Statina, o nouă perspectivă în tratamentul sindromului ovarelor polichistice

Sindromul ovarelor polichistice - SOPC - (sindromul Stein-Leventhal, hipertecoza ovariană) reprezintă o afecţiune endocrină ce afectează în medie 6% dintre femei şi reprezintă cea mai frecventă tulburare endocrină în rândul femeilor de vârstă fertilă. Debutul lui este în perioada peripubertară şi se caracterizează în principal prin anovulaţie cronică şi hiperandrogenism, ce pot merge până la infertilitate, fapt care explică şi importanţa deosebită a acestuia în practica medicală.

La ora actuală există mai multe seturi de criterii de diagnostic pentru SOPC. Astfel, după ce au fost excluse alte cauze de hiperandrogenism sau de infertilitate (sindrom Cushing, hiperplazie congenitală adrenaliană, tumori androgen secretante, hiperprolactinemie), principalele criterii utilizate sunt:

1. Criteriile NIH - 1990 (National Institutes of Health)/NICHD(National Institute of Child Health and Human Development). Este necesară prezenţa simultană a următoarelor criterii:

• Semne de hiperandrogenism clinic (hirsutism, acnee, alopecie de tip masculin) sau biochimic (concentraţii serice crescute de hormoni androgeni).

• Prezenţa de oligomenoree/amenoree.

2. Criteriile Rotterdam - 2003 emise de către European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) în asociere cu American Society of Reproductive Medicine (ASRM). Sunt suficiente pentru diagnosticul de SOPC existenţa a două din următoarele trei:

• Tulburări de menstruaţie-oligomenoree şi/sau anovulaţie.

• Prezenţa semnelor clinice şi/sau biochimice de hiperandrogenism.

• Prezenţa ovarelor polichistice confirmată ecografic.

3. Criteriile AES-2006 (Androgen Excess Society):

• Prezenţa hiperandrogenismului (clinic şi/sau biochimic) asociat obligatoriu cu:

• Prezenţa disfuncţiei ovariene (oligo-anovulaţie şi/sau ovare polichistice diagnosticate ecografic.

Inexistenţa unui consens între aceste criterii (de exemplu, conform AES, nu este considerată necesară prezenţa ovarelor polichistice pentru diagnosticul de SOPC) duce practic la subdiagnosticarea acestei patologii cu important risc metabolic şi cardiovascular.

SOPC se asociază cu o creştere a factorilor de risc cardiovasculari, prevenţia primară fiind extrem de importantă la acest grup de pacienţi. Astfel, insulinorezistenţa şi obezitatea (în special tronco-abdominală), alterarea profilului lipidic, precum şi alterarea metabolismului glucidic (manifestat atât prin creşterea prevalenţei IGT, dar şi a diabetului zaharat cu 25-30% faţă de femeile de aceeaşi vârstă, fără SOPC) sunt aspecte metabolice frecvent întâlnite, putând vorbi în cadrul SOPC de un aisberg, în care ceea ce se observă este hiperandrogenismul (necesar diagnosticului), iar baza lui este reprezentată de toţi factorii de risc cardiometabolici, pentru care trebuie să existe screening intensiv.

Există diverse recomandări de screening al factorilor de risc asociaţi pacientelor cu sindrom de ovare polichistice, cel mai complet se pare că este cel publicat în 2013 în Clinical Endocrinology (adaptat după TeedeH et al (2011) şi Fauster et al. (2012)):

Statinele, Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin sunt o clasă de medicamente intens prescrise şi utilizate la nivel mondial datorită rolului lor în îmbunătăţirea profilului lipidic, prin inhibarea sintezei colesterolului şi catabolizarea LDL-ului, prin creşterea numărului de receptori pentru LDL. Simvastatina este o lactonă inactivă, rapid hidrolizată in vivo la beta-hidroxiacidul corespunzător ce acţionează direct asupra enzimei limitante de viteză în calea de formare a colesterolului prin inhibiţia selectivă a 3-hidroxi-metilglutaril-coenzima A(HMG-CoA) reductază. Această enzimă este catalizator în conversia HMG-CoA la mevalonat, o reacţie precoce a colesterologenezei, limitând astfel producerea sa. Hidroliza la forma activă a simvastatinei are loc în principal în ficat, iar în plasma umană viteza acesteia este foarte lentă. Simvastatina este bine absorbită şi suferă metabolizare marcată la primul pasaj hepatic în funcţie de fluxul sangvin hepatic, astfel ficatul devenind primul loc de acţiune al metabolitului activ.

Efectele statinelor asupra funcţiei ovariene, în particular la femeile cu ovare polichistice, pot acţiona pe multiple căi, prima variantă fiind inhibiţia directă a producţiei de colesterol, substratul testosteronului, ameliorând astfel hiperandrogenemia. O a doua cale este limitarea acţiunii insulinei şi a IGF-1 asupra ovarului prin limitarea glicozilării N-linkate şi astfel a maturării insulinei şi receptorilor tip I pentru IGF-I.

Scopul lucrării

 În urma unor studii efectuate in vitro, s-a descoperit că statinele reduc producţia androgenică ovariană prin inhibarea proliferării şi producţiei de androgeni la nivelul celulelor interstiţiale theca. Plecând de la acest fapt s-a emis ideea că administrarea acestei clase de medicamente ar putea avea un beneficiu în SOPC, nu doar în contextul dislipidemiei, ci şi în ameliorarea statusului androgenic (Banaszewska, 2007). Pornind de la aceste ipoteze privind rolul statinelor în ameliorarea aspectelor endocrinologice, în special a statusului androgenic, scopul acestei cercetări este acela de a scoate în evidenţă rolul benefic al statinei ca tratament administrat femeilor diagnosticate cu sindromul ovarelor polichistice comparativ cu alte metode terapeutice.

Material şi metodă

Premisa studiului nostru constă în posibilitatea aprecierii performanţei terapeutice a statinelor în tratamentul de elecţie al femeilor diagnosticate cu SOPC. Diagnosticul de sindrom al ovarelor polichistice a fost pus pe baza criteriilor Rotterdam, incluzând în studiu un număr de 54 de femei, studiu efectuat în Clinica de Obstetrică-Ginecologie a Spitalului Universitar de Urgenţă Elias în perioada 1 ianuarie 2010 - 30 mai 2010. În lot au fost incluse femei de vârstă reproductivă de la 25 la 35 de ani, 10 dintre paciente cu obezitate gradul I şi restul cu un IMC în limite normale.

Lotul de studiu a fost împărţit în 2 grupuri: primul grup format din 28 de paciente care au primit tratament cu simvastatină, 20 mg/zi, şi un grup de 26 paciente la care s-a administrat contraceptiv oral combinat. Ca urmare a acestei terapii diferenţiate s-au urmărit comparativ nivelul de:

• testosteron (total şi liber);

• LH, FSH;

• prolactină;

• colesterol total (pentru definirea profilului lipidic: LDLc, HDLc, trigliceride);

• proteina C reactivă;

• glicemia.

Concomitent cu urmărirea acestor parametri de laborator au fost de asemenea urmărite:

• indicele de masă corporală;

• circumferinţa abdominală.

Pornind de la valorile normale ale elementelor de laborator amintite ale unei femei de vârstă reproductivă, studiul nostru a urmărit comparativ revenirea la normal a acestor valori post-terapii administrate diferenţiat celor 2 loturi de paciente. Pacientele au fost evaluate la 12 săptămâni de la iniţierea terapiei.

Având în vedere că simvastatina, ca şi alţi inhibitori ai HMG-CoA reductază, poate produce ocazional miopatie, uneori chiar rabdomioliză, au fost excluse din studiu pacientele care prezentau:

1. Insuficienţă renală.

2. Hipotiroidism.

3. Antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare.

4. Antecedente de toxicitate musculară la administrarea unei statine sau fibrat.

5. Consum cronic de alcool etilic. 

Rezultate

Pacientele înrolate în studiu care au fost supuse tratamentului cu statină au avut o medie de vârstă de 29,2 ani comparativ cu cele din grupul cu administrare de contraceptiv oral combinat care au avut o vârstă medie de 31,5 ani.

Din punctul de vedere al indicelui de masă corporală, pacientele din grupul cu administrare de statină au avut un IMC mediu de 33,2 comparativ cu lotul de femei tratate cu contraceptiv oral combinat care au avut un IMC mediu de 33,9.

În grupul de femei tratate cu statină s-a constatat o scădere a testosteronului total într-un procent de 45% comparativ cu 18% în grupul femeilor tratate cu COC (p <0,005), astfel încât nivelul de testosteron liber a scăzut cu 40% în grupul tratat cu statină faţă de 35% în grupul supus terapiei cu COC (dar p nu a avut semnificaţie statistică).

Terapia cu statină a fost asociată cu o scădere importantă a LH cu 38%, comparativ cu scăderea de numai 6% în grupul tratat cu COC, fără modificări semnificative asupra FSH şi prolactinei. Pe profilul lipidic, în grupul supus terapiei cu statină s-a obţinut o scădere a colesterolului total cu 12% şi a LDLc cu 17%, în timp ce în grupul pacientelor tratate cu COC s-a observat o creştere cu 6% a colesterolului total. În ambele grupuri s-a observat o creştere a HDLc, fără semnificaţie statistică între cele două. Trigliceridele nu au fost influenţate, la fel nici metabolismul glucozei.
 

Proteina C reactivă a scăzut cu 40% în grupul cu statină, în timp ce în grupul cu OCP s-a observat o creştere cu 7% a valorii acesteia.

Cu privire la statusul ponderal al pacientelor s-a observat un trend descrescător al BMI-ului în ambele loturi, fără semnificaţie statistică, scăderea ponderală fiind mai importantă la pacientele care au respectat un regim alimentar hipocaloric, neputându-se atribui acest efect terapiei administrate.

Concluzii

Terapia cu statină a îmbunătăţit aspectele clinice şi endocrinologice ale pacientelor cu sindrom al ovarelor polichistice din lotul studiat, de asemenea observându-se efecte benefice pe profilul lipidic şi pe markerii de inflamaţie.

Statinele par să fie o terapie medicamentoasă promiţătoare în managementul sindromului ovarelor polichistice prin acţiunea lor nu numai asupra dislipidemiei frecvent asociate acestei endocrinopatii, cât şi asupra stimulării proliferării tecale şi steroidogenezei.

Mecanismele de acţiune ale statinelor sunt variate şi direcţionate împotriva stresului oxidativ, inflamaţiei sistemice şi rezistenţei insulinice/hiperinsulinemiei asociate cu fiziopatologia sindromului ovarelor polichistice, demonstrând rolul statinelor ca terapie de viitor în tratamentul sindromului ovarelor polichistice.

Dat fiind că studiul de faţă este în fază incipientă şi pe un număr limitat de cazuri, se pot ridica numeroase întrebări precum:

• Care sunt efectele pe termen lung ale administrării statinelor la femeile de vârstă reproductivă?

• Este important fenotipul sindromului ovarelor polichistice în alegerea acestei terapii (hiperinsulinemie faţă de normoinsulinemie)?

• Ar trebui folosite statinele la femeile cu sindromul ovarelor polichistice cu profil lipidic normal?

• Au acţiune favorabilă asupra pacientelor fără hiperandrogenemie?

• Pot fi folosite eficient statinele la femeile cu sindromul ovarelor polichistice din grupuri etnice diferite (caucaziene, afro-americane, asiatice)?

• Pot acţiona favorabil statinele asupra ovulaţiei?

• Care este momentul optim de iniţiere a terapiei cu statine?

Ţinând cont de posibilul risc teratogenic al statinelor, cât şi de avantaje, administrarea lor necesită criterii individualizate pentru fiecare pacientă.

Un avantaj important al administrării simvastatinei la femeile cu sindromul ovarelor polichistice este că oferă faţă de tratamentul cu anticoncepţionale orale, pe lângă ameliorarea hiperandrogenemiei şi a dereglărilor de secreţie a hormonilor gonadotropi, şi o protecţie cardiovasculară pe termen lung.

Limitarea studiului prezent este dată de numărul mic de paciente incluse, fiind necesare studii ulterioare pentru dovedirea aplicabilităţii rezultatelor.