Antibioticele şi coagularea

Riscul, ca o componentă constantă a sistemului evolutiv deschis, însoţeşte orice stare a organismului. În faţa necesităţii tratamentului antibiotic, se sumează riscul produs prin acţiunea agenţilor patogeni (creşterea vâscozităţii sangvine, hipoxia celulară, acidoza), cu riscul efectelor tratamentului. Sindroamele hemoragice, des întâlnite în practica curentă (0,02-0,2%o), se sumează, ca factor agravant, realităţii patologice, ca şi a celei induse de tratament.

În faţa acestui fapt, unde delimitarea nu este netă, considerăm necesară cunoaşterea sumară a unor interferenţe între acţiunea antibioticelor şi patologia hematologică.

Cu toate că se consideră că antibioticele acţionează numai asupra agenţilor microbieni, care au anumite caracteristici: presiune osmotică intracelulară mare, existenţa peretelui celular cu structură specifică, existenţa membranei celulare cu structură proteică, sinteza proprie intracelulară a proteinelor, unele dintre mecanismele de acţiune ale antibioticelor pot interfera cu procese fiziologice ale macroorganismului gazdă.

Unul dintre sistemele care suferă influenţe ale antibioticelor este sistemul hematic şi, mai ales, componenta sa hemostatică, care poate fi afectată prin:

• modificările metabolice date de agresiunea microbiană şi virală, cu apariţia acidozei;

• interferenţa în sinteza acidului folic;

• acţiunea produşilor de degradare microbiană asupra sistemului protrombinic;

• modificările reactive ale microcirculaţiei, cu apariţia fenomenului de “sludge” eritrocitar şi trombocitar şi, în consecinţă, activarea fibrinolizei.

Mecanisme de acţiune antimicrobiene interferente cu coagularea:

• Acţiunea prin legare reversibilă la nivelul ribozomilor (componenta 30S, 50S), afectând sinteza proteinelor la nivelul peretelui şi membranei: tetracicline (inhibă sinteza de proteine bacteriene, prin legarea reversibilă de subunitatea ribozomală 30S), cloramfenicol (se leagă de unitatea 50S), eritromicina, lincomicina, clindamicina, tirotricina (polimixina).

• Acţiune la nivelul ribozomilor, prin legătura ireversibilă de structura proteică: aminoglicozidele.

Se fixează pe subunităţile ribozomale 30S: streptomicina, tetraciclinele.

Se fixează pe unităţile ribozomiale 50S: cloramfenicolul, limcomicina.

Specificitatea de acţiune este dată de configuraţia spaţială particulară a structurilor de care se leagă antibioticele.

Împiedicarea formării peretelui se poate face şi prin: inhibiţie enzimatică:

• inhibarea D-alanin-sintetazei, blocând încorporarea ei în mucopeptid - cicloserina;

• împiedicarea formării complexului dizaharid-pentapeptid - bacitracina;

• împiedicarea desfacerii fosfolipidului din membrană - vancomicina;

• inhibarea transpeptidazei - peniciline, cefalosporine;

• afectează metabolismul acizilor nucleici;

• prin inhibarea proteazei (inactivarea citocromului P450) acţionează: zidovudina, rifadin, rifabutin (mycobutin), eritromicina. Prin acelaşi mecanism se pot produce: anemie, neutropenie, hemoliză, aplazia medulară;

• interferează cu sinteza acidului tetrahidrofolic (sulfamide, trimetoprim), cu acţiune asemănătoare cu a PABA (acid paraaminobenzoic), implicit a acidului folic: inhibă acidul dihidropteroic (precursor al acidului folic) - HIN, antagonizează PAB: sulfamidele;

• inhibarea sintezei nucleotizilor: cloramfenicolul;

• interferarea cu glucozo-6- fosfat-dehidrigenaza (G-6-PD);

• deficitul de G-6-PD duce la scăderea glutationului oxidat redus, provocând hemoliza;

• legarea de ARN-polimerază ADN-dependentă: rifampicina;

• prin mecanism tip antivitamina K acţionează tetraciclina;

• novobiocina, prin structura glicoproteică, ac­ţio­nează direct asupra peretelui celular;

• prin mecanism citotoxic direct acţionează: penicilina, prin anticorpii IgG, provoacă anemie hemolitică, meticilina deprimă direct măduva hematopoetică, tetraciclina determină purpura toxică;

Antiviralele acţionează prin următoarele mecanisme:  

• antiretoviralele se inserează pe lanţul de acizi nucleici în formare, oprindu-i elongarea; inhibă activitatea reverstranscriptazei;

• inhibitoarele non-nucleozidice ale reverstranscriptazei sunt: nevirapina, efavirex;

• inhibitoare ale proteazei virale (inhibitori ai citocromului P450) sunt: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir. Împiedică lizarea precursorilor proteici ai componentelor învelişului viral, blocând asamblarea virionilor în citoplasma celulei gazdă.

Enumerăm acţiunile asupra sistemului hematopoetic şi consecinţele asupra coagulării a principalelor clase de antibiotice folosite.

I. ANTIBIOTICE BETALACTAMINICE

1. PENICILINE

• Benzilpenicilina (penicilina G)

• Fenoximetipenicilina (penicilina V)

Provoacă rar neutropenie (1%), anemie hemolitică, trombocitoză moderată, cu alungirea TS.

• Isoxazolilpenicilina: oxacilina, cloxacilina, meticilina.

Provoacă rar neutropenie, anemie hemolitică, alungirea TS (timp de sângerare), trombocitoză.

Meticilina poate provoca depresia măduvei hematopoetice, prin mecanism imunologic.

Nafcilina poate induce leucopenie.

• Aminopeniciline: amoxicilina, ampicilina, co-amoxiclav (amoxicilina+acid clavulinic, augmentin). Pot provoca: neutropenie, anemie hemolitică, alungirea TS, trombocitoză moderată.

Ampicilina poate provoca, rar, agranulocitoză periferică şi histiocitoză medulară.

• Carboxipeniciline: ticarcilina.

Rar provoacă: neutropenie, anemie hemolitică, alungirea TS, trombocitoză moderată.

Co-ticarciclav (ticarcilina+acid clavulinic) poate provoca: neutropenie, anemie hemolitică, alungirea TS.

Carbecilina şi ticarcilina pot produce neutropenie. Se comportă ca antiagreganţi plachetari, putând provoca accidente hemoragice.

• Ureidopenicilinele - piperacilinele pot provoca: neutropenie, anemie hemolitică, alungirea TS, trombocitoză moderată.

2. CEFALOSPORINE

• Generaţia I:  cefaclor, cefadroxil, cefalexine, cefalotine, cefazoline.

Rar provoacă leucopenie, trombopenie.

• Generaţia II: cefazine, zinat, cefuroxim, cefotiam, cefotetan.

Rar provoacă: leucopenie, trombopenie.

Cefamandol, cefobis - cresc timpul de protrombină (produce hipoprotrombinemie), în asociere cu tulburări de absorbţie digestivă, alimentaţie parenterală, antivitamine K.

• Generaţia III: cefixim, cefotaxim, ceftriaxon, ceftazi­dim, cefoperazon.

Cefmenoxim creşte timpul de protrombină, în caz de tulburări de absorbţie intestinală, asociere cu antivitamine K (hipoprotrombinemie posibilă).

Oxacefem provoacă tulburări de hemostază: hipoprotrombinemie, alterarea funcţiei plachetelor, dependentă de doză, alungirea TS, deseori trombopenie imunoalergică.

Carbapenemul provoacă neutropenie, anemie hemolitică, alungirea TS.

Monobactamul provoacă hipoprotrombinemie (1,7%), trombopenie (0,3%).

Tienamicina produce neutropenie, anemie hemolitică, alungirea TS.

Cefalosporinele din generaţia a III-a pot produce deficit de vitamina K, prin suprimarea florei intestinale.

Cefalotina (derivat semisintetic de cefalosporină C) produce rar hemoliză, în 40% din cazuri testul Coombs direct este pozitiv. Se leagă de proteinele plasmatice.

Cefalosporinele au o catenă laterală metil-tio-tetrazolică, cu o structură asemănătoare cu anticoagulantele cumarinice, scăzând activitatea protrombinică, cu acţiune antiagregantă plachetară.

II. AMINOGLICOZIDE: streptomicina, gentamicina, amikacina, kanamicina.

Nu s-au descris efecte hematologice.

Gentamicina inhibă sinteza proteică la nivel celular consecutiv interferării funcţiei ribozomale. Streptomicina inhibă sinteza proteică. Se fixează pe o proteină specifică, P-10, a subunităţii ribozomiale 30S, împiedicând polimerizarea superioară a aminoacizilor şi interferând, astfel, în translaţia corectă a codului genetic. Asocierea cu antibiotice, care împiedică formarea peretelui microbian, uşurează pătrunderea intracelulară a streptomicinei.

Produce: leucopenie, chiar agranulocitoză, trombopenie, anemie aplastică.

III. MACROLIDE: eritromicina, spiramicina, josamicina, azitromicina, rifampicina.

Clindamicina provoacă tulburări hematologice: leucopenie, trombopenie, agranulocitoză, pancitopenie.

Eritromicina, prin inhibarea citocromului P450, diminuează metabolismul anticoagulantelor cumarinice, crescând concentraţia lor.

Rifampicina inhibă sinteza proteică la nivelul bacteriei, prin legarea de ARN-polimeraza ADN dependentă, inhibând formarea de ARNm în etapele iniţiale (blochează selectiv faza de iniţiere a transcripţiei genetice). Rar produce hemoliză, trombopenie, leucopenie, anemie - prin mecanism alergic (se evidenţiază în ser anticorpi antirifampicină) sau/şi imunologic.

Accelerează inactivarea anticoagulantelor cumarinice.

Novobiocina produce leucopenie.

IV. ANTIBIOTICE STEROIDICE: fucidina, rifamicina.

Nu se cunosc reacţii hematologice.

V. ANTIBIOTICE FOSFONICE: fosfomicina.

Nu sunt descrise tulburări hematologice.

VI. ANTIBIOTICE GLICOPEPTIDICE: vancomicina.

Determină: neutropenie (2%).

Teicoplanina şi targocidul produc: leucopenie, trombopenie.

VII. ANTIBIOTICE LINCOSAMIDICE: lincomicina, clindamicina.

Inhibă sinteza proteică bacteriană prin legare pe subunitatea ribozomială 50S, pe un situs comun cu eritromicina. Induc leucopenie şi trombopenie.

VIII. TETRACICLINE

• Generaţia I: tetraciclina.

Poate produce: anemie hemolitică, leucopenie, trombopenie.

• Generaţia II: doxiciclina, vibramicina, rolitetracicline.

Rar produc: anemie hemolitică, leucopenie, trombopenie.

Tetraciclinele pot produce purpură trombocitopenică, de natură toxică.

Provoacă un dezechilibru al florei intestinale, cu scăderea producţiei de vitamină K.

IX. CLORAMFENICOLII: tiamfenicol, cloramfenicol.

Este bacteriostatic. Se fixează pe unitatea ribozomială 50S. Rezistenţa microbiană este legată de prezenţa factorului R, transferat prin recombinare. Produce anemie toxică, cu hemoglobină scăzută şi sideremie crescută, prin inhibarea captării fierului de către normoblaşti şi încorporarea în hemoglobină. Se constată eritroblastopenie, vacuolizarea eritrocitelor tinere, reticulopenie. Provoacă citopenie, dependentă de doză, predominent asupra eritrocitelor, rar leucopenie şi trombopenie. Există riscul anemiei aplastice tardive (în 0,02%o din cazuri, 15 zile - 6 luni), cu mortalitate de 60% din cazuri, inclusiv după tratament local.

Mecanismul posibil este inhibarea sintezei proteinelor mitocondriale la nivelul celulelor hematopoetice, prin mecanism toxic, imunologic sau legat de o enzimopatie determinată genetic. Pot apărea erupţii la nivelul mucoaselor, cu hemoragii mari.

Accidentele toxice dependente de doză: anemie, leucopenie, trombopenie, sunt datorate inhibării proteinelor mitocondriale la nivelul celulei hematopoetice.

La un deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază se produce anemie hemolitică severă.

Reduce metabolizarea anticoagulantelor.

X.  POLIPEPTIDE CICLICE (POLIMIXINE): colimicina, bacitracina.

Nu sunt descrise reacţii hematologice.

Spectinomicina scade hemoglobina şi hematocritul.

XI. METRONIDAZOLUL

Produce leucopenie moderată. Potenţează activitatea antivitaminelor K.

XII. SULFAMIDE

Inteferează în metabolismul acidului folic, antagonizează competitiv acidul paraaminobenzoic şi inhibă dihidropteroat-sintetaza. Interferează cu sinteza bacteriană de acid folic. Produc tulburări hematologice: neutropenie reversibilă la o săptămână de la oprirea tratamentului, anemie megaloblastică, prin carenţa de folaţi, anemie hemolitică, prin deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza, anemie aplastică, methemoglobulinemie, agranulocitoză, prin mecanism imun sau idiosincrazie, trombopenie, excepţional aplazie medulară, prin mecanism imunoalergic (care poate fi mortală).

Potenţează anticoagulantele cumarinice, prin inhibiţia metabolismului.

XIII. COTRIMOXAZOL

Este chimioterapic bactericid, conţinând trimetoprim 80 mg şi sulfametaxol 400 mg.

Trimetoprimul blochează dihidrofolat-reductaza, iar prin aceasta inhibă sinteza nucleotizilor purinici şi pirimidinici.

Produce leucopenie, trombopenie, accidente hemolitice la pacienţii cu deficit de glucozo-6 fosfat-dehidrogenaza.

XIV. CHINOLONE: peflacin, ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin.

La doze mari (>1.600 mg/zi), peflacinul poate produce leucopenie şi trombopenie.

Ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin pot produce leu­copenie.

Ciprofloxacin şi ofloxacin potenţează antivitaminele K.

XV. ANTITUBERCULOASE

• Izoniazida (HIN)

Acidul dihidropterolic, din componenţa sa, precursor al acidului folic, poate induce tulburări hematologice.

• Rifampicina   

Manifestările imunologice sunt în raport cu administrarea discontinuă. Pot fi: trombopenie, leucopenie, anemie hemolitică.

• Etambutol

Excepţional poate produce leucopenie.  

XVI. ANTILEPROASE

• Sulfonele

Produc anemie hemolitică dependentă de doză, ca şi de deficienţa de glucozo-6 fosfat-dehidrogenaza, methemoglobulinemie, dependentă de doză, cu cianoză, neutropenie, trombopenie, agranulocitoză imunoalergică.

• Clofazimina nu are efecte asupra hematopoezei.

XVII. ANTIFUNGICE

• Amfotericina B 

Poate produce: anemie normocromă, excepţional trombopenie sau leucopenie. Antifungice imidazolice:

• Miconazol

Excepţional poate produce anemie, trombocitoză.

• Ketoconazol (nizoral)

Nu interferează cu funcţia hematopoetică.

• Fluconazol 

Potenţează antivitaminele K.

• Flucitosine (ancotil)

Are toxicitate hematologică dependentă de doză: leucopenie, trombopenie, risc de displazie medulară (la concentraţie serică peste 100 micrograme/ml).

• Griseofulvina

Se leagă de lipidele celulare.   

Produce rar: anemie hipocromă, leucopenie. 

XVIII. ANTIVIRALE

• Zidovudin (AZT).

Se inserează pe lanţul de acizi nucleici în formare, oprindu-i elongarea. Inhibă activitatea revers-transcriptazei. Are toxicitate hematologică. Produce anemie, neutropenie, după 3-6 săptămâni de tratament, Hb <7,5 g/100 ml şi/sau neutrofilia <750/mmc opresc tratamentul.

• Ganciclovir (DHPG)

Are toxicitate hematologică dependentă de doză: neutropenie (40%), trombopenie (20%), anemie (4%).

• Foscavir.

Induce anemie, fără a afecta alte linii hematologice.

• Aciclovir

Nu produce efecte hematologice.

• Vidarabine

Afectează hematopoeza în doze de peste 270 mg/kg. Produce: scăderea hemoglobinei, a hematocritului, leucopenie, trombopenie. Produce anemie normocromă, excepţional trombopenie sau leucopenie.

Concluzii

1. Cunoaşterea interferenţelor terapiei antibiotice cu tulburările hematologice şi de coagulare este o necesitate impusă de practica medicală curentă.

2. Faptul că există interferenţe între acţiunea antibioticelor şi coagulare, unele cu evoluţie gravă şi/sau imprevizibilă, ne îndreptăţeşte să facem cunoscute unele dintre acestea.

3. Cele mai grave tulburări de coagulare sunt induse de către cloramfenicol, sulfamide, cotrimazol.

4. Cu efect toxic celular se manifestă cloramfenicolul, sulfonele, flucitizinul, zidovudina.

5. Deficienţa enzimatică, precum deficitul de glucozo-6 fosfat-dehidrogenază, induce hemoliză după administrarea de: cloramfenicol, sulfamide, sulfone, cotrimazol, HIN.

6. Se comportă ca toxice medulare: clindamicina, gentamicina, ampicilina, tetraciclina.

7. Prin mecanism citotoxic direct şi/sau imunoalergic acţionează: penicilina, meticilina, tetraciclina. 

8. Au efect de potenţare a antivitaminei K: chinolonele, flu­conazolul.

9. Induc deficit de vitamina K, prin distrugerea florei intestinale: cefalosporinele orale, tetraciclina.

10. Prin catena laterală metil-tio-tetrazolică, cefalosporinele de generaţia a III-a au acţiune asemănătoare anticoagulantelor cumarinice, producând hipoprotrombinemie.

Carbenicilina se comportă ca antiagregant plachetar.

Eritromicina inactivează anticoagulantele cumarinice.

Sulfamidele potenţează acţiunea anticoagulantelor cumarinice.