Infecţiile cu enterobacterii producătoare de carbapenemaze (EPC) reprezintă o importantă problemă de sănătate publică, din cauza rezistenţei faţă de prima linie de antibiotice, a transmiterii lor facile, a mortalităţii ridicate (ce poate ajunge până la 70%) şi a costurilor asociate. Tratamentul acestor infecţii se bazează adesea pe antibiotice de ultimă linie terapeutică, precum colistinul, tigeciclina, aminoglicozidele sau combinaţii ale acestora, molecule care sunt însă limitate de farmacocinetica suboptimă, toxicitate sau de apariţia rezistenţei.

Avibactamul este un nou inhibitor de beta-lactamază ce inactivează enzimele de tip KPC, OXA-48, AmpC şi ESBL, dar nu şi metalo-beta-enzimele de tipul NDM, VIM sau IMP. Agentul, per se, nu are eficacitate împotriva tulpinilor producătoare de KPC, dar alăturarea sa la ceftazidim produce inhibarea acestora in vitro. Deşi utilizarea de ceftazidim-avibactam în clinică este recentă (2015 în SUA, 2016 în Europa), au fost deja raportate primele cazuri de rezistenţă apărute sub tratament.

Într-un studiu recent realizat în cadrul Universităţii Medicale din Pittsburgh, din 37 de pacienţi trataţi cu ceftazidim-avibactam, s-a constatat apariţia rezistenţei la trei dintre aceştia după 10-19 zile de tratament. În scopul identificării mecanismelor de rezistenţă, s-a utilizat secvenţierea întregului genom (whole genome sequencing - WGS) a tulpinilor izolate înainte şi după tratamentul cu ceftazidim-avibactam. Toate tulpinile izolate au fost de Klebsiella pneumoniae şi făceau parte din clona ST258, o clonă extrem de răspândită la nivel global. De asemenea, tulpinile prezentau gena blaKPC-3, exprimată fenotipic prin susceptibilitate la ceftazidim-avibactam şi rezistenţă la meropenem. În urma tratamentului, apariţia unei mutaţii a genei blaKPC-3 a condus la noi variante enzimatice ale KPC-3, diferite între cei trei pacienţi. Noile enzime aveau capacitatea de a hidroliza ceftazidim-avibactamul, capacitate înregistrată fenotipic prin creşterea de peste patru ori a concentraţiei minime inhibitorii (CMI), conferind rezistenţă clinică. În acelaşi timp, CMI pentru meropenem a scăzut, uneori extrem de marcat, fiind restaurată susceptibilitatea la doi dintre pacienţi, tratamentul continuându-se cu meropenem. S-a înregistrat, de asemenea, şi scăderea CMI pentru aztreonam, cefepim şi ceftriaxonă, dar în cazul ultimelor două scăderea neavând impact clinic. Ambele variante ale genei blaKPC-3 (sălbatică şi mutantă) au fost identificate pe un transpozom ΔTn1331-Tn4401d aparţinând plasmidei pBK30683, frecvent identificată în spitalele din New York şi New Jersey.

Confirmarea mutaţiei drept determinant al rezistenţei s-a realizat prin mai multe experimente. Astfel, deleţia genei mutante blaKPC-3 într-o tulpină rezistentă la ceftazidim-avibactam a condus la restaurarea susceptibilităţii, transferul genei mutante la o tulpină de Escherichia coli DH10B a condus la creşterea de peste patru ori a CMI‑ului la ceftazidim-avibactam, iar transferul plasmidei ce conţinea gena mutantă într-o tulpină de E. coli DH5a a crescut, de asemenea, CMI-ul comparativ cu tulpina sălbatică.

Nu se cunoaşte mecanismul exact prin care mutaţiile genei blaKPC-3 mediază rezistenţa la ceftazidim-avibactam şi reversia susceptibilităţii la meropenem. Bucla Ω din structura enzimei KPC, precum şi modificările din cadrul ei sunt responsabile de efectele asupra ceftazidimului, dar nu conferă rezistenţă per se faţă de avibactam. Cu toate acestea, s-a constatat predispoziţia rezistenţei faţă de ceftazidim-avibactam în cazul tulpinilor de KPC‑3 comparativ cu KPC-2.

În contextul creşterii alarmante a rezistenţei faţă de moleculele de rezervă, utilizarea ceftazidim-avibactamului va creşte. Deoarece acestea sunt primele cazuri de rezistenţă descrise, se trage un semnal de alarmă referitor la reglementarea utilizării acestuia pentru a putea preveni răspândirea clonelor rezistente şi pentru a păstra activitatea acestuia cât mai mult timp.