viteză iniţială de administrare de 0,3 ml/kg g. c. pe oră, timp de aproximativ 30 de minute. Dacă este bine tolerată, viteza de administrare poate fi crescută treptat, până la maximum 4,8 ml/kg g.c. pe oră(15). Farmacografia imunoglobulinelor administrare i.v. este prezentată în tabelul 6.
 

Tabelul 6.Farmacografia imunoglobulinelor umane normale administrare i.v.(15)
Tabelul 6.Farmacografia imunoglobulinelor umane normale administrare i.v.(15)

Toţi pacienţii care primesc Ig i.v. necesită: hidratarea adecvată înainte de iniţierea perfuziei cu Ig i.v.; monitorizarea diurezei; monitorizarea valorilor creatininemiei; evitarea utilizării concomitente a diureticelor de ansă(7).

Precauţii speciale pentru păstrare

Imunoglobulinele sunt medicamente biologice, astfel că după prima deschidere trebuie utilizate imediat. Trebuie păstrate conform prevederilor RCP-ului. Nu se congelează şi se păstrează fie la frigider (2‑8°C) fie la temperaturi de până la 25°C (tabelul 4).

Concluzii

Terapia cu imunoglobuline este destinată multor patologii. Este o terapie costisitoare şi complexă care poate creşte durata de viaţă pentru mulţi pacienţi.

Conţinutul, compoziţia şi caracteristicile fiecărui produs farmaceutic cu imunoglobuline pot să producă pacienţilor diferite efecte adverse. Antecedentele medicale şi factorii de risc ai pacientului (starea preexistentă, vârsta şi comorbidităţile) trebuie să fie corelate cu caracteristicile fiecărui produs farmaceutic cu imunoglobuline. Înaintea administrării imunoglobulinelor, medicul trebuie să evalueze cu atenţie pacientul, în special pentru factorii de risc (insuficienţă renală, diabet zaharat, hipertensiune arterială, hipercolesterolemia, comedicaţie şi deficienţa de IgA). Trebuie luate în considerare precauţii speciale pentru un istoric cardiovascular şi tulburări sau evenimente trombotice.

Pentru preparatele intravenoase trebuie respectate doza şi viteza de perfuzare recomandate de RCP. Dar, dacă este cazul, trebuie individualizată farmacografia (doze mai mici, fragmentarea administrărilor) pentru reducerea sau evitarea reacţiilor adverse. Unii pacienţi pot avea nevoie de un regim de dozaj mai mic, fragmentat în timp, pentru a evita reacţiile adverse.

Recomandările întâlnite în utilizarea imunoglobulinelor se bazează pe experienţa clinică şi pe avizul experţilor. Sunt puţine date clinice prospective raportate pentru a putea identifica factori de risc sau măsuri eficiente de precauţie. Sunt necesare studii clinice care să evalueze reacţiile adverse, precum şi prevenirea acestora în funcţie de modul de administrare i.v. sau s.c. Datele clinice arată că utilizarea s.c. prezintă mai puţine efecte adverse comparativ cu administrarea i.v. 

Bibliografie

  1. Bruton OC. Agammaglobulinemia. Pediatrics. 1952; 9 (6): 722–728.
  2. Pecoraro A, Crescenzi L, Granata F et al. Immunoglobulin replacement therapy in primary and secondary antibody deficiency: The correct clinical approach. Int Immunopharmacol. 2017; 52:136-142.
  3. Cherin P, Marie I, Michallet M et al. Management of adverse events in the treatment of patients with immunoglobulin therapy: A review of evidence. Autoimmun Rev. 2016; 15(1):71-81.
  4. Picard C, Al-Herz W, Bousfiha A et al. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015. J Clin Immunol. 2015; 35: 696.
  5. Surkis WD, Santoro J. Passive Immunization - Infectious Diseases. MSD Manual Professional Edition, Available at: https://www.msdmanuals.com/professional/infectiousdiseases/ immunization/passive-immunization, accesat: 7.03.2018.
  6. xxx - Clinical guidelines for immunoglobulin use: update to second edition. Department of Health, 2011, London.
  7. ANMDM. IG VENA, Rezumatul caracteristicilor produsului, Septembrie 2015.
  8. xxx - EMEA/CPMP/BPWG/283/00. Committee for Proprietary Medicinal Products. (CPMP). Note for Guidance on the Clinical Investigation Of Human Normal Immunoglobulin for Subcutaneous And Intramuscular Use (CPMP/BPWG/283/00), London, 2012.
  9. ANMDM. Hizentra. Rezumatul caracteristicilor produsului, 18 februarie 2016.
  10. ANMDM. Gammanorm. Rezumatul caracteristicilor produsului, mai 2015.
  11. ANMDM. Flebogamma DIF. Rezumatul caracteristicilor produsului, 24 aprilie 2017.
  12. EMA. Intratect. Rezumatul caracteristicilor produsului, iunie 2017.
  13. ANMDM. Octagam. Rezumatul caracteristicilor produsului, martie 2006.
  14. EMA. Panzyga. Rezumatul caracteristicilor produsului, aprilie 2016.
  15. EMA. Privigen. Rezumatul caracteristicilor produsului, 13 martie 2013.
  16. Peter J, Heckmann J, Novitzky N. Recommendations for the use of immunoglobulin therapy for immunomodulation and antibody replacement. South African Medical Journal. 2014; 104(11), 796.
  17. xxx- Pentaglobin RCP. Available at: http://paviour.org/human-igm-enrichedimmunoglobulin/, accesat la 7.03.2018.
  18. Dourmishev LA, Guleva DV, Miteva LG. Intravenous Immunoglobulins: Mode of Action and Indications in Autoimmune and Inflammatory Dermatoses. Int J Inflam. 2016; 2016:3523057.
  19. Jolles S, Sewell W, Misbah S. Clinical uses of intravenous immunoglobulin. Clinical and Experimental Immunology. 2005; 142(1), 1–11.