Breast cancer is one of the most common cancers, with significant morbidity and mortality. It is a common pathology for few specialties: gynecology, surgery, oncology. Multifocal primary cancers, although they represent a rare pathology are becoming more common in medical practice due to several factors such as an aging population, changing lifestyles, effective treatments and aggressive cancer therapy, exposure to carcinogens, etc. Due to the large amount of resources consumed by oncology patients and the severity of the diagnosis, it results the importance of establishing an accurate diagnosis and correct treatment for multiple primary cancers.
Keywords
breast cancer, multiple primary cancers
Rezumat
Cancerul de sân este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer, cu mortalitate şi morbiditate semnificative. Reprezintă o patologie des întâlnită pentru mai multe specialităţi: ginecologie, chirurgie, oncologie etc. Cancerele primare multifocale, deşi reprezintă o patologie rară, sunt din ce în ce mai frecvente în practica medicală din cauza mai multor factori, cum ar fi: îmbătrânirea populaţiei, schimbarea stilului de viaţă, tratamente eficiente, dar şi agresive în terapia oncologică; expunerea la factori carcinogeni etc. Datorită cantităţii mari de resurse consumate de pacienţii oncologici, cât şi a gravităţii acestui diagnostic, rezultă importanţa diagnosticării şi stabilirii unui tratament corect în cazul cancerelor multiple primitive.
Cancerul mamar este cel mai diagnosticat cancer la femei la nivel mondial, aproximativ 23% din femeile diagnosticate cu cancer. Ratele cele mai mari se înregistrează în Europa de Est şi cele mai mici în estul şi mijlocul Africii(2,6,17,19). În zonele mai dezvoltate economic, ratele sunt mai mari. Zone cu valori tradiţional scăzute, cum sunt Europa de Est şi Orientul Îndepărtat, înregistrează valori în creştere rapidă(9). Acesta este efectul unor schimbări în stilul de viaţă: în comportamentul sexual, obezitatea, consumul de alcool şi folosirea anticoncepţionalelor orale(4).
În România, incidenţa cancerului de sân s-a plasat la 61 de cazuri la 100.000 în 2008(21). În cadrul a 27 de state din Uniunea Europeană, cele mai mari rate înregistrate în 2008 au fost în Belgia (145 cazuri la 100.000) şi cele mai mici în Grecia (57 de cazuri la 100.000)(21).
Deşi publicitatea asupra acestui subiect este în creştere şi se încearcă implementarea unor programe de screening şi la noi, mulţi pacienţi sunt descoperiţi în stadiile avansate de cancer. Post-menopauză, cancerul mamar are o dezvoltare lentă sub influenţa factorilor hormonali, fapt care lasă suficient timp în stadiile curabile, dacă este diagnosticat şi tratat. La pacientele aflate în premenopauză, tumorile au o creştere mult mai rapidă, fiind şi estrogen sensibile în proporţii mai mari. Datorită faptului că majoritatea cancerelor de sân sunt descoperite în stadii în care pot beneficia de tratamente cu intenţie curativă şi că este un tip de tumoră cu evoluţie lentă, perioada de supraveghere oncologică este suficient de mare cât să permită depistarea şi a altor cancere.
Cancerele mamare bilaterale se încadrează în limitele supravieţuirii cancerului de sân, deşi sunt tumori multiple, datorită faptului că se efectuează controale periodice şi agresivitatea acestui cancer nu este foarte mare(3,8,12). Dacă există mai multe cancere de etiologie diferită la acelaşi pacient, sunt denumite cancere multifocale, multiloculare sau multiple primare. Există mai mulţi factori care contribuie la apariţia acestora: defecte genetice, expunerea la factori carcinogeni, chimioterapia în antecedente.
În funcţie de intervalul de la detecţia primului cancer, cancerele multifocale se împart în: cancere simultane, descoperite în acelaşi timp, cancere sincrone, descoperite la un interval cuprins între una şi şase luni, cancere metacrone, descoperite la mai mult de şase luni.
Pacienţii cu cancere multifocale reprezintă un segment în creştere în cadrul populaţiei oncologice, indiferent de localizarea primei tumori. S-a observat o creştere a incidenţei cancerelor multiple primare, inclusiv pentru organe neînrudite ca funcţionalitate sau vecinătate. Chimioterapia este considerată una din posibilele cauze în determinarea unui cancer secundar. Cu toate acestea, o proporţie de 0,3 - 21,4% din cancerele multiple analizate în diverse studii statistice(10,14,20) şi 30% în studiul nostru sunt simultane şi sincrone, deci tratamentele oncologice nu pot fi incriminate în carcinogeneză. Factorii genetici sunt în curs de investigare şi în acest domeniu avem puţine informaţii. Sunt incriminaţi mai mulţi factori de risc în apariţia acestor tumori, cum ar fi fumatul, regim alimentar dezechilibrat, obezitatea; precum şi factori ereditari(7,18).
În anii ’60, rata de supravieţuire la 5 ani era de aproximativ 30%, cu valori aproape nule de curabilitate. În anii 2000, rata de supravieţuire la 5 ani ajunge la aproximativ 65%, astfel pacienţii care au supravieţuit unui cancer devin o problemă reală pentru sistemul sanitar. Cancerele primitive secundare sau multiple reprezintă în fapt 16% din cancerele nou-diagnosticate(1). Supravieţuirea în cazul unui diagnostic de cancer este estimată în moduri diferite, în funcţie de scopul propus. Supravieţuirea relativă se calculează prin compararea intervalului de supravieţuire observată cu supravieţuirea de aşteptat de la un grup de oameni cu aceleaşi caracteristici ca şi cohorta de pacienţi cu privire la vârstă, rasă, sex(10,15). Supravieţuirea relativă estimează efectul cancerului asupra supravieţuirii în absenţa altor cauze de deces. Ratele de deces prin cancer, şi mai ales prin cancer de sân, plasează România printre ţările europene cu mortalitatea cea mai ridicată în 2009(5).
S-a estimat că riscul de a dezvolta un alt cancer primar după o tumoră malignă de sân este de 12% pentru femei. Acest risc nu a fost calculat pentru bărbaţi datorită numărului mic de cancere mamare la sexul masculin(1%) şi a cazurilor şi mai rare în care aceştia dezvoltă o a doua neoplazie primitivă. Riscul scade cu creşterea vârstei şi cu timpul.
Agresivitatea tumorilor are un rol important, cu cât prima tumoră este mai agresivă, cu atât supravieţuirea după a doua neoplazie este mai mică. Chirurgia conservatoare s-a dovedit a fi sursă pentru recidivă.
Cele mai frecvent întâlnite cancere secundare unui cancer mamar afectează următoarele organe, în ordine descrescătoare: sân, oase, colon/rect, muşchi (sarcoame), organele hematopoietice (leucemie), plămân, ovar şi tiroidă(11). Există studii care corelează mutaţiile genelor BRCA1 şi BRCA2 (din cancerul mamar) cu cancerul de plămân, alături de iradiere(13,16).
Material şi metodă
Este un studiu retrospectiv efectuat pe 50 de pacienţi cu cancere multiple primitive. Pacienţii din acest studiu au fost selectaţi din 5 unităţi sanitare: Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti - Clinica Chirurgie Generală şi de Urgenţă II, Spitalul Clinic de Obstetrică-Ginecologie “Prof. Dr. Panait Sârbu”, Institutul de Pneumolgie „Marius Nasta” - Clinica de Chirurgie Toracică, Institutul Oncologic Bucureşti - Clinica de Chirurgie, Centrul Oncologic OncoFort Bucureşti - Secţia de Oncologie. Lotul cuprinde 50 de pacienţi care au avut cancer de sân şi cel puţin o altă neoplazie primară, diferită histopatologic. Numărul tipurilor tumorilor primitive pe care le-au avut individual reprezentanţii variază între 2 şi 4. Numărul acestor pacienţi este redus, cancerele multiple primitive reprezentând o patologie rară.
Datele despre pacienţi au fost obţinute din foile de observaţie, buletinele anatomopatologice, analize de laborator, imagistică medicală şi, în unele cazuri, şi direct de la pacienţi.
Toţi pacienţii au fost sub urmărire oncologică minimum 5 ani, sau până la deces, dacă acesta a survenit primul, de la data diagnosticării primului cancer. În unele cazuri, supravegherea a fost în unităţi teritoriale, revenind în clinici fie pentru controale periodice, fie pentru reintervenţii sau stabilirea unei noi conduite terapeutice, în funcţie de stadializarea post-terapeutică sau avansarea bolii. Intervalul pe care au fost selectate şi urmărite cazurile, deşi cu durată variabilă individual, este ianuarie 1991 - mai 2013.
Criterii de excludere din studiu au fost: date incomplete, imposibilitatea urmăririi pe minimum 5 ani sau până la deces, dacă acesta a survenit primul, absenţa buletinelor histopatologice care să ateste tipul tumoral.
Limite ale studiului: număr redus de pacienţi, deoarece avem de-a face cu o patologie rară, nu a urmărit genetica pacienţilor, urmărirea acestor pacienţi este dificilă, localizarea în diferite organe şi aparate a tumorilor necesitând intervenţii de diferite specialităţi. Populaţia are o complianţă la screening şi la tratament destul de redusă, pacienţii oncologici fie se consideră „vindecaţi” după prima intervenţie, fie migrează între diverse servicii medicale din variate motive.
Variabilele urmărite sunt: date de ordin general, date clinice, analiza unor factori de risc, date biochimice, rezultatele buletinelor histopatologice, date asupra tratamentelor efectuate, comorbidităţile, supravieţuirea până la 5 ani.
Rezultate
Din punctul de vedere al sexului, lotul cuprinde 1 bărbat şi 49 de femei. Pacienţii din lotul de studiu au avut vârste cuprinse între 27 şi 84 de ani, cu o distribuţie pe grupe de vârstă astfel: 1 pacient a avut sub 40 de ani, 10 pacienţi au avut între 40 şi 49 de ani, 18 pacienţi au avut între 50 şi 59 de ani, 13 pacienţi au avut între 60 şi 69 de ani, 8 pacienţi au avut peste 70 de ani.
Dintre pacienţii din lotul de studiu, 38% au fost fumători, analiza statistică prezentându-l ca factor de risc cu valoare semnificativ statistică, p = 0,081.
Referitor la numărul de localizări înregistrat, 88% au avut 2 localizări, 10% au avut 3 cancere diferite şi 2% avut 4 tumori primitive. Dacă luăm în considerare intervalul dintre momentele diagnosticării a două tumori nemetastatice la acelaşi pacient, pentru lotul nostru, 72% au fost metacrone, 12% au fost sincrone şi 16% au fost simultane.
Tipurile de cancere primitive secundare descoperite au fost: 25% pulmonar, 24% cancer de sân, 2% gastric, 2% cancer de col uterin, 2% mediastinal, 2% cancer de palat moale, 2% endometrial, 2% sarcom de perete toracic, 3% de piele, 2% leucemie, 5% ovarian, 7% cancer de pleură, 9% rectal, 11% colonic.
Din punctul de vedere histologic, tumorile mamare au fost reprezentate astfel: 2% displazie, 2% hiperplazie, 4% carcinom mucinos, 4% tumoră epitelială glandulară malignă, 88% carcinom ductal invaziv. Reprezentarea procentuală pe stadii a cancerului mamar a fost: 2% stadiul I, 18% stadiul II a, 40% stadiul II b, 28% stadiul III a, 6% stadiul III b, 6% stadiul IV. Nu au fost pacienţi descoperiţi cu tumoră in situ echivalentul stadiului 0.
Pentru celelalte tipuri de cancer pe care le-au avut pacienţii, reprezentarea pe stadii a fost următoarea:
10% stadiul 0 echivalentul tumorilor in situ
24% stadiul I
14% stadiul II a
16% stadiul II b
10% stadiul III a
12% stadiul III b
14% stadiul IV.
Agresivitatea tumorilor mamare a fost împărţită în trei categorii: scăzută, medie şi ridicată, în funcţie de caracteristicile tipurilor histologice de tumori.
Pentru lotul de studiu, 4% din tumori au avut agresivitate scăzută, 8% - medie şi 88% - ridicată.
Din punctul de vedere al tratamentelor urmate de pacienţi, 48 au fost operaţi, 42 au urmat curele de chimioterapie, 30 au beneficiat de radioterapie, 11 au beneficiat de terapie hormonală şi 9 de terapii de stimulare a imunităţii. Doar trei pacienţi au beneficiat de toate cele 5 tipuri de terapii. Tipurile de operaţii alese pentru cancerul de sân pentru pacienţii din lotul de studiu au fost următoarele: sectorectomie în 12% din cazuri, operaţia Madden în 63% din cazuri, operaţia Patey în 19% din cazuri, operaţia Halsted în 6% din cazuri.
Metastazele au fost prezente în 34% din cazuri. Metastazele au avut ca sursă fie cancerul mamar, fie alt tip de cancer. Metastazele hepatice au fost date în 3 cazuri de cancerul de sân şi în 4 cazuri de alt tip de cancer. Metastazele pulmoare au fost date numai de alt tip de cancer şi au fost întâlnite în 6 cazuri. Metastazele osoase şi pleurale au fost determinate în 2 cazuri de cancer mamar şi în 4 cazuri de altă neoplazie. Metastaze suprarenale şi cerebrale au fost găsite într-un singur caz, având ca origine un alt tip de cancer decât cel mamar. Metastazele peritoneale au fost date numai de alt tip de cancer şi au fost întâlnite în 2 cazuri. Predispoziţia la metastazare a fost determinată de tipul de cancer, cancerul mamar a dat mai puţine metastaze decât celelalte tipuri de cancer.
În primul an de la diagnostic au murit 3 pacienţi, în intervalul 1-3 ani au murit încă 3 pacienţi şi până la 5 ani au mai murit încă 2 pacienţi, totalul de decese fiind 8.
S-a observat o asociere semnificativ statistică cu prezenţa metastazelor, p = 0,061, indiferent de cancerul care le-a determinat.
Există o asociere semnificativ statistică cu prezenţa afecţiunilor respiratorii, p = 0,001.
Pentru lotul nostru, probabilitatea de supravieţuire la 5 ani este de 83%, valori ceva mai mari decât cele din literatură.
15 paciente au avut cancer mamar şi cancer pulmonar. Dintre acestea, 40% au prezentat tumorile de aceeaşi parte şi 60% de parte opusă. Dintre pacientele care au avut tumori mamare şi pulmonare colaterale, una a beneficiat de radioterapie şi 5 nu. Dintre pacientele care au avut tumori mamare şi pulmonare contralaterale, 2 au fost radiotratate şi 7 nu. Acest fapt infirmă, pentru lotul nostru, ipoteza inducerii cancerului secundar pulmonar de către radioterapia aplicată pentru cancerul mamar.
În unele cazuri, radioterapia ar putea fi un factor inductor, deşi de exemplu în cancerele pulmonare consecutive unui cancer mamar iradiat nu s-a demonstrat o conexiune (localizarea tumorii pulmonare nu este corelată statistic cu zona de iradiere). În unele cazuri, chimioterapia pentru primul neoplasm diagnosticat ar putea fi un factor determinant în carcinogeneza tumorilor următoare.
Discuţii
Cancerul de sân este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer, cu mortalitate şi morbiditate semnificative, reprezentând o afecţiune cu impact asupra sănătăţii publice şi a resurselor sistemului sanitar.
Datorită faptului că majoritatea cancerelor de sân sunt descoperite în stadii în care pot beneficia de tratamente cu intenţie curativă şi că este un tip de tumoră cu evoluţie lentă, perioada de supraveghere oncologică este suficient de mare cât să permită depistarea şi a altor cancere.
Cancerele primare multifocale, deşi reprezintă o patologie rară, sunt din ce în ce mai frecvente în practica medicală, datorită mai multor factori, cum ar fi: îmbătrânirea populaţiei, tratamente eficiente, dar şi agresive în terapia oncologică; expunerea la factori carcinogeni. Cancerele primitive secundare sau multiple reprezintă în fapt 16% din cancerele nou-diagnosticate(1).
Sexul feminin, prezent la 98% dintre pacienţi, şi vârsta, cuprinsă între decadele IV şi VI, cu o distribuţie pentru lotul studiat de 18 cazuri, reprezentând 36% în grupa de vârstă 50-59 de ani, au reprezentat factori de risc semnificativi. Factorii hormonali devin factori de risc la pacientele care au avut menarha precoce, menopauză tardivă, care nu au născut sau nu au alăptat. Fumatul este un factor de risc pentru cancere, cu valoare semnificativ statistică pentru studiul nostru. Majoritatea pacienţilor au avut carcinom ductal invaziv cu 20 de cazuri în stadiul II a.
Tipurile de cancere primitive secundare descoperite au fost: 25% pulmonar, 24% cancer de sân, 2% gastric, 2% cancer de col uterin, 2% mediastinal, 2% cancer de palat moale, 2% endometrial, 2% sarcom de perete toracic, 3% de piele, 2% leucemie, 5% ovarian, 7% cancer de pleură, 9% rectal, 11% colonic. O particularitate a acestui studiu este frecvenţa mai mare decât în literatură a cazurilor (15, 30%) care au prezentat asocierea cancerului mamar cu cancer pulmonar.
Cancerele multiple au fost: 72% metacrone, 12% sincrone şi 16% simultane.
Chirurgia radicală a reprezentat cea mai frecventă opţiune pentru pacienţii operaţi de cancer de sân. Operaţia Madden a fost practicată în 32 de cazuri, 64%. Chimioterapia a fost aplicată la 42 de pacienţi, 84%. Prezenţa cancerelor diferite multiple se asociază cu indicaţie de repetare a chimioterapiei. Radioterapia a fost aplicată în 30 de cazuri, 60%.
Metastazele au fost prezente în 17 cazuri, cele mai multe metastaze au fost date de alt tip de neoplazie, nu de cancerul de sân, iar ca localizare au fost pulmonare (6 cazuri) şi ganglionare (5 cazuri). Pentru cancerul mamar, cele mai multe metastaze au fost osoase. S-a observat o asociere semnificativ statistică cu prezenţa metastazelor, p = 0,061, indiferent de cancerul care le-a determinat.
Decesul a fost asociat semnificativ statistic cu prezenţa metastazelor, indiferent de sursa care le-a determinat. 16% din totalul pacienţilor din studiu au decedat în intervalul de 5 ani de supraveghere.
Comorbidităţile cele mai frecvente au fost: afecţiunile cardiace, afecţiunile psihice, afecţiunile renale, afecţiunile respiratorii; steatoză hepatică, hiperlipemie, hipoproteinemie. Asociere cu valoare marginală s-a regăsit pentru steatoza hepatică, p = 0,076. Există o asociere semnificativ statistică cu prezenţa afecţiunilor respiratorii, p = 0,001.
Predicţiile urmărite pentru pacienţii din studiul nostru se referă la probabilitatea ca aceştia să supravieţuiască pe un interval de 5 ani de la diagnosticare şi la ce afecţiuni sunt mai predispuşi.
Probabilitatea de supravieţuire la 5 ani este de 83%, valoare ceva mai mare decât cele din literatură.
Bibliografie
Alberts D. Second cancers are killing us! Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev 2006, 15:2019.
American Cancer Society Cancer Facts&Figures for African Americans 2009–2010. Oklahoma City, OK: American Cancer Society; 2009; Accessed May 26, 2009. Available from: http://www.cancer.org/docroot/STT/stt_0.asp.
Bernstein J., Lapinski R., Lynch C., Holford T., Thompson W. Factors influencing mortality among young women with second primary breast carcinoma. Cancer 2002; 95:2051–8. 29.
Burns P.E., Dabbs K., May C., et all - Bilateral breast cancer in northern Albertha: risk factors and pacient survival. Can. Med. Assoc. J., 1984, 130:881.
Comisia Europeană: Breast screening cancer statistics, http://epp.eurostat.ec.europa.eu/statistics_explained/index.php/Breast_cancer_screening_statistics accesat 08/13/2013.
Ferlay J., Shin H.R., Bray F., Forman D., Mathers C., Parkin D.M. GLOBOCAN 2008 v 1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Available from http://globocan.iarc.fr. Accessed May 2011.
Hartman M., Czene K., Reilly M., Adolfsson J., Bergh J., Adami H.O., Dickman P.W., Hall P.: Incidence and prognosis of synchronous and metachronous bilateral breast cancer. J Clin Oncol. 2007 Sep 20;25(27):4210-6.
Heron D.E., Komarnicky L.T., Hyslop T., Schwartz G.F., Mansfield C.M. - Bilateral breast carcinoma. Risk factors and outcomes for patients with sincronous and metacronous disease. Cancer, 2000, 88:2739.
Imyanitov E.N., Suspitsin E.N., Grigoriev M.Y. et al. Concordance of allelic imbalance profiles in syncronous and metacronous bilateral breast carcinomas. Int. J. Cancer, 2002, 100:557.
Intra M., Rotmensz N. et al. Clinicopathologic characteristics of 143 patients with syncronous bilateral invazive breast carcinomas treated in as single institution. Cancer, 2004, 101:905.
Kollias J., Man S., Marafie M., Carpenter K., Pinder S., Ellis I.O., Blamey R.W., Cross G., Brook J.D. Loss of heterozygosity in bilateral breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 2000, 64:241.
Raymond J., Hogue C. Multiple primary tumours in women following breast cancer, 1973–2000. Br J Cancer 2006,94:1745-50.
Robinson E., Rennert G., Rennert H.S., et al. Survival of first and second primary breast cancer. Cancer 1993,71:172-6.
De la Rochfordiere A., Asselain B., Scholl S., et al. Simultaneous bilateral breast carcinomas: a retrospective review of 149 cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1994:30:5.
Rosso S., Ricceri F., Terracini L., Zanetti R. Methodological issues in estimating survival in patients with multiple primary cancers: an application to women with breast cancer as a first tumour, Emerging Themes in Epidemiology, 2009, 6:2 doi:10.1186/1742-7622-6-2.
Rubino C., De Vathaire F., Shamsaldin A., Labbe M., Le M.G. Radiation dose, chemotherapy, hormonal treatment and risk of second cancer after breast cancer treatment. Br J Cancer 2003, 89(5): 840–6.
Sankaranarayanan R., Black R.J., Parkin D.M. Cancer survival in developing countries. IARC Scientific Publications 145, Lyon, France, International Agency for Research on Cancer, 1998.
Vaz-Luis I., Ottesen R.A., Hughes M.E., Marcom P.K., Moy B., Rugo H.S., Theriault R.L., Wilson J., Niland J.C., Weeks J.C., Lin N.U. Impact of hormone receptor status on patterns of recurrence and clinical outcomes among patients with human epidermal growth factor-2-positive breast cancer in the National Comprehensive Cancer Network: a prospective cohort study. Breast Cancer Res 2012, 14:R129.
Vyas J.J., Deshpande R.K., Sharma S., Desai P.B. Multiple primary cancers in Indian population: Metachronous and synchronous lesions. J Surg Onc, 1983, 23(4):239-49.
Weigel M. Cancer facts and figures, Journalist’s Resource.org, 2012.
Breast cancer incidence statistics
http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/breast/incidence/uk-breast-cancer-incidence-statistics#world accesed 16.06.2013.