Introducere
Deşi nu există consens în definirea cancerelor sincrone, termenul este folosit pentru două sau mai multe tumori primare ce survin la aceeaşi pacientă la timp scurt (2-6 luni de la diagnosticarea primei malignităţi). Ele pot apărea în acelaşi loc sau locuri diferite cu morfologie diferită ori în locuri diferite cu aceeaşi morfologie. Termenul de cancere metacrone este utilizat când intervalul între diagnosticarea celor două tumori este de peste 6 luni.
Incidenţa malignităţilor primare sincrone la nivelul tractului genital feminin este o situaţie rară, de 0,63%, ce suscită interesul clinic(1). Este un fenomen idiomorf, cu patogeneză şi etiologie necunoscute. Cea mai frecventă asociere este reprezentată de carcinomul endometrioid de ovar şi endometru (40%), cu un prognostic favorabil datorită detecţiei precoce şi grading-ului scăzut. Altfel spus, apare în 10% din toate femeile cu cancer ovarian şi 5% din cele cu cancer de endometru(2). Această asociere poate fi atribuită dezvoltării epiteliului de pe suprafaţa ovarului care are aceeaşi derivare embriologică din ductul Müllerian.
Obiectiv
Studiul de faţă are drept scop investigarea pacientelor cu cancere sincrone primare ginecologice. Am încercat să stabilim filiaţia dintre endometrioză şi cancerul de ovar pentru situaţiile cu sincronism tumoral ovarian şi endometrial.
Material şi metodă
Au fost identificate 17 paciente cu cancere genitale sincrone, la care s-a intervenit chirurgical în perioada ianuarie 2002 - decembrie 2011 în Clinica I Obstetrică-Ginecologie Iaşi. Informaţiile clinice şi histologice au fost obţinute din foile de observaţie şi condicile de anatomie patologică. Stadiul şi grading-ul tumoral au fost stabilite după criteriile FIGO. Clasificarea histologică s-a făcut conform normelor OMS.
Pentru diferenţierea tumorilor primare de cele metastatice pentru ovar şi endometru au fost luate în considerare următoarele criterii histologice. Prezenţa hiperplaziei atipice endometriale sau existenţa endometriozei ovariene sunt evidenţe puternice ale genezei primare tumorale. Alte criterii de definire a tumorilor ca fiind primare: invazie superficială a miometrului, determinată de tumora endometrială, absenţa invaziei spaţiului vacular de către tumora endometrială, tumoră ovariană predominent unilaterală, tumora ovariană este localizată în parenchim, absenţa altor evidenţe de diseminare a tumorii ovariene. Microscopic este suspectată metastazarea la nivel ovarian când tumora este bilaterală, modelul de creştere este multinodular, implantele sunt pe suprafaţa ovarului, există numeroşi emboli de carcinom metastatic în spaţiile limfatice, în special în hil şi mezoovar, precum şi un aspect neobişnuit al celulelor pentru o tumoră primară - de cupă (“goblet-cell”) sau în inel cu pecete. În metastazarea de la ovar trompa are leziune limitată la seroasă sau eventual şi invazie în musculoasă, în timp ce metastazarea de la endometru determină invazie profundă tubară. Dacă tumora ovariană este mare, este dezvoltată în profunzimea ovarului, invazia este dinspre seroasă spre miometru şi există multiple diseminări pe suprafaţa peritoneului, tumora fiind primară ovariană cu metastaze în uter.
În cazul tumorilor sincrone ovar-col uterin cu tip histologic simultan de adenocarcinom, profunzimea invaziei cervicale şi invazia până la seroasă susţin diagnosticul de tumoră primară cervicală.
Rezultate
Cea mai frecventă asociere de cancere sincrone a fost cancer de ovar concomitent cu cancer de endometru - 12 cazuri. Vârsta medie pentru aceste paciente a fost de 54±2 ani (42-60 ani). În 10 situaţii, tipul histologic a fost de carcinom endometrioid atât pentru endometru, cât şi pentru ovar, ambele tumori fiind cu stadiul I şi grading (G)1. Endometrul a fost invadat sub 1/3 pentru 3 cazuri şi sub ½ pentru 4 cazuri. Diametrul tumorilor ovariene a fost în medie de 12 cm (6-18 cm). Pentru alte două femei, tumora de ovar a fost de tip mucinos borderline şi respectiv tumoră de granuloasă. Pacientele din acest grup au fost nulipare sau primipare, cu status premenopauzal şi mai tinere decât cele operate pentru cancer de endometru - 60 de ani, în timp ce femeile operate pentru cancer de ovar invaziv au avut o medie de vârstă de 53 ± 9,8 ani (14-83 ani). Aceste caracteristici sugerează că un anumit profil hormonal poate duce la dezvoltarea acestor cancere endometrioide sincrone, ceea ce vine în sprijinul teoriei patogenice a receptorilor estrogenici.
Am avut patru cazuri în care a fost demonstrată filiaţia cancer endometrioid ovarian pe endometrioză. Pentru acestea s-a urmărit la examenul microscopic tranziţia dintre endometrioza tipică şi cea cu atipii, precum şi dintre endometrioza atipică şi cancerul endometrioid ovarian.
Pentru asocierea cancer ovarian - cancer de endometru de tip endometrioid este foarte importantă diferenţierea cancerelor sincrone primare de cele metastatice deoarece au abordare terapeutică distinctă şi alte implicaţii prognostice. Când avem tumori sincrone, ambele sunt cancere în stadiul I şi funcţie de substadiu se decide chimio- sau radioterapie adjuvantă. În schimb, o tumoră ovariană cu metastaze în endometru este stadiu II, iar o tumoră endometrială cu metastaze pe ovar este clasificată ca stadiu III. În ambele situaţii, prognosticul este mai rău şi pacientele vor primi tratament adjuvant mai agresiv. Imunohistochimia joacă un rol important în această diferenţiere. Se utilizează ca markeri de bază vimentina, antigenul epitelial membranar (EMA) şi citokeratina (CK). Carcinomul endometrioid ovarian este puternic imunoreactiv la EMA şi CK, negativ la vimentină, în timp ce tumora primară endometrială este pozitivă pentru toţi cei trei markeri. La trei cazuri s-a recomandat examen IHC.
La toate aceste femei s-a practicat histerectomie totală cu anexectomie bilaterală şi omentectomie infracolică, urmate de terapie adjuvantă. La cinci cazuri cu invazie de peste ½ din miometru s-a efectuat şi limfadenectomie pelvină bilaterală.
Dintre cele trei cazuri cu cancer sincron ovar-col, pentru doi a fost cancer scuamos de col şi cancer seros ovarian, respectiv tumoră Brenner malignă bilaterală, iar un caz adenocarcinom endocervical simultan cu carcinom mucinos de ovar. Asocierea cancer de ovar - cancer de col uterin este una rară, cu atât mai mult când cele două tipuri de cancere au histologie complet diferită. Prognosticul pentru această asociere este determinat nu numai de stadiul clinic, dar şi de grading-ul componentei adenomatoase. Pentru aceste paciente s-a practicat histerectomie lărgită Piver III cu limfadenectomie pelvină bilaterală.
Asocierea cancer sincron ovar-sân a fost semnalată la o singură pacientă în vârstă de 52 de ani cu infertilitate primară în antecedente, care urmase şi tratament de stimulare ovariană cu Clomifen 6 luni. S-a intervenit chirurgical succesiv la interval de 7 zile, mai întâi pentru cancerul ovarian stadiul IA şi ulterior pentru cel mamar pT1b N0 MxG1.
A fost prezentă şi asocierea cancer de ovar – cancer tubar sincron, la pacientă (62 ani) intervenindu-se chirurgical pentru cancer ovarian stâng fără depăşirea capsului cu histerectomie totală, anexectomie bilaterală şi omentectomie infracolică (citologie peritoneală malignă). Surpriza a fost la examenul histologic, cu evidenţierea adenocarcinomului tubar unilateral de tip seros slab diferenţiat pT1NxMxG3 (salpinge cu invazie redusă a peretelui muscular, seroasă, fără aspecte tumorale, ovar drept normal).
Nici una din pacientele din studiu nu avea istoric de malignitate pentru tractul digestiv, sân sau colon.
În aceeaşi perioadă am avut şi două paciente cu cancere metacrone ovar şi hematologic (limfom non-Hodgkin şi leucemie mieloidă cronică). La aceste femei, tumorile ovariene au fost de dimensiuni impresionante de 25/15 cm (pT1c G3) şi 20/18 cm (p T1bG2) şi au fost diagnosticate la trei ani şi respectiv un an de la cancerul hematologic.
Discuţii
Legat de vârsta acestor paciente cu tumori primare simultane de ovar şi endometru, numeroase studii indică diagnosticarea lor la femei tinere. Herrinton raportează că 39% din femei sunt sub 50 de ani(2), Yamazawa precizează că 10-29% din femeile diagnosticate cu cancer de endometru sub 45 de ani au tumoră sincronă cu cancer de ovar(3), iar Grammatikakis menţionează o medie de vârstă de 40,9 ani(4). Studiul nostru indică o medie de vârstă de 54 de ani pentru asocierea ovar - endometru, similară cu studiul lui Eser - 53 de ani(5).
Carcinomul ovarian endometrioid reprezintă 10-25% din toate cancerele ovariene primare şi coexistenţa cu endometrioza a fost demonstrată la 10-20% din cazuri(6). Prevalenţa endometriozei în cancerele epiteliale ovariene a fost estimată a fi de 19, 35,9, 4,5 şi 1,4% pentru tipul endometrioid, cel cu celule clare, seros şi respectiv mucinos. Riscul transformării maligne a endometriozei a fost calculat ca 2,5%, dar ar putea fi subestimat(7). Şi la patru din cazurile prezentate a fost demonstrată histologic dezvoltarea cancerului ovarian pe endometrioză.
Deşi sunt utilizate studii IHC şi flow-citometrie pentru ADN (compararea ploidiei cromozomiale) pentru diagnosticul diferenţial tumoră primară - secundară în cazul sinergismului ovar - endometru, totuşi acesta stă încă pe umerii criteriilor convenţionale clinicopatologice. Stabilirea relaţiei de simultaneitate cu certitudine rămâne o provocare pentru anatomopatolog. O altă modalitate de abordare a diagnosticului diferenţial este prin analiza frecvenţei mutaţiilor genice în timpul progresiei tumorale (TP53) sau mai recent analiza microsatelită a modificărilor genetice tumorale (profilul genetic), aceasta din urmă permiţând diagnosticul în peste 80% din cazurile la care anatomia patologică nu l-a putut stabili(8).
Dacă diagnosticul nu este cert pentru tumori sincrone, atunci tratamentul stabilit va lua în consideraţie cel mai rău scenariu şi pacienta va primi atât chimio-, cât şi radioterapie. Supravieţuirea pacientelor cu cancer de endometru extins la ovar este mai bună decât a celor cu ovar extins la uter. În schimb, supravieţuirea pacientelor cu cancere sincrone este de 86% la 5 ani şi de 80% la 10 ani(9).
Se aşteaptă ca incidenţa malignităţilor multiple sincrone să crească având în vedere creşterea speranţei de viaţă(10).
Concluzii
Cancerele sincrone de ovar şi endometru constituie cea mai frecventă asociere şi de obicei sunt diagnosticate la vârste mai tinere decât cele cu malignitate endometrială unică, iar prognosticul este în general favorabil. Diagnosticul diferenţial între un cancer ovarian primar şi metastaze ovariene de la un cancer de endometru poate pune probleme de diagnostic diferenţial histologic fiind necesare analize imunohistochimice (IHC). Malignităţile genitale sincrone determină mai multe probleme clinice comparative cu pacientele la care apare un singur cancer. Totuşi aceste cazuri tind să fie diagnosticate mai precoce.