Human papilloma virus (HPV) infects epitelal tissues (skin and mucosal membranes), especially the genital tract and oro-pharynx, and causes a large variety of injuries. There are more than 150 HPV virus strains that can cause particular epithelial infections with various locations. The infection with these viruses may have no clinical expression, may present as benign (condyloma, warts) or malignant, cancerous or pre-cancerous pathology. HPV infection is considered the most common sexually transmitted infection in the developed countries, 80% of women being infected by the age of 50 years. HPV infection is a necessary but not sufficient condition for cervical cancer development. HPV vaccination wide spread has the potential to reduce cervical cancer incidence but also the incidence of other cancers and benign lesions of the genital tract.
Keywords
HPV, anti-HPV vaccination, cervical cancer
Rezumat
Virusul Papiloma Uman (HPV) infectează epiteliile (pielea şi mucoasele) în special tractul ano-genital şi orofaringele şi cauzează o varietate mare de leziuni. Există mai mult de 150 de tulpini de virusuri HPV care pot cauza infecţii epiteliale specifice cu diferite localizări. Infecţia cu aceste virusuri poate să nu aibă o expresie clinică, se poate manifesta ca patologie benignă (condiloame, veruci) sau malignă, canceroasă sau precanceroasă. Infecţia cu HPV este considerată cea mai frecventă infecţie cu transmitere sexuală în ţările dezvoltate. Cancerul de col uterin este frecvent în prezenţa infecţiei cu HPV. Vaccinarea anti-HPV are potenţialul de a reduce semnificativ incidenţa cancerului de col uterin şi altor tipuri de cancere, dar şi a patologiei benigne cauzate de virusul HPV.
Prezenţa tulpinilor HPV cu risc crescut este o condiţie necesară pentru dezvoltarea cancerului de col uterin. Dezvoltarea unui vaccin împotriva HPV a adus noi speranţe în lupta cu cancerul cervical. De la punerea pe piaţă a vaccinului, de acum 6 ani, s-au adunat numeroase informaţii despre eficacitatea şi siguranţa acestui vaccin. Rezultatele trialurilor clinice, meta-analizele, dar şi studiile pasive, de farmaco-vigilenţă la nivel populaţional reiterează profilul bun de siguranţă al vaccinurilor bivalent şi tetravalent şi eficacitatea lor împotriva infectării persistente HPV. Acest articol îşi propune să revizuiască ultimele date publicate despre vaccinarea HPV în 2012.
Virusul Papiloma Uman (HPV) infectează epiteliile (pielea şi mucoasele) în special tractul ano-genital şi orofaringele şi cauzează o varietate mare de leziuni. Există mai mult de 150 de tulpini de virusuri HPV care pot cauza infecţii epiteliale specifice cu diferite localizări(1). Infecţia cu aceste virusuri poate să nu aibă o expresie clinică, se poate manifesta ca patologie benignă (condiloame, veruci) sau malignă, canceroasă sau precanceroasă (VIN, PIN, AIN, CIN, carcinom epidermoid). Infecţia cu HPV este considerată cea mai frecventă infecţie cu transmitere sexuală în ţările dezvoltate, 80% din femei fiind infectate până la vârsta de 50 de ani(2). Infecţia cu tulpini cu risc scăzut (6 şi 11 fiind cele mai frecvente) produce condiloamele, în timp ce tulpinile cu risc crescut produc cel mai adesea neoplazie intraepitelială şi carcinoamele epidermoide. Prezenţa tulpinilor cu risc înalt de HPV este o condiţie necesară, dar, din fericire, nu şi suficientă pentru apariţia cancerului de col uterin. Tulpinile HPV cu risc crescut sunt cele care se depistează cel mai frecvent în asociere cu cancerul cervical şi alte forme de cancer. Tulpina 16, dintre tulpinile cu risc crescut, are cea mai mare prevalenţă în populaţie şi cauzează mai mult de 50% din cancerele de col uterin. Cancerul de col uterin se pretează în mod special la depistare şi se recunosc leziunile precanceroase. Cancerul de col este al doilea cancer ca incidenţă la femeie la nivel mondial, cu 500.000 de cazuri raportate anual şi 274.000 de decese(3). Apariţia în 2006 a vaccinului HPV a adus speranţe noi în lupta împotriva cancerului de col uterin. De la acel moment, numeroase ţări au adoptat vaccinarea, iar azi avem mai multe informaţii despre acest vaccin, dar şi noi întrebări la care trebuie să răspundem pe baza evidenţelor ştiinţifice, ca de exemplu cele legate de vaccinarea băieţilor şi de durata imunizării împotriva HPV după administrarea standard a celor trei doze de vaccin. De asemenea, în viitor trebuie să se stabilească dacă este nevoie de o modificare în conduita de screening pentru cancerul de col uterin la femeile vaccinate. Există două vaccinuri profilactice HPV care au licenţă în Europa - vaccinul tetravalent şi vaccinul bivalent. Ambele vaccinuri conţin fragmente virale inactivate şi nu sunt infecţioase. Ambele au un profil de siguranţă bun şi protejează împotriva infecţiei cu tulpinile HPV 16 şi 18 responsabile de peste 73% din cancerele de col în Europa. Vaccinarea se face pe o perioadă de 6 luni în 3 doze în cele mai multe ţări în care a fost adoptată. Grupul populaţional ţintă sunt fetele tinere, înaintea debutului vieţii sexuale.
În anii ce au urmat după dezvoltarea vaccinului, s-a probat legătura de cauzalitate dintre infecţia cu HPV şi cancerul cervical şi alte tipuri de cancere (orofaringiene, anal, penian) (figura 1). În mai 2012, 19 ţări europene, printre care şi România, implementaseră deja vaccinarea HPV de rutină şi în 10 ţări se completa vaccinarea printr-un rapel la un interval variabil după prima doză. Vârsta recomandată pentru vaccinare depinde în funcţie de ţară, administrarea iniţială făcându-se între 9 şi 18 ani şi rapelul între 12 şi 40. Doar 10 ţări europene recomandă rapelul pe baza unor studii care dovedesc că imunogenitatea împotriva HPV nu este menţinută pe termen lung(4). La nivel european în acest moment, vacinarea este recomandată doar pentru fete, o excepţie făcând-o Austria, care încă din 2006 a introdus recomandarea de vaccinare şi pentru băieţi(4). În ciuda recomandărilor, campaniile de vaccinare au avut rate de implementare suboptimale. În România, vaccinarea HPV s-a introdus în 2008, vârsta la care era recomandată fiind 12 ani, şi a fost complet suportată de Sistemul Naţional de Sănătate. În 2010 s-a introdus şi rapelul între 12 şi 24 de ani, acoperit de asemenea de Sistemul Naţional.
De la momentul implementării vaccinării HPV la nivel global s-au putut colecta date suplimentare despre eficacitatea şi profilul de siguranţă ale acestui vaccin. Aceste date ghidează viitoarele recomandări şi decizia clinică. Totuşi, mai este nevoie să treacă câteva zeci de ani pentru a constata un efect al programelor de vaccinare asupra incidenţei cancerului de col. În schimb, verucile genitale, a căror apariţie este strâns legată de infecţia HPV, pot constitui un marker precoce al eficacităţii vaccinării HPV. Rezultatele provenite din Australia, o ţară care a introdus vaccinarea HPV în 2007 şi care constituie un mediu propice datorită uşurinţei urmăririi pe termen lung pentru conducerea unor studii în acest sens, sunt în acord cu aşteptările. În Australia, din 2007, fetele de 12-13 ani sunt vaccinate în mediul şcolar în mod gratuit şi se oferă un rapel până la 26 de ani. Acoperirea de vaccinare cu 3 doze este peste 70% şi este urmărită printr-un registru naţional. Într-un prim studiu care a urmărit numărul de diagnostice de veruci genitale înainte şi după implementarea vaccinării s-a demonstrat o reducere cu 59% după 2009 a diagnosticului de veruci genitale la fetele vaccinate. Acelaşi studiu a demonstrat reducerea numărului de diagnostice de veruci genitale la bărbaţii heterosexuali(5). În continuarea aceluiaşi studiu, în anul 2011 s-au publicat date care concluzionau că diagnosticul de condilomatoză la fetele tinere şi bărbaţii heterosexuali este din ce în ce mai rar(5). În ceea ce priveşte incidenţa leziunilor precursoare, într-un alt studiu, tot în Australia, s-a dovedit că acestea se reduc semnificativ după vaccinarea HPV(6). În 2012 s-au publicat rezultatele unei meta-analize asupra eficacităţii şi siguranţei vaccinării HPV conţinând şapte trialuri randomizate controlate care evaluau eficacitatea şi siguranţa vaccinării HPV. S-a căutat incidenţa leziunilor cervicale de grad înalt şi cancerului (CIN 2, 3, adenocarcinom in situ, carcinom cervical). S-a mai urmărit persistenţa infecţiei de tip specific. S-au înregistrat toate efectele adverse legate de administrarea vaccinului. Această meta-analiză a inclus 44.142 de femei la nivel global. Datele colectate au demonstrat că vaccinul este sigur, bine tolerat şi foarte eficient în prevenirea infecţiei persistente şi a leziunilor cervicale cauzate de tipurile de HPV din vaccin la femeile tinere. Rezultatele sugerează de asemenea că vaccinarea oferă protecţie încrucişată şi împotriva infecţiei cu alte serotipuri de HPV care nu sunt incluse în vaccin(7). Este de menţionat că studiile de până acum cu femei vaccinate au urmărit eficacitatea vaccinului numai pe o perioadă de aproximativ 9 ani de la iniţierea vaccinării şi, de aceea, nu se poate extrapola despre necesitatea modificării screening-ului pentru cancer de col. Rămâne de răspuns la întrebarea dacă vaccinul instalează o imunitate pe termen lung sau dacă este nevoie de doze de rapel. În anii următori, studiile imunologice vor oferi răspunsul concludent la această întrebare.
După eliberarea pe piaţă, supravegherea siguranţei vaccinului HPV se face şi în mod pasiv (prin farmaco-vigilenţă), dar şi prin trialurile clinice care se desfăşoară în continuare. Din anul 2007, pe piaţă s-au distribuit 95 de milioane de doze de vaccin tetravalent în 127 de ţări şi 25 de doze de vaccin bivalent în 100 de ţări, cifre care permit o analiză suficient de extinsă care să includă şi studiul bolilor severe şi al patologiei rare asociate vaccinării - indetectabile în loturile din trialurile clinice. Datele obţinute în urma supravegherii pasive (prin Agenţii Naţionale) subliniază siguranţa acestor produse(8). În Franţa, raportul publicat de către Agenţia Naţională a Securităţii Medicamentului în 2010 şi revizuit în 2011 şi 2012 concluzionează că “raportul risc/beneficiu al vaccinării HPV rămâne favorabil şi apropiat de profilul de siguranţă raportat la momentul punerii pe piaţă a vaccinului”(8).
În ţările unde există o polemică legată de vaccinarea anti-hepatita B, supravegherea pentru boli autoimune constituie o preocupare importantă. În 2012 s-au publicat rezultatele intermediare ale unui studiu de cohortă - vaccinaţi versus non-vaccinaţi HPV - pe 1,8 milioane de fete urmărite pe 3 ani. Nu s-a evidenţiat asociere semnificativă statistic între vaccinarea HPV şi bolile autoimune(8). Aceste rezultate sunt concordante cu datele provenite din Statele Unite(9). În studiul lor, Chao şi colaboratorii au evaluat incidenţa bolilor autoimune la 190.000 de femei vaccinate cu vaccinul tetravalent şi nu au depistat nici o asociere între vaccinare şi incidenţa bolilor autoimune.
În ciuda siguranţei şi eficacităţii dovedite, gradul de acceptare la nivelul populaţiei şi ratele de succes ale vaccinării sunt suboptimale la nivel mondial. În Europa, din cele 10 ţări care au raportat rata de vaccinare, în Marea Britanie şi Portugalia, ratele au fost de peste 80%, în Danemarca şi Italia, de 50-60%, în Franţa şi Norvegia, de sub 30%. Pentru România, statisticile nu au fost raportate(7). În Austria, vaccinul nu este oferit de Sistemul Naţional de Sănătate, dar este recomandat atât fetelor, cât şi băieţilor. Infecţia cu HPV este similară în rândul fetelor şi băieţilor, dar se consideră că există diferenţe în răspunsul imun la infecţia naturală. În ultimii ani se discută frecvent dacă este justificată şi vaccinarea băieţilor la momentul vaccinării fetelor. Există mai multe dovezi care susţin că această metodă trebuie adoptată. În primul rând, dacă toţi băieţii ar fi imunizaţi s-ar reduce semnificativ riscul infectării fetelor. În al doilea rând, deşi infecţia HPV este asociată cu cancerul de col la femei, ea este implicată şi în alte tipuri de cancere atât la femei, cât şi la bărbaţi, dar şi în leziuni benigne la ambele sexe. Nu în ultimul rând, din experienţa anterioară cu vaccinările uni-sex s-a observat că eficacitatea pe termen lung este redusă faţă de vaccinarea universală(7). Trialurile clinice care să ateste eficacitatea şi siguranţa vaccinării HPV la băieţi sunt mai puţine şi abia în ultimii ani au început să fie organizate. În general se consideră însă că vaccinul HPV este bine tolerat şi are eficacitate similară şi la populaţia de sex masculin. Studiile disponibile la ora actuală au testat doar vaccinul tetravalent.
Vaccinarea HPV ar putea reduce incidenţa cancerelor orofaringiene, anale şi peniene, dar şi a patologiei benigne asociate HPV. În studiile aflate în desfăşurare se testează aceste ipoteze(7).
Concluzii
Vaccinarea HPV trebuie oferită în continuare fetelor tinere înaintea debutului vieţii sexuale. Vaccinarea HPV este sigură, uşor tolerată şi are eficacitate crescută împotriva leziunilor benigne şi maligne ale tractului genital feminin. Din datele disponibile la ora actuală este recomandată folosirea schemei de 3 doze de vaccin iniţial, urmate de un rapel la un moment ulterior. Vaccinarea HPV nu trebuie să modifice deocamdată protocoalele actuale de screening pentru cancerul de col uterin. La acest moment nu există date suficiente pentru a recomanda vaccinarea băieţilor, dar includerea acestora în programele de vaccinare aduce, cel mai probabil, rezultate favorabile ambelor sexe. Vaccinarea HPV se dovedeşte în modelele folosite la nivel european cost-eficienţă atunci când este indicată la fetele pre-adolescente.
Bibliografie
Zur Hausen H. Papillomavirus infections: a major cause of human cancers. Biochim Biophys Acta (1996)
Quinn M., Babb P., Joens J., Allen E. Effect of screening incidennce and mortality from cancer of cervix in England. BMJ (1999).
http://globocan.iacr.fr/summary-table
Dorleans F., Giambi C., Dematte L., Cotter S., Stefanoff P., Merckeine J eta al. on behalf of the VENICE 2 project gatekeepers group. The current state of introduction of HPV vaccination into national immunisation schemes in Europe: first results of the VENICE 2 survey. Eurosurveill (2010).
Donovan B. Quadrivalent HPV vaccination and trends in genital warts in Australia: analysis of santinel surveillance data. Lancet Infect Dis (2012).
Brotherton B., Early effect of HPV vaccination on cervical abnormalities in Australia: an ecological study. The Lancet (2011).
European Center for Disease Prevention and Control - Introduction of HPV vaccines in EU countries - an update. Stockholm: ECDC (2012).
College National des Gynecologues et Obstetricienes Francais - Mises a Jour en Gynecologie Medicale - Paris (2012).
Chao C., Klein NP et al. Surveillance of autoimune conditions following rutine use of quadrivalent HPV vaccine. Journal of Internal Medicine (2012).