NEONATOLOGIE

Etiologia şi mecanismul patogenic al encefalopatiei hipoxic ischemice neonatale

 Etiology and pathogenic mechanism of neonatal hypoxic-ischemic encephalopaty

First published: 15 octombrie 2016

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

Abstract

Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy is the leading cause of disability and infant mortality through its consequences on the central nervous system. It is defined by neurological damage occurred in the newborn due to hypoxia and cerebral ischemia secondary to fetal acute or chronic distress. Most cases of neonatal encephalopathy have their antecedents in the prenatal period. It is unknown if neonatal encephalopathy is the result of a single insult (hypoxia-ischemia), multiple insults (infection and hypoxia-ischemia), or combinations of acute or chronic conditions. Approximately 70 percent of neonatal encephalopathy are associated with events dated before the onset of labor. Among the antepartum factors there are maternal, placental and fetal factors. The strongest risk factor is represented by intrauterine growth restriction.
 

Keywords
neonatal encephalopathy, risk factors,  hypoxia

Rezumat

Encefalopatia hipoxic-ischemică perinatală (EHIP) constituie cea mai importantă cauză de invaliditate şi mortalitate in­fan­tilă, prin consecinţele sale asupra sistemului nervos cen­tral(1). Se defineşte prin leziuni neurologice apărute la nou-năs­cut ca urmare a hipoxiei şi ischemiei cerebrale secundare su­fe­rinţei fetale cronice sau acute. Cele mai multe cazuri de en­cefa­lo­patie neonatală îşi au originea în perioada prenatală. Nu se cunoaşte cu exactitate dacă ea apare ca rezultat al unei singure injurii (hipoxic-ischemice), mai multor injurii (infecţii plus hipoxie-ischemie) sau unor combinaţii de afecţiuni acute sau cronice. Aproximativ 70% dintre cazurile de encefalopatie neonatală sunt asociate cu evenimente apărute înainte de debutul travaliului. Printre factorii antepartum ce duc la apariţia encefalopatiei hipoxic-ischemice se regăsesc factori maternali, factori ce ţin de făt şi factori ce ţin de placentă. 
 

Introducere

Nelson şi Leviton definesc encefalopatia neonatală ca fiind un sindrom cu afectarea funcţiei neurologice în primele zile de viaţă la copilul la termen, ce se manifestă prin dificultatea de a iniţia sau a menţine respiraţia, afectarea reflexelor şi a tonusului muscular, niveluri de conştienţă anormale şi uneori convulsii(2).
Când encefalopatia neonatală apare indiscutabil din cauza leziunilor cerebrale hipoxic-ischemice, este potrivit să se folosească termenul de encefalopatie hipoxic-ischemică(3). 
Se estimează că aproximativ 2-4% dintre nou-născuţii la termen prezintă un episod de hipoxie în timpul travaliului sau imediat după şi un procent şi mai mare de nou-născuţi prematuri sunt expuşi unui risc şi mai mare, din cauza instabilităţii cardiopulmonare, autoreglării labile a fluxului sanguin cerebral şi tulburărilor metabolice. Injuriile postnatale ce pot determina leziuni hipoxic-ischemice apar doar în 10% din cazuri. 

Factori de risc

Studiul populaţional cu cea mai mare sensibilitate efectuat de Badawi a evaluat factorii de risc şi a comparat 164 de copii cu encefalopatie neonatală cu 400 de cazuri de control, copii născuţi la termen. Acesta a identificat o serie de factori de risc antepartum, ce pot fi grupaţi în 3 categorii:
1. Factori maternali, printre care se numără gravide cu un istoric familial de boli neurologice, cu boli ale tiroidei, diabet zaharat matern. 
2. Factori ce ţin de placentă, abruptio placentae, placentă praevia, preeclampsie severă.
3. Factori fetali, prin restricţia de creştere intrauterină. 
S-a constatat că o dispensarizare insuficientă a sarcinii este un factor semnificativ asociat cu EHI.
În ceea ce priveşte complicaţiile intrapartum, preeclampsia maternă asociată cu sindromul HELLP, prolapsul cordonului ombilical şi dezlipirea de placentă s-au dovedit a fi riscuri asociate asfixiei perinatale(4). 
Printre factorii neonatali s-a demonstrat o asociere între sexul masculin şi EHI, fapt observat în mai multe studii. Copiii de sex masculin sunt extrem de vulnerabili la orice factor de ameninţare, cum ar fi creşterea riscului de sepsis, hiperreactivitate bronşică, atopie şi mortalitate(5). 
În plus, diferite studii au demonstrat o legătură între vârsta gestaţională (în special sarcinile depăşite) şi EHI; acest lucru ar putea fi asociat cu o insuficienţă uteroplacentară(6). 
Studii recente s-au concentrat asupra utilităţii scorului Apgar pentru imediata evaluarea a nou-născuţilor.  S-a sugerat că scorul Apgar este învechit şi că funcţia sa de predicţie a fost slăbită în mod considerabil ca marker de sensibilitate pentru asfixia neonatală. Unul dintre factorii ce au contribuit la această concluzie a fost faptul că majoritatea copiilor cu paralizie cerebrală nu au avut un scor Apgar mic(7). 
Etiologia, precum şi momentul în care debutează encefalopatia hipoxic-ischemică sunt încă două subiecte controversate.  
Studii mai vechi sugerează că principalele cauze ce determină EHI sunt doar cele antepartum, însă aceste studii s-au bazat pe definiţii vaste ale encefalopatiei şi au luat în considerare şi nou-născuţii cu anomalii genetice sau congenitale. 
Studii  actuale susţin că atunci când criteriile de definiţie ale encefalopatiei hipoxic-ischemice sunt mai stricte şi sunt susţinute prin neuroimagistică, decisivi sunt factorii ce survin intrapartum(8).  

Fiziopatologie

Principalul mecanism patogenic ce stă la baza neuropatologiilor atribuite hipoxiei ischemice intrapartum este reprezentat de afectarea fluxului sanguin cerebral, care apare ca o consecinţă a întreruperii fluxului sanguin placentar şi schimbului de gaze; este adesea menţionat ca „asfixie” sau acidemie fetală severă, cu un pH arterial fetal ≤7(9). 
La nivel celular, reducerea fluxului sanguin cerebral şi livrarea de oxigen iniţiază o cascadă de evenimente biochimice. Depleţia de oxigen blochează fosforilarea oxidativă şi de aici rezultă un metabolism anaerob, acesta fiind ineficient din punct de vedere energetic, având ca rezultate: (1) epuizarea rapidă a rezervelor de fosfat, inclusiv a adenozin-trifosfatului, (2) acumularea de acid lactic şi (3) incapacitatea de a menţine funcţiile celulare(10). 
Eşecul pompei de ioni rezultă în acumularea intracelulară de Na+, Ca++ şi apă (edem citotoxic). Depolarizarea membranară are ca rezultat o eliberare de neurotransmiţători excitatori şi în mod specific de glutamat de la terminaţiile axonale. Glutamatul activează apoi receptori specifici de suprafaţă celulară care rezultă într-un aflux de Na+ şi Ca++ în neuroni postsinaptici. Efectul combinat al eşecului energetic celular, acidoza, eliberarea de glutamat, acumularea intracelulară de Ca++, peroxidarea lipidelor, neurotoxicitatea nitric-oxid servesc pentru a perturba componentele esenţiale ale celulei, care conduc în final la moarte celulară(11). 
Injuria cerebrală rezultă din hipoxie şi ischemie. Modificarea fluxului sanguin cerebral indus de asfixie este principala modificare postasfixică. Fluxul sanguin cerebral normal variază între 80 şi 100 ml/100 g ţesut/minut şi depinde de: cantitatea de sânge pompată de inimă, diferenţa de presiune între arterele şi venele cerebrale şi de rezistenţa vasculară a vaselor implicate. Ca urmare a apariţiei asfixiei, debitul cardiac este redistribuit compensator, apărând astfel creşterea fluxului sanguin cerebral. Relaţia dintre presiunea de perfuzie cerebrală şi fluxul sanguin cerebral se face pe baza principiului autoreglării. Pe măsură ce hipoxia persistă, mecanismul de autoreglare nu mai este eficient, de aici rezultă scăderea debitului cardiac, cu hipotensiune arterială sistemică şi scăderea fluxului cerebral, cu leziuni cerebrale(12). 
Scopurile managementului unui nou-născut care a suferit o injurie hipoxic-ischemică şi prezintă un risc de evoluţie a injuriei cerebrale ar trebui să includă: 1. identificarea timpurie a nou-născuţilor cu risc; 2. tratament de susţinere pentru a facilita o perfuzie adecvată; 3. luarea în considerare a unor intrevenţii pentru ameliorarea proceselor lezionale cerebrale în curs de desfăşurare. 

Concluzii

Encefalopatia neonatală este terminologia care descrie disfuncţii ale sistemului nervos central în perioada neonatală. Poate rezulta dintr-o mare varietate de condiţii, dar de multe ori rămâne inexplicabilă. Leziunile hipoxic-is­chemice reprezintă doar unul dintre o serie de factori ce contribuie la dezvoltarea encefalopatiei neonatale. 
Lanţul cauzal al evenimentelor ce conduc la EHI este complex, multifactorial şi departe de a fi complet înţeles. Diverse ipoteze referitoare la factorii de risc au fost generate de studii epidemiologice anterioare. Aceste studii au peste un deceniu şi au existat schimbări substanţiale în practica clinică. Există o necesitate clară a unor noi studii pentru o mai bună anticipare şi prevenţie.   

Bibliografie

1. Borg E. et al. Perinatal asphyxia, hypoxia, ischemia and hearing loss. An overview. Scandinavian Audiology; 1997, V.26, Nr.2, pp.77-91; Cowan F., Rutherford M., Groenendaal F. et al. Origin and timing of brain lesions in term infants with neonatal encephalopathy. Lancet; 2003, pp. 361:736; Popescu V. Neurologie pediatrică. Bucureşti, 2004, pp. 445-498.
2. Problems with definitions and classifications of newborn encephalopathy Leviton, Alan et al.Pediatric Neurology , Volume 8 , Issue 2 , 85-90.
3. Why the term neonatal encephalopathy should be preferred over neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy, Leviton Alan et al. American Journal of Obstetrics and Gynecology, Volume 28, Issue 3, 176-180.
4. Prabulos AM, Philipson EH. Umbilical cord prolapse. Is the time from diagnosis to delivery critical? J Reprod Med 1998; 43: 129-32.
5. Hubacek JA, Stuber F, Frohlich D, Book M, Wategrove S, Ritter M, et al. Gene variants of the bactericidal/permeability increasing protein and lipopolysaccharide binding protein in sepsis patients: gender-specific genetic predisposition to sepsis. Crit Care Med 2001; 29: 557-61.
6. Sitthivuddhi Futrakul MD, MSc*, Pramote Praisuwanna MD*, Pimolrat Thaitumyanon MD*, Risk Factors for Hypoxic-Ischemic Encephalopathy in Asphyxiated Newborn Infants, J Med Assoc Thai Vol. 89 No. 3 2006.
7. Nelson KB, Ellenberg JH. Apgar scores as predictors of chronic neurologic disability. Pediatrics 1981; 68: 36-44.
8. PEDIATRICS Vol. 132 No. 4 October 1, 2013 ; pp. e952 -e959 (doi: 10.1542/peds.2013-0511.
9. Perlman JM. Intrapartum hypoxic-ischemic cerebral injury and subsequent cerebral palsy: medicolegal issues. Pediatrics.1997;99:851-859.
10. Wyatt JS, Edwards AD, Azzopardi D, Reynolds EOR. Magnetic resonance and near infrared spectroscopy for investigation of perinatal hypoxic-ischemic brain injury. Arch Dis Child.1989;64 (7 Spec No):953-963.
11. Grow J, Barks DE. Pathogenesis of hypoxic-ischemic cerebral injury in the term infant: current concepts. Clin Perinatol.2002;29 :585-602.
12. Finer NN, Robertson CM, Richards RT, Pinnell LE, Peters KL. Hypoxic-ischemic encephalopathy in term neonates: perinatal factors and outcome. J Pediatr 1981;98:112–7; MacDonald HM, Mulligan JC, Allen AC, Taylor PM. Neonatal asphyxia. I. Relationship of obstetric and neonatal complications to neonatal mortality in 38,405 consecutive deliveries. J Pediatr 1980;96:898–902.