Paracetamolul în sarcină: cât este de sigur?

Paracetamolul (acetaminofenul) reprezintă cel mai utilizat medicament analgezic şi antipiretic în timpul sarcinii^(1-3) şi este considerat de către Food and Drug Administration ca fiind de categoria B în ceea ce priveşte siguranţa administrării lui în sarcină⁽⁴⁾. Paracetamolul este un derivat de para-aminofenol din clasa anilidelor, cu acţiune analgezică şi antipiretică. Acţiunea sa antiinflamatoare este foarte redusă, însă poate fi utilizat împotriva durerilor cauzate de inflamaţii⁽⁵⁾.

În ultimii ani, expunerea la acetaminofen în timpul sarcinii a fost intens studiată, devenind, totodată, un subiect extrem de controversat. Diferite studii au raportat o serie de efecte nocive în copilăria timpurie, chiar şi după expunerea intrauterină la doze terapeutice. O metaanaliză recent publicată (2018) a inclus printre efectele nocive fetale⁽¹⁾: predispoziţie la astm^(2,6), toxicitate testiculară cu risc crescut de criptorhidism^(7-9), anomalii morfologice perineale masculine, cu scăderea distanţei anogenitale, care poate influenţa potenţialul reproductiv⁽²⁾, tulburări ale neurodezvoltării^(10-16) (figura 1).
 

Printre efectele adverse ale paracetamolului asupra neurodezvoltării se numără: tulburarea hiperkinetică cu deficit de atenţie – ADHD^(1,2), tulburările din spectrul autist (TSA)^{(10,12,15,17,18)}, afectarea dezvoltării neurologice^(14,15), probleme comportamentale în copilărie⁽²⁾. Studiile⁽¹⁾ au arătat că chiar şi doze mici de acetaminofen pot afecta neurodezvoltarea şi că efectele pot deveni vizibile după o perioadă variabilă faţă de momentul expunerii.

Corelaţia între creşterea explozivă a incidenţei cazurilor de ADHD şi TSA în copilărie şi utilizarea uzuală pe scară largă a acetaminofenului în timpul sarcinii au condus la ipoteza asocierii celor două condiţii^(3,14). Rezultatele raportate privind această asociere sunt însă insuficiente, cu putere statistică variabilă, adesea scăzută, unele studii neidentificând nicio relaţie de cauzalitate^(1,14,19). Integrarea lor însă în cadrul unei metaanalize a demonstrat o legătură semnificativă între administrarea de acetaminofen în sarcină şi anomaliile în neurodezvoltare^(1,2). Studiile au fost efectuate prin chestionar ante- şi postnatal şi au demonstrat că acetaminofenul a fost administrat între 18 şi 32 de săptămâni, cu o medie de 5 comprimate la un episod febril, cefalee, viroză respiratorie, gripă cu o durată medie a expunerii de 4-7 zile (maximum 28 de zile)^(1,11).

Analiza dovezilor disponibile indică faptul că administrarea de paracetamol în timpul sarcinii este asociată cu un risc crescut cu 20-30% pentru tulburări ale neurodezvoltării⁽¹⁾. S-a sugerat că tulburările de neurodezvoltare observate ca urmare a expunerii in utero la paracetamol sunt consecinţa distrucţiilor neuronale. Studiile pe şoareci sugerează că utilizarea acetaminofenului în timpul sarcinii poate avea consecinţe asupra dezvoltării creierului neonatal, cu afectarea funcţiei cognitive, prin scăderea nivelurilor de BDNF (brain-derived neurotrophic factor) în creier^(14,20). La om, acetaminofenul poate interfera cu eliberarea hormonilor materni tiroidieni şi sexuali şi cu mecanismele de acţiune ale acestora la fătul în curs de dezvoltare^(1,8,21), efectele fiind dependente de doză⁽¹⁾ şi de vârsta gestaţională. O altă teorie este aceea că acetaminofenul perturbă dezvoltarea creierului prin stresul oxidativ⁽¹⁴⁾. Studiile efectuate la adulţi sugerează că utilizarea pe termen lung a acetaminofenului reduce antioxidanţii serici şi distruge echilibrul oxidant-antioxidant⁽²²⁾. La făt, cantităţi crescute de oxidanţi pot conduce la distrucţie neuronală în momentele critice din timpul neurodezvoltării⁽²³⁾.

În ceea ce priveşte riscul de ADHD, cel mai recent studiu efectuat de Ystrom şi colab. demonstrează că utilizarea acetaminofenului în timpul sarcinii pe o durată mai mică de 8 zile nu a fost asociată cu un risc crescut, iar expunerea pentru 22-28 de zile creşte riscul⁽²⁴⁾. Observaţii similare a adus şi Stergiakouli în metaanaliza sa din 2016, demonstrând că utilizarea acetaminofenului în timpul trimestrelor II şi III de sarcină este asociată cu un risc mai mare de tulburări hiperkinetice şi hiperactivitate asociată cu deficit de atenţie^(11,14). Acest lucru a fost raportat după studiul unui eşantion foarte mare de copii, alături de mamele lor, recrutaţi din registrul naţional de naştere danez^(11,14). Utilizarea preconcepţională maternă nu a fost asociată cu ADHD. Utilizarea preconcepţională paternă însă poate conduce la ADHD la descendenţi printr-un mecanism încă neclar, supoziţiile fiind de afectare germinală epigenetică, prin disfuncţie endocrină testiculară^(14,25,26).

Expunerea la acetaminofen prenatal la 32 de săp­tă­mâni de amenoree a fost asociată, de asemenea, cu apariţia problemelor de ordin emoţional la des­cen­denţi⁽¹⁴⁾.

Rezultatele trebuie însă interpretate cu prudenţă, deoarece studiile analizate sunt heterogene şi au design observaţional, cu posibile rezultate eronate în ceea ce priveşte includerea pacienţilor în studiu (probabilitate crescută de a fi implicaţi şi alţi cofactori ai tulburărilor în neurodezvoltare – genetici, de mediu). Administrarea concomitentă de acetaminofen cu alte substanţe într-un episod febril/infecţios din sarcină, evident, poate spori tulburările în neurodezvoltare, crescând riscul prin dubla expunere. De asemenea, infecţia maternă şi febra pot avea efecte negative asupra neurodezvoltării, ceea ce creează confuzii la includerea subiecţilor în lotul de studiu. Studiile sugerează inclusiv o legătură între hipertermia maternă şi tulburările de comportament/TSA din copilărie⁽²⁷⁾.

Studiul efectuat de Garcia în 2016 pe 2644 de subiecţi (pereche mamă-copil), cu status socioeconomic variat, recrutaţi în timpul sarcinii, efectuat prin chestionarea antenatală şi postnatală a mamei şi cu evalua­rea clinică a copiilor între 1 şi 5 ani, a subliniat faptul că expunerea la acetaminofen în cursul sarcinii poate creşte simptomele tulburărilor din spectrul autist la copiii de sex masculin⁽¹²⁾. De asemenea, poate afecta funcţia de atenţie şi poate fi asociată cu un risc mai mare de hiperactivitate/impulsivitate la descendenţi. Nu s-a constatat afectarea funcţiei cognitive, motorii sau a dezvoltării sociale (copiii sunt apţi să acumuleze cunoştinţe, să îşi dezvolte competenţe/aptitudini care să le permită să relaţioneze eficient cu ceilalţi în familie, şcoală şi în comunitate).

Trialul multinaţional efectuat pe un lot de 754 de gravide (2017), care a urmărit dezvoltarea limbajului după expunerea intrauterină în primul trimestru la paracetamol, a obiectivat întârzierea limbajului în 8,5% din cazuri (pronunţarea a mai puţin de 50 de cuvinte la vârsta de 30 de luni şi a fost mai frecventă la băieţi decât la fete)⁽²⁸⁾, fără a fi precizată doza cu potenţial efect nociv.

În ceea ce priveşte teratogenitatea paracetamolului, cercetările au demonstrat că expunerea intrauterină poate provoca tulburări endocrine în testiculul fetal. Zece studii analizate în cadrul unui trial publicat în 2017⁽⁹⁾ au observat o asociere semnificativă între utilizarea paracetamolului în timpul celui de-al doilea trimestru şi dezvoltarea ulterioară a criptorhidismului la descendenţii de sex masculin^(9,25,29). Factorii de risc pentru criptorhidism rămân neclari, dar pot fi legaţi de perturbări ale funcţiei endocrine normale în timpul celor două faze de coborâre testiculară (8-15 săptămâni şi respectiv 25-35 de săptămâni de amenoree)⁽³⁰⁾.

În concluzie, ultimele constatări privind teratogenitatea acetaminofenului sunt alarmante şi justifică investigaţii suplimentare, cu dezvoltarea şi utilizarea unor instrumente valide de evaluare a rezultatelor în urma expunerii la acest medicament. Ţinând cont de numărul mare de femei gravide care utilizează acest medicament (>50% în Statele Unite ale Americii, 50-60% în Uniunea Europeană), chiar şi o mică creştere a riscului de apariţie a unor efecte adverse la copii poate avea implicaţii importante asupra sănătăţii publice^(14,31,32).

Pe de altă parte, abţinerea de la a recomanda administrarea de acetaminofen în caz de durere şi febră poate avea, de asemenea, efecte nocive asupra fătului în curs de dezvoltare⁽³³⁾, astfel că paracetamolul rămâne totuşi în prezent medicamentul de primă alegere în aceste situaţii^(1,34).

U.S. Food and Drug Administration (FDA) este conştien­tă şi înţelege preocupările ce decurg din rapoartele recente, care pun sub semnul întrebării siguranţa paracetamolului în sarcină, însă, după evaluarea studiilor publicate în literatura medicală, consideră că ponderea probelor este neconcludentă în ceea ce priveşte o posibilă legătură între utilizarea acetaminofenului în timpul sarcinii şi ADHD la copii⁽³⁵⁾. Totuşi, din cauza acestei incertitudini, recomandă utilizarea paracetamolului cu prudenţă şi doar la indicaţia medicului specialist.

Prin urmare, în calitate de clinicieni, suntem obligaţi în prezent să le oferim femeilor gravide cele mai recente informaţii privind siguranţa paracetamolului în timpul sarcinii.  

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.