Utilizarea în sarcină a medicamentelor fără prescripţie medicală

Majoritatea medicamentelor sunt introduse pe piaţă fără un profil de siguranţă direct stabilit în sarcină. Până în prezent, puţine medicamente s-au dovedit a avea un potenţial major de teratogenitate, însă riscul de teratogenitate minoră sau de efecte mai subtile asupra dezvoltării fetale trebuie să fie stabilit pentru majoritatea acestora. În ciuda acestui fapt, utilizarea medicamentelor – fie prescrise, fie eliberate fără prescripţie (OTC) – în timpul sarcinii este destul de frecventă, deşi există mai multe lacune cu privire la siguranţa şi eficacitatea acestora. Astfel, s-a constatat că, în SUA, 88,8% dintre gravide au utilizat medicamente, iar în Europa consumul de medicamente a variat de la 26% în Serbia la 93% în Franţa. A. Lupattelli et al. (2014) au arătat într-un studiu că proporţia gravidelor care foloseau preparate OTC era de la 45,1% până la 77,4%, pentru diferite regiuni ale globului (tabelul 1, figura 1). S-a raportat că 7 din 10 femei luau unul sau mai multe medicamente pe bază de reţetă în timpul sarcinii, iar circa o treime dintre femei foloseau patru medicamente, inclusiv în primul trimestru (62,5%). Această tendinţă poate fi determinată de diagnosticul condiţiilor de sănătate înainte de sarcină, care includ maladii cardiovasculare şi respiratorii, dereglări metabolice sau tulburări de sănătate mintală. Din aceste considerente, sunt necesare studii care să examineze riscurile pentru gravide şi fetuşi după expunerea la medicamente, inclusiv OTC^{(8,17,28,29,35)}.
 

S-a constatat că circa 10% dintre defectele la naştere sunt rezultatul expunerii la medicamente a mamei pe parcursul sarcinii. Într-un studiu observaţional pros­pectiv efectuat cu scopul de a determina frecvenţa medicamentelor eliberate pe bază de reţetă şi OTC utilizate de femeile însărcinate, din 418 paciente care au completat chestionarele, 96,9% au luat cel puţin un medicament în timpul sarcinii. În perioada post-partum femeile au completat un chestionar care includea o listă cu peste 120 de medicamente, remedii pe bază de plante şi terapii alternative. Pacientelor li s-a solicitat să identifice toate medicamentele sau tratamentele utilizate în timpul sarcinii. După excluderea vitaminelor prenatale şi a suplimentelor de fier, 76,5% au luat cel puţin un alt medicament; 62,8% au utilizat medicamente OTC, iar 4,1% au folosit remedii pe bază de plante şi/sau alternative. Utilizarea multiplă de medicamente a fost consemnată la 33,5% dintre paciente, 13,6% consumând patru sau mai multe medicamente^(15,26).

Medicamentele OTC sunt administrate în timpul sarcinii pentru combaterea durerii, alergiei, bolilor respiratorii, tulburărilor gastrointestinale şi a afecţiunilor pielii. Categoriile de preparate OTC uşor accesibile includ analgezicele, antipireticele, antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), antihistaminicele, descongestionantele, expectorantele, antiacidele, antidiareicele şi medicamentele dermatologice topice. Conform unor studii, medicamentele OTC cel mai frecvente utilizate în primul trimestru sunt: paracetamolul (acetaminofenul), ibuprofenul, docusatul, pseudoefedrina, acidul acetilsalicilic şi naproxenul, iar paracetamolul a fost şi rămâne cel mai frecvent medicament OTC în toate trimestrele^{(1,3,15,17,19,32,33,35)}.

Distincţia dintre preparatele OTC şi cele cu prescripţie medicală nu poate fi întotdeauna evidentă. De exemplu, în Noua Zeelandă, ibuprofenul cu doze mici (200 mg) este OTC în cazul durerilor minore, cum ar fi cefaleea, în timp ce în doze mari (400, 600 şi 800 mg) este un medicament cu prescripţie medicală utilizat pentru tratamentul durerii severe asociate cu artrita. Medicamentele OTC pot fi clasificate în două categorii: medicamente introduse iniţial ca OTC; preparate înregistrate iniţial cu prescripţie medicală, iar ulterior trecute la categoria OTC. Volumul şi valoarea vânzărilor de medicamente OTC au crescut în consecinţă, iar beneficiile modificărilor s-au axat pe confortul pentru pacienţi, o mai bună autogestionare a maladiilor acute şi/sau a simptomelor minore. Conform Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), pentru ca un produs să fie un medicament OTC, acesta ar trebui să fie comercializat pe bază de reţetă timp de cel puţin 5 ani. Perioada de schimbare a categoriei de la reţetă la OTC variază de la o ţară la alta (de exemplu, în Uniunea Europeană nu este specificat timpul, Noua Zeelandă – 3 ani, Japonia – 6 ani, Filipine – până la 10 ani). Înainte de a accepta trecerea unui anumit medicament în categoria OTC, este important ca medicamentul să nu provoace reacţii adverse grave cu o frecvenţă crescândă în perioada de comercializare. În ciuda importanţei lor, instrucţiunile de utilizare pentru medicamentele OTC adesea nu sunt adecvate, nu corespund cerinţelor menţionate de prevederile FDA şi nu sunt respectate de pacienţi. Un studiu din India a evaluat etichetele a 100 de medicamente fără prescripţie medicală, la care s-a constatat că 87% nu conţineau informaţii cu privire la contraindicaţii, 90% – la efectele adverse şi în 96% nu conţineau informaţii despre utilizarea lor în timpul sarcinii şi alăptării. Studiile efectuate în SUA au arătat că peste 60% dintre pacienţi nu pot identifica substanţa activă din medicamentele OTC, deşi circa 40% consideră că medicamentele OTC sunt puţin active şi nu pot provoca vreun rău real. Deoarece nu este necesară prescripţia medicului, termenul OTC oferă un sentiment de falsă siguranţă pacienţilor^{(15,18,30,35)}.

Conform clasificării riscurilor preparatelor, stipulată de FDA (Food and Drug Administration) din SUA, medicamentele din categoria A nu prezintă riscuri în studiile controlate, iar medicamentele din categoria B nu au dovezi de risc uman în studiile controlate. Medicamentele din categoria C pot avea riscuri potenţiale pentru făt, care nu pot fi excluse, dar preparatele din această categorie ar trebui utilizate numai dacă beneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale. Medicamentele din categoria D au dovezi ale riscului pentru fetusul uman, iar cele din categoria X sunt total contraindicate în sarcină, deoarece au riscuri fetale dovedite^{(5,6,15,19,32)}.

Automedicaţia – utilizarea medicamentelor de către pacienţi sau persoane fizice pentru a trata tulburările ori simptomele autodiagnosticate – constituie cea mai importantă cale de administrare a preparatelor OTC. Intenţia de a-şi rezolva problema de sănătate fără cunoştinţe sau sfaturi profesionale determină o creştere a achiziţiilor neautorizate din farmacii şi alte surse şi duce la dezvoltarea de practici iraţionale şi periculoase. O automedicaţie practicată în mod corespunzător are un impact pozitiv asupra indivizilor şi a sistemelor de asistenţă medicală. Pacientul are nevoie de sfaturi profesionale din domeniul sănătăţii şi de acces la informaţii adecvate. În majoritatea ţărilor în curs de dezvoltare, în care sistemul de sănătate este ineficient şi oamenii accesează medicamentele cu uşurinţă, poate exista un risc crescut de autotratament în timpul sarcinii. Automedicaţia poate provoca efecte adverse structurale şi funcţionale grave asupra fătului, inclusiv toxicitate fetală, malformaţii, efecte teratogene, poate determina greutate mică la naştere, naştere prematură, probleme de alimentare şi respiratorii la făt şi poate afecta sănătatea mamei. Pentru multe medicamente utilizate frecvent nu au fost stabilite dovezi de utilizare în condiţii de siguranţă la femeile gravide. Acest lucru se datorează faptului că informaţiile privind siguranţa medicamentelor pentru gravide sunt limitate, ca urmare a faptului că femeile însărcinate sunt adesea excluse din studiile clinice ale medicamentelor. Informaţiile limitate despre medicament au o contribuţie considerabilă la mortalitatea şi morbiditatea maternă şi neonatală şi la moartea fetală. Studiile au arătat că există un nivel ridicat de autotratament în rândul femeilor însărcinate, atât cu medicamente moderne, cât şi cu cele pe bază de plante. Acest lucru se datorează accesului uşor la medicamente. Utilizarea medicamentelor pe bază de plante prezintă riscuri potenţiale pentru mamă şi făt, ca urmare a faptului că nu sunt cunoscute compoziţia şi parametrii de siguranţă ai acestor produse. La nivel global, practica de automedicaţie în timpul sarcinii a crescut, în special în ţările în curs de dezvoltare^(6,32).

Analgezicele şi antipireticele

Durerea şi febra sunt cele mai frecvente afecţiuni în timpul sarcinii şi post-partum care necesită administrarea analgezicelor sau antipireticelor. Deşi există o mare varietate de opţiuni OTC pentru durere şi febră, doar câteva sunt recomandate. Motive pentru administrarea analgezicelor sunt cefaleea, lombalgiile şi colonalgiile, accesele de migrenă, durerile dentare acute, artralgiile şi stările febrile. Conform unei recenzii a 144 de articole, privind durerile cronice care apar în timpul sarcinii, ca tratament de primă linie s-a recomandat acetominofenul, iar ca opţiuni farmacologice de linia a doua, ibuprofenul, ketoprofenul, acidul acetilsalicilic în doze mici şi AINS pentru perioade scurte. Cefaleea prezentă la gravide se poate manifesta prin accese de migrenă. Opţiunea farmacologică de primă intenţie este paracetamolul (acetaminofenul) – 43,6%. Metoclopramida, cu sau fără acetaminofen, poate fi utilizată atât în accesele de migrenă, cât şi pentru atenuarea greţei, fără efecte perinatale adverse⁽²⁵⁾.

Paracetamolul este utilizat pe scară largă în timpul sarcinii. Cel puţin două treimi dintre femei folosesc acetaminofen în timpul sarcinii şi o jumătate dintre acestea îl folosesc în primul trimestru. Deşi nu există o asociere cunoscută cu teratogenitatea, puţine date clinice sunt disponibile pentru a susţine lipsa de asociere. Conform unor studii, utilizarea sistematică de acetaminofen în timpul sarcinii creşte riscul de tetradă Fallot. Alte studii constată că la utilizarea mai mult de patru săptămâni de acetaminofen în trimestrele I şi al II-lea a crescut riscul pentru criptorhidism şi alte defecte congenitale. Conform studiilor efectuate în Norvegia şi Canada, subiecţii expuşi la paracetamol mai mult de 28 de zile prezentau abilităţi motorii mai reduse, abilităţi diminuate de comunicare şi mai multe probleme de comportament faţă de copiii neexpuşi. Un alt studiu efectuat asupra utilizării acetaminofenului în sarcină a relevat un risc crescut pentru tulburări de comportament, respiratorii (cum ar fi astmul), patologii testiculare, deficit de atenţie/hiperactivitate, coeficient de inteligenţă cu performanţe mai scăzute, probleme de neurodezvoltare şi autism. Studiul de prevenire a consecinţelor stărilor febrile la naştere, care a inclus 16 110 copii, a concluzionat că acetaminofenul a redus riscul de diverse defecte craniene şi faciale şi de gastroschiză la făt. O serie de cazuri cu supradozare de acetaminofen la femeile însărcinate nu au evidenţiat niciun risc crescut de defecte congenitale, naştere sau avorturi spontane, indiferent de trimestru. Acetaminofenul luat în orice trimestru, în special ca doză unică, fără utilizarea de rutină şi în combinaţii, este considerat ca medicament sigur. Deşi mai există încă multe puncte care necesită a fi rezolvate, acesta rămâne unul dintre cele mai utilizate medicamente în timpul sarcinii pentru durere sau febră şi trebuie utilizat numai când este necesar, în dozele recomandate (tabelul 2)^{(11,15,21,25,30,37)}.
 

Paracetamolul trece prin bariera placentară şi, prin urmare, poate interfera cu dezvoltarea organelor, care afectează sănătatea descendenţilor, inclusiv sănătatea reproducerii. Studiile experimentale au sugerat că administrarea acetaminofenului echivalent cu dozele terapeutice umane duce la perturbări antiandrogenice, inhibând masculinizarea precoce. În cadrul studiului de cohortă s-a relevat că expunerea intrauterină la paracetamol ar putea fi asociată cu atingerea puţin mai timpurie a markerilor feminini ai dezvoltării pubertale, cea mai accentuată fiind pentru creşterea părului în regiunea axilară şi pubiană şi apariţia acneei. Rezultatele au permis să se concluzioneze că cei expuşi la paracetamol în timpul vieţii fetale ar putea prezenta efecte perturbatoare endocrine specifice sexului în raport cu dezvoltarea pubertară. Expunerea intrauterină la acetaminofen poate interfera cu procesele importante ale dezvoltării fetale reglementate de prostaglandine şi/‌sau exercită efecte inhibitoare directe asupra producţiei de testosteron fetal. O vârstă mai fragedă la debutul creşterii pubiene şi axilare a părului la fete ar putea sugera că paracetamolul interferează mai degrabă cu producţia de androgeni periferici, decât să inducă disfuncţia axei hipotalamo-hipofizare-gonadale⁽¹³⁾.

Dacă se depăşeşte doza recomandată, paracetamolul poate provoca afecţiuni renale şi hepatice, din aceste considerente fiind necesar să fie prescris în doză minimă eficientă şi pe o durată cât mai scurtă posibil. Preparatul nu trebuie utilizat la femeile cu steatoză hepatică, deoarece este posibilă dezvoltarea insuficienţei hepatice acute la mamă. Unele studii au relatat o relaţie contradictorie între utilizarea paracetamolului în timpul sarcinii, preponderent la mijlocul şi în perioadele tardive, şi dezvoltarea astmului bronşic la copii cu vârsta sub 5 ani. În acest context, experţii recomandă evitarea utilizării prelungite a medicamentului în timpul sarcinii, în absenţa indicaţiilor stricte⁽³⁷⁾.

În cadrul unui studiu s-a raportat că 62% dintre gravide au utilizat acetaminofen, dintre care 58% până la 10 zile, 13% între 10 şi 19 zile, 9% între 20 şi 44 de zile şi 9% peste 45 zile, iar 12% o utilizare nedeterminată. Creşterea duratei folosirii paracetamolului a fost asociată cu consumul de tutun, obezitatea, depresia sau anxietatea. Indicaţia cel mai frecvent raportată a fost cefaleea, dar aceasta a variat în funcţie de durata de utilizare, mai multe femei raportând utilizarea pentru probleme legate de somn sau în durerea cauzată de diferite leziuni, la o durată mai lungă de utilizare. Doza medie pe zi administrată a fost raportată pentru dereglările de somn, iar doze mai mari – mai frecvent în caz de artrită, traume şi durere. Studiile care estimează riscul rezultatelor adverse asociate cu acetaminofen trebuie să ia în considerare eterogenitatea duratei de utilizare, indicaţiile şi dozele⁽⁴⁾.

Utilizarea prenatală de acetaminofen a fost raportată în studii epidemiologice de circa 65‑70%, cu variaţii de la 29,9% la 81%. Cea mai mare a fost raportată în primul trimestru, cu o prevalenţă de 54,2%, în al doilea trimestru, de 50,5%, şi în al treilea trimestru, de 48%. Având în vedere prevalenţa ridicată a utilizării acetaminofenului în timpul sarcinii şi capacitatea de a traversa liber placenta, cercetătorii se concentrează acum pe siguranţa expunerii materne la paracetamol şi pe efectele sale asupra sănătăţii fetale. Consecinţele pe termen scurt şi lung ale utilizării preparatului în timpul sarcinii sunt inconsistente atât în studiile pe animale, cât şi la cele umane. În studiile umane, rezultatele unui studiu de cohortă naţional prospectiv danez au demonstrat că, în comparaţie cu mamele care nu au raportat consum de medicamente, femeile care au utilizat paracetamol mai mult de două săptămâni în timpul primului şi al doilea trimestru au avut un risc crescut de a naşte băieţi cu criptorhism congenital. Alte studii europene au raportat descoperiri similare, cu asocieri semnificative între consumul de acetaminofen matern şi tulburările de reproducere masculină, evidenţiind al doilea trimestru ca o fereastră critică potenţială de expunere. Cercetările experimentale cu doze de 125 mg şi 350 mg de acetaminofen, doză comparabilă cu utilizarea maternă, au determinat diferite concentraţii de preparat, care au fost asociate cu modificări morfologice ale ficatului fetal. S-a estimat că leziunile la nivelul ficatului fetal pot duce la reducerea celulelor stem din sânge la organele-cheie, cu creşterea riscului de retenţie în creştere şi dezvoltare. Acetaminofenul şi metaboliţii săi traversează liber placenta şi au fost găsiţi în sângele, urina nou-născuţilor şi ficatul fetal, ceea ce sugerează potenţialul de toxicitate fetală directă. Mai multe studii epidemiologice au observat asocieri între expunerea prenatală la paracetamol cu naşterea patologică şi cu perturbări ulterioare ale sănătăţii (deficitul de atenţie-hiperactivitate/tulburare hiperkinetică, autism, criptorhism şi hipospadii)^(2,31).

Studii-pereche asupra mamelor şi copiilor au demonstrat că, în timpul sarcinii, 46,1% dintre mame au folosit acetaminofen şi 18,4% ibuprofen mai mult de 10 ori. În primul an de viaţă, 65,3% şi 39,6% dintre sugari au primit acetaminofen şi, respectiv, ibuprofen peste 6 ori. Administrarea prenatală a acetaminofenului şi ibuprofenului mai mare de 10 ori versus sub 10 ori a fost asociată cu un nivel mai mare de defecte ale comportamentului funcţiei executive. S-a concluzionat că expunerea prenatală şi din viaţa timpurie la acetaminofen şi ibuprofen a fost asociată cu funcţia şi comportamentul executiv mai slabe în copilărie. Aceste date evidenţiază necesitatea unor cercetări suplimentare ale mecanismelor prin care analgezicele pot acţiona asupra dezvoltării creierului fetal şi a copilului⁽²⁷⁾.

Utilizarea metamizolului, din cauza riscului de a dezvolta reacţii adverse grave (în special agranulocitoza), este interzisă sau limitată în mai mult de 40 de ţări. Utilizarea metamizolului sodic la gravide a fost asociată cu un risc crescut de a dezvolta tumora Wilms (nefroblastom), agranulocitoză la nou-născut şi leucemie la copil. În timpul sarcinii nu se recomandă utilizarea salicilaţilor, deşi datele privind efectul lor teratogen sunt contradictorii⁽³⁷⁾.

La folosirea dozelor mari de salicilaţi în primul trimestru de sarcină s-a raportat o frecvenţă crescută a defectelor de dezvoltare fetală (inclusiv defecte cardiace congenitale), dar studiile ulterioare nu au confirmat acest lucru. O metaanaliză a 22 de studii a estimat că utilizarea acidului acetilsalicilic în trimestrul I a fost asociată cu o creştere a riscului relativ scăzută (1:10000) de gastroschiză (neînchiderea peretelui abdominal anterior). Folosirea acidului acetilsalicilic în al III-lea trimestru a fost asociată cu o mortalitate perinatală crescută, hemoragii la nou-născuţi, scădere în greutate la naştere şi prelungirea gestaţiei şi a naşterii. Aparent, efectul negativ al acidului acetilsalicilic asupra evoluţiei şi rezultatului sarcinii se manifestă numai la doze necesare pentru a obţine efect analgezic şi antiinflamator. Dozele mici de preparat, utilizate pentru a preveni complicaţiile cardiovasculare, nu au crescut riscul de ruptură placentară şi de mortalitate perinatală. Astfel, acidul acetilsalicilic poate fi utilizat în timpul sarcinii numai în anumite situaţii şi, de regulă, în doze mici, 40-150 mg/zi, în scopuri profilactice de către femeile cu antecedente de preeclampsie, cu boli sistemice ale ţesutului conjunctiv şi sindrom antifosfolipidic. Acceptarea altor AINS în trimestrul I al sarcinii a fost asociată cu un risc crescut de anomalii congenitale cardiace şi fante faciale, precum şi cu o creştere de 2-7 ori a frecvenţei avorturilor spontane – date care necesită a fi confirmate. Utilizarea tuturor AINS în trimestrul al III-lea de sarcină este asociată cu un risc crescut de sarcină extratermen (încetinirea şi/‌sau prelungirea travaliului, însoţită de pierdere de sânge crescută), formarea herniilor diafragmale, o întârziere a dezvoltării fetale şi cu o creştere a incidenţei oligohidroamnionului. Utilizarea AINS în sarcina târzie a fost asociată şi cu o creştere a incidenţei enterocolitei necrotizante, a leziunilor cerebrale şi a neurotoxicităţii la copii. Administrarea AINS în al III-lea trimestru de sarcină determină închiderea prematură a ductului Botalov, însoţită de dezvoltarea hipertensiunii pulmonare, îndeosebi la utilizarea începând cu săptămâna a 32-a. Cele mai sigure AINS din primele trimestre sunt ketoprofenul, ibuprofenul şi diclofenacul. Aceste medicamente au fost studiate timp îndelungat privind utilizarea lor pe scară largă în practica medicală şi, conform clasificării FDA, în trimestrele I şi II aparţin categoriei B. Utilizarea asocierilor de medicamente în timpul sarcinii trebuie evitată⁽³⁷⁾.

Antiinflamatoarele nesteroidiene, ca preparate OTC, utilizate în sarcină prezintă unele particularităţi (tabelul 2). Conform datelor din studii asupra siguranţei acestora, consumul de AINS nu a demonstrat un risc crescut de anomalii congenitale, în general. Luate în particular, ibuprofenul şi naproxenul nu au crescut riscul de avort spontan când sunt utilizate în primele şase săptămâni de sarcină. Alt studiu relevă că naproxenul a fost asociat cu fisurile orofaciale şi că toate AINS au fost asociate cu defecte cardiace structurale. Alte date arată o asociere potenţială între utilizarea AINS şi dextrotranspoziţia arterelor mari, în special în primul trimestru. De asemenea, AINS, precum ibuprofenul sau naproxenul, nu sunt recomandate în ultimele 3 luni de sarcină, din cauza creşterii fluxului de sânge şi a complicaţiilor hemoragice la mamă şi bebeluş în timpul sarcinii şi la naştere. Cu toate acestea, ibuprofenul este una dintre opţiunile preferate pentru durere/febră la mamele care nu pot administra paracetamol. Indometacina nu este recomandată în sarcină, deoarece cauzează oligohidramnios, diminuarea travaliului şi naştere tardivă. Deşi utilizarea AINS, în general, nu este recomandată în timpul sarcinii, femeile pot folosi aceste medicamente fără a‑şi da seama, dată fiind prezenţa acestora în multe combinaţii OTC^(15,30).

În studiile experimentale, acidul acetilsalicilic a demonstrat teratogenitate. Cercetările epidemiologice efectuate la gravide nu au evidenţiat efecte teratogene şi fetotoxice în cazul administrării în primele două trimestre de sarcină, dar experienţa privind utilizarea repetată în doze mari este limitată (tabelul 2). O metaanaliză a utilizării acidului acetilsalicilic în primul trimestru nu a demonstrat un risc crescut de anomalii congenitale, cu excepţia gastroschizelor. Administrarea în ultimul trimestru de sarcină a fost asociată cu toxicitate cardiopulmonară şi renală la făt, cu închiderea precoce a canalului arterial, întârzierea şi prelungirea travaliului (pentru dozele mari de acid acetilsalicilic) şi cu creşterea frecvenţei accidentelor hemoragice (inclusiv pentru dozele mici). În primele două trimestre de sarcină, acidul acetilsalicilic se poate administra numai dacă beneficiul terapeutic matern depăşeşte riscul potenţial pentru făt. Se recomandă evitarea tratamentului sistematic cu doze >150 mg/zi de acid acetilsalicilic. Administrarea acidului acetilsalicilic în doze mai mari de 300 mg, cu puţin timp înaintea naşterii, poate provoca hemoragii intracraniene, în special la prematuri. Prin urmare, în ultimul trimestru de sarcină acidul acetilsalicilic este contraindicat (cu excepţia utilizării pentru anumite indicaţii cardiologice şi obstetricale foarte limitate). În general, acidul acetilsalicilic trebuie evitat în timpul organogenezei şi în al treilea trimestru. Este important de menţionat că asocierea acetaminofen/acid acetilsalicilic/cafeină pentru cefalee nu poate fi considerată sigură, din cauza efectelor pe care acidul acetilsalicilic şi cafeina le au asupra fătului în creştere, precum şi la sugar⁽³⁰⁾.

Femeile cu infertilitate şi avorturi recurente ar trebui să evite AINS în timp ce încearcă să conceapă şi în timpul sarcinii, din cauza asociaţiilor rare cu chisturi luteale şi avort spontan. Antiinflamatoarele nesteroidiene selective (COX-2) sunt asociate cu afectarea fertilizării şi implantării şi pot fi asociate cu malformaţii congenitale – din aceste considerente, utilizarea lor în momentul concepţiei şi în timpul sarcinii nu este recomandată⁽³⁴⁾.

H₁-antihistaminicele şi descongestionantele

Infecţiile respiratorii acute, de regulă de origine virală, constituie una dintre cauzele frecvente de utilizare a preparatelor simptomatice (antipiretice, analgezice, H₁-antihistaminice, descongestionante), deseori în combinaţii. Aceste medicamente, ca majoritatea celorlalte medicamente OTC, nu au fost studiate suficient în sarcină. Deoarece preparatele respective permit doar controlul simptomelor, utilizarea acestora trebuie să fie bine argumentată. Cel mai frecvent utilizate medicamente în infecţiile respiratorii acute includ descongestionantele (fenilefrina, pseudoefedrina), expectorantele (guaifenesina, prospanul), H₁-antihistaminicele (difenhidramina, clorfeniraminul, bromfeniramina etc.) şi antitusivele (dextrometorfanul), disponibile deseori în combinaţii variate (tabelul 3)^{(1,3,11,21,30,37)}.
 

Aproape una din patru femei însărcinate caută o soluţie pentru congestia nazală cauzată de infecţia tractului respirator superior, rinita alergică sau fenomenul comun cunoscut sub numele de rinită de sarcină. Pseudoefedrina şi fenilefrina sunt cele mai utilizate descongestionante orale dintre medicamentele OTC utilizate în sarcină. Nu a fost stabilită siguranţa fenilefrinei orale în sarcină. Unele date au arătat un risc crescut de malformaţii congenitale ale ochilor, urechii şi membrelor la utilizarea fenilefrinei în timpul sarcinii. Pseudoefedrina a fost considerată anterior cu risc scăzut în sarcină, pe baza studiilor de cohortă care nu au demonstrat nicio teratogenitate semnificativă. Ulterior s-a concluzionat că pseudoefedrina, prin activarea receptorilor alfa-adrenergici, poate creşte tensiunea arterială sau poate cauza vasoconstricţie în arterele uterine şi poate afecta negativ fluxul sangvin la făt. Siguranţa sa a fost pusă în discuţie după ce studiile recente de control au observat o asociere între pseudoefedrină şi defecte după naştere, inclusiv gastroschizis, atrezia intestinului subţire şi microzomia hemifacială. Cu toate acestea, mai multe studii de cohortă şi de caz‑control nu au relevat niciun risc crescut de malformaţii în cazul descongestionantelor orale folosite în timpul sarcinii. Riscul de defecte septale ventriculare sau malformaţii ale membrelor a fost observat la utilizarea acestor medicamente, dar nu a fost dovedit. Două studii au arătat un risc scăzut de naştere prematură, greutate mai mică la naştere şi travaliu prematur în rândul femeilor care utilizau o varietate de descongestionante orale în sarcină. Într-un studiu caz-control nu a existat niciun risc crescut de malformaţii la femeile expuse la descongestionante orale în primul trimestru⁽¹²⁾.

Xilometazolina şi oximetazolina sunt descongestionante disponibile OTC. Xilometazolina se absoarbe sistemic, dar gradul de absorbţie sistemică şi dacă traversează sau nu placenta sunt necunoscute. Rezultatele unui studiu la femei care au folosit xilometazolină în primul trimestru de sarcină nu au demonstrat nicio creştere a incidenţei defectelor după naştere. Oximetazolina, administrată în doză unică la gravide, nu a modificat circulaţia maternă sau fetală. Este important de menţionat că, deşi descongestionantele OTC sunt considerate relativ sigure pentru utilizare în timpul sarcinii, femeile ar trebui să fie avertizate cu privire la efectele de ricoşeu din cauza utilizării excesive a acestor produse⁽¹²⁾.

În calitate de preparate OTC sub formă de soluţii sau aerosol nazal, regăsim glucocorticoizii, M-colinoblocantele etc. Triamcinolona este un corticosteroid intranazal, considerat acceptabil în sarcină, însă necesită o analiză de risc-beneficiu pentru a‑i demonstra inofensivitatea. De asemenea, nu există studii adecvate sau bine controlate cu privire la utilizarea M-colinoblocantelor (atrovent etc.) intranazale⁽³²⁾.

Antitusivele şi expectorantele

Puţine studii au abordat siguranţa utilizării medicamentelor antitusive în timpul sarcinii. Dextrometorfanul este un izomer antitusiv al codeinei, care s-a dovedit a fi teratogen la embrionii de pui. Studiile clinice au furnizat date contradictorii. În cadrul unui studiu epidemiologic şi într-unul controlat nu au fost demonstrate riscuri crescute de malformaţii congenitale. În acelaşi timp, un alt studiu asupra folosirii dextrometorfanului în primul trimestru a documentat dezvoltarea unei malformaţii. Un proiect perinatal care a monitorizat femeile însărcinate expuse la dextrometorfan în primul trimestru a arătat că niciun bebeluş nu a înregistrat defecte după naştere^(5,30).

Codeina, ca preparat OTC administrat ca antitusiv, este considerată inofensivă în timpul sarcinii, dar neonatologii ar trebui să fie conştienţi de utilizarea maternă a codeinei înainte de naştere, din cauza riscului de depresie respiratorie şi a sistemului nervos central la nou-născut, care rezultă dintr-un metabolism imprevizibil al codeinei la morfină⁽³⁴⁾.

Guaifenesina, utilizată în timpul sarcinii, a fost asociată ocazional cu defecte ale tubului neural şi cu hernii inghinale. Astfel, dovezile nu sunt suficiente pentru a-i determina siguranţa în sarcină. Este recomandată evitarea acestui medicament în primul trimestru, cu excepţia cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile⁽³⁰⁾.

Preparatele antiacide şi antisecretoare

Indigestia şi disconfortul în regiunea epigastrică apar la până la 80% dintre gravide până la sfârşitul celui de-al treilea trimestru. Opt din zece femei suferă de indigestie la un moment dat în timpul sarcinii, iar refluxul gastroduodenal este prezent la 30‑80% dintre femeile însărcinate. Mai multe antiacide sunt disponibile sub formă de OTC, inclusiv preparate care conţin aluminiu, magneziu şi calciu. Antiacidele care conţin calciu sau magneziu sunt considerate medicamentele OTC de primă linie în sarcină. Cu toate acestea, la doze mari, antiacidele care conţin calciu pot provoca alcalinizarea laptelui. Există rapoarte sporadice de retenţie în dezvoltarea fetală şi afecţiuni asociate cu utilizarea prelungită a dozelor mari de antiacide care conţin aluminiu în timpul sarcinii. Dozele mari de aluminiu pot fi responsabile de constipaţie şi pot provoca neurotoxicitate. Antiacidele care conţin magneziu pot include magneziu sulfat, cunoscut ca tocolitic. În ciuda absorbţiei minime de magneziu din antiacide, unii clinicieni preferă utilizarea preparatelor care conţin calciu.

Managementul liniei a doua poate include sucralfatul, care nu se absoarbe şi nu pare să aibă efecte adverse în primul trimestru. Dacă opţiunile de primă linie eşuează în combinaţie cu sucralfatul, femeile însărcinate pot opta pentru terapia de reducere a acidităţii şi gestionarea simptomelor prin H₂-histaminoblocante. Cele mai studiate preparate sunt cimetidina şi ranitidina, iar unele date indică faptul că aproximativ 1 din 100 de gravide utilizează ranitidină în primul trimestru. Majoritatea H₂-histaminoblocantelor se referă la categoria B (tabelul 4), dar studiile de ultimă oră au demonstrat că ranitidina şi îndeosebi cimetidina sunt retrase în majoritatea ţărilor din cauza reacţiilor adverse majore (efect antiandrogenic, inhibarea enzimelor microzomale etc.), deşi studiile experimentale nu au arătat un risc fetal crescut la utilizarea acestor medicamente în sarcină. În cercetările experimentale, nizatidina a fost asociată cu un risc crescut de deces fetal, avort spontan şi scădere a greutăţii fetale la iepuri.
 

Deşi studiile au indicat că nu există risc de efecte teratogene sau mortalitate fetală, puţine studii au evaluat utilizarea în primul trimestru a H₂-histaminoblocantelor, din aceste considerente majoritatea cercetătorilor recomandând evitarea acestor medicamente în primul trimestru. Inhibitorii pompei de protoni, cum ar fi omeprazolul, lansoprazolul sau pantoprazolul, sunt de asemenea consideraţi o opţiune sigură ca a doua linie şi au fost administraţi pe scară largă în sarcină, cu o utilizare generală bună pe termen scurt. Deşi s-au ridicat îngrijorări cu privire la potenţialul teratogen al omeprazolului, numeroase studii mari de cohortă au demonstrat siguranţa sa când a fost luat înainte de concepţie şi în primul trimestru şi rămâne cel mai recomandat preparat pentru controlul refluxului esofagian la gravide. O metaanaliză la sugari expuşi la inhibitorii pompei de protoni în vederea malformaţiilor congenitale nu a relevat niciun risc crescut de naştere prematură sau avort spontan. Inhibitorii pompei de protoni şi H₂-histaminoblocantele sunt considerate sigure în sarcină, deşi unii autori le consideră medicamente de rezervă^{(14,30,32,36)}.

Preparatele antidiareice şi laxative

Hormonii produşi în timpul sarcinii reduc motilitatea tubului digestiv şi diminuează tranzitul intestinal şi digestia. Astfel, la gravide se pot dezvolta sau exacerba refluxul gastroesofagian, constipaţia, hemoroizii, greaţa şi voma. Constipaţia poate să afecteze 40% dintre gravide. Pentru femeile însărcinate cu constipaţie se recomandă evitarea medicamentelor OTC care conţin bismut, uleiuri minerale şi ulei de ricin (tabelul 4). Nu este recomandată utilizarea laxativelor saline (citratul de sodiu, laurilsulfoacetatul de sodiu, sorbitolul), deoarece pot provoca retenţie de sodiu, fapt nedorit la gravide. Polietilenglicolul 3 350, laxativ osmotic, are un grad minim de absorbţie sistemică şi este considerat medicamentul OTC de elecţie recomandat în constipaţia funcţională, la fel ca şi lactuloza şi macrogolul. Laxativele de volum (seminţele de Plantago etc.), incluse în lista medicamentelor OTC, sunt permise în sarcină^(30,32,36).

Medicamentele antidiareice OTC includ caolinul şi preparatele de pectină, subsalicilatul de bismut, loperamidul şi atropina/difenoxilat (Lomotil®) (tabelul 4). Caolinul şi preparatele de pectină nu se absorb, însă a fost identificată o posibilă asociere între ingestia argilelor care conţin caolin şi dezvoltarea anemiei fierodeficitare. Utilizarea subsalicilatului de bismut poate determina hidroliză, cu eliberarea şi absorbţia salicilatului, din aceste considerente trebuind a fi evitată în sarcină. Bismutul este sigur, dar are aceleaşi riscuri ca acidul acetilsalicilic când este combinat cu salicilat. Loperamidul este un preparat OTC disponibil care este frecvent utilizat în diareea neinfecţioasă la gravide. Într-un studiu care a inclus 89 de femei însărcinate, loperamidul nu a crescut riscul de malformaţie, dar a determinat naşterea unor copii mai mici. Într-un alt studiu, care a inclus 638 de gravide, preparatul a înregistrat un risc mic pentru malformaţii congenitale. Deşi Asociaţia Americană de Gastroenterologie consideră că loperamidul are risc redus, el trebuie evitat când este posibil, deoarece un studiu a arătat o posibilă creştere a malformaţiei cardiace fetale. La gravide este necesară identificarea etiologiei diareii, cu restabilirea sau efectuarea unei hidratări adecvate^(5,32).

Preparatele antivomitive

Greaţa şi voma reprezintă simptome frecvente în timpul gravidităţii, îndeosebi în trimestrul I, cu consecinţe psihoemoţionale şi patologice destul de grave. Acestea reprezintă un răspuns adecvat la eliberarea produselor intermediare, inclusiv metabolice, caracteristice sarcinii, dar care pot deveni insuportabile, cu denutriţie şi deshidratare. Pentru calmarea greţurilor şi vomei se recurge la o gamă variată de preparate antivomitive, dintre care multe nu fac parte din lista OTC – antipsihoticele (neurolepticele), benzodiazepinele (anxioliticele), antagoniştii serotoninergici, dopaminoblocantele etc. (tabelul 5). E necesar de menţionat că, în unele ţări, lista acestor medicamente poate varia, la fel ca şi restricţiile de utilizare.
 

H₁-antihistaminicele

S-a constatat că până la 15% dintre gravide folosesc un H₁-antihistaminic în timpul sarcinii pentru a înlătura greaţa sau voma, a trata rinita alergică (până la 20‑30% dintre femei suferă de rinită alergică) sau alte alergii (4‑7% suferă de astm în timpul sarcinii). O analiză a datelor din două mari studii a arătat că mai multe preparate H₁-antihistaminice (prometazină, difenhidramină, loratadină, cetirizină, doxilamină, clorfeniramină şi fexofenadină) sunt utilizate de 1‑4% dintre gravide chiar din primul trimestru. Conform studiilor, H₁-histaminoblocantele de primă generaţie sunt considerate sigure şi nu au fost asociate cu risc semnificativ de malformaţii fetale. Unele H₁-antihistaminice de primă generaţie (difenhidramina, dimenhidrina, prometazina, doxilamina) pot traversa bariera hematoencefalică şi pot dezvolta efecte sedative şi anticolinergice, care pot cauza reacţii adverse supărătoare (somnolenţă, diminuarea atenţiei, diminuarea secreţie glandelor salivare, sudoripare, bronşice, hipomotilitate, constipaţie), care pot agrava astfel de simptome preexistente în sarcină. Difenhidramina este cel mai utilizat în sarcină ca sedativ, antihistaminic şi antivomitiv. S-a dovedit însă că medicamentul are efecte asemănătoare cu ale oxitocinei, în special în doze mari. În plus, la gravide pot apărea reacţii adverse nespecifice altor pacienţi. De exemplu, un studiu a arătat o creştere semnificativă a morbidităţii fetale când s-a administrat difenhidramină în combinaţie cu temazepam. Clorfeniramina a fost recomandată ca antihistaminic de alegere. H₁-histaminoblocantele de a doua generaţie (loratadina, cetirizina şi fexofenadina) nu par să crească riscul de dereglări la făt. Preparatele nu au efecte secundare sedative şi anticolinergice şi sunt utilizate în principal pentru tratamentul simptomelor astmului şi alergiilor. În cadrul unui studiu s-a demonstrat o incidenţă mai mare de hipospadii la utilizarea loratadinei. Pentru cetirizină nu a fost găsit un risc fetal semnificativ. În cercetările experimentale, administrarea fexofenadinei a fost asociată cu pierderea precoce a sarcinii. Este necesară prudenţă la utilizarea fexofenadinei, metabolit al terfenadinei, preparat care a fost retras de pe piaţă din cauza riscului de cardiotoxicitate. Utilizarea feniraminei, un antihistaminic care se regăseşte în mai multe combinaţii cu descongestionantele şi paracetamol, precum şi ca preparat antihistaminic oftalmic, nu a fost asociată cu malformaţii semnificative. Cu toate acestea, H₁-antihistaminicele din prima generaţie sunt favorizate faţă de omoloagele din a doua generaţie, datorită posibilităţii administrării parenterale şi studiilor care confirmă dovezi mai concludente de siguranţă^{(14,16,21,22,24,30)}.

Preparatele antifungice

Dermatita atopică, psoriazisul şi infecţiile fungice sunt patologii preexistente, dar care pot să reapară din cauza schimbărilor hormonale din timpul sarcinii. Urticaria pruriginoasă, papulele, pruritul în sarcină şi colestaza intrahepatică sunt afecţiuni specifice sarcinii, care preocupă gravidele şi necesită o evaluare medicală pentru diagnostic şi tratament adecvat. Melasma, cunoscută şi sub numele de „masca sarcinii”, apare la până la 50% din gravide, iar expunerea la soare şi la alte radiaţii ultraviolete determină agravarea stării⁽³²⁾.

Antifungicele topice sunt frecvent utilizate în timpul sarcinii pentru tratamentul vulvovaginitei. Derivatele de imidazol şi nistatină au fost bine studiate şi sunt considerate sigure în timpul sarcinii. Nistatina practic nu se absoarbe şi este considerată inofensivă în tratamentul candidozelor vaginale, digestive şi locale în sarcină. Clotrimazolul, miconazolul şi tioconazolul sunt cele mai frecvente medicamente disponibile OTC. Absorbţia sistemică a imidazolilor variază de la 1% la miconazol la 10% pentru clotrimazol, dar unii autori recomandă clotrimazolul ca „probabil” sigur în trimestrul I şi sigur în trimestrele al II-lea şi al III-lea. Unele studii recomandă butoconazolul şi miconazolul ca sigure în trimestrele al II-lea şi al III-lea. Nu există date suficiente pentru siguranţa tioconazolului în sarcină⁽³⁰⁾.

Terbinafina pentru administrarea internă este încadrată în categoria B, conform FDA. Preparatul, sub formă de cremă de 1%, se recomandă în tratamentul afecţiunilor fungice ale pielii. Peroxidul de benzoil, acidul glicolic şi acidul azelaic sunt preparate permise în sarcină, deoarece doar 5% din substanţa activă se absoarbe în organism. Pentru controlul pruritului cutanat sunt recomandate în timpul zilei loratidina şi cetirizina – antialergice nesedative, iar seara, antialergice de generaţia I cu efect sedativ (clorfeniramina, hidroxizina, pentru favorizarea somnului, în ciuda pruritului prezent)⁽³⁰⁾.

Glucocorticoizii topici

Glucocorticoizii topici sunt prescrişi la până la 6% din gravide pentru tratamentul eczemei şi al altor afecţiuni ale pielii, cum ar fi lupusul eritematos, pemfigoidul bulos, pustuloza plantară cronică, erupţia polimorfă a sarcinii şi erupţiile atopice în timpul sarcinii. Siguranţa pentru făt a utilizării glucocorticoizilor topici nu a fost clarificată, iar monografiile produselor menţionează că acestea trebuie utilizate în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt. În trecut au existat preocupări cu privire la utilizarea glucocorticoizilor topici şi la asocierea acestora cu fisurile orofaciale şi retenţia creşterii fetusului, din cauza efectelor similare cu cele cauzate de steroizii sistemici, deşi biodisponibilitatea preparatelor topice este destul de mică. Studiile mai recente sunt contradictorii. Dermatologii au elaborat următoarele recomandări: sunt preferate preparatele cu activitate mică sau medie, iar cele puternice şi foarte puternice, ca medicamente de linia a II-a pe timp scurt; riscul evenimentelor adverse creşte la utilizarea pe zone cu absorbţie ridicată, precum pleoapele, organele genitale şi flexurile; nu există date care să determine siguranţa corticosteroizilor topici liofili (mometazonă, fluticazonă şi metilprednisolon) şi dacă sunt asociate cu un risc mai mic de retenţie a creşterii^(3,9,29-31).

Concluzii

Utilizarea medicamentelor, în primul rând a celor eliberate fără prescripţie medicală, în cursul sarcinii planificate sau neplanificate necesită o informare largă şi o argumentare minuţioasă, în vederea preîntâmpinării teratogenităţii şi fetotoxicităţii. Administrarea medicamentelor pentru tratamentul maladiilor acute şi cronice în timpul sarcinii constituie un domeniu separat nu numai în activitatea medicului obstetrician-ginecolog şi medicului de familie, ci şi a specialiştilor din alte domenii ale medicinei. Analiza, sistematizarea şi formarea unei baze de date ştiinţific argumentate constituie un suport important pentru informarea şi perfectarea conduitei de monitorizare a gravidelor, în vederea naşterii unor generaţii sănătoase.