Terapia antiretrovirală (ARV) inhibă replicarea virală la persoanele cu HIV, conducând la eliminarea celor mai multe celule T CD4+ infectate. Totuşi celulele infectate continuă să existe chiar şi zeci de ani, motiv pentru care, în momentul încetării terapiei, viremia reapare. Această persistenţă a fost corelată cu două posibile motive: fie replicarea HIV în cadrul unei populaţii mici de celule, fie persistenţa celulelor T CD4+ cu memorie, având HIV integrat în ADN-ul cromozomial uman. Replicarea virală persistentă într-un sanctuar în care nivelul terapiei ARV este inadecvat conduce la necesitatea de a îmbunătăţi terapia ARV. În cazul în care HIV persistă fără replicare, având drept rezervor latent celulele T CD4+ cu memorie, atunci mecanismele de supravieţuire a acestor celule reprezintă ţinte terapeutice ideale. Reactivarea ciclului de replicare HIV şi întărirea răspunsului imun anti-HIV vor conduce la decesul prematur al celulelor. Astfel, terapiile antiproliferative ar putea constitui o abordare semnificativă pentru vindecarea infecţiei HIV.
A fost necesară studierea dinamicii evolutive a HIV, de unde reiese faptul că replicarea sa produce o diversitate virală crescută, ca urmare a ratei crescute de mutaţie a revers transcriptazei HIV şi a imensităţii populaţiei virale. Tulpinile noi persistă datorită presiunii continue de selecţie imunologică. În cadrul unui studiu au fost observate mutaţii noi în compartimente anatomice multiple, corelate cu niveluri de terapie ARV insuficiente pentru a opri noi infecţii, de unde rezultă o circulaţie însemnată a tulpinilor în evoluţie. În cadrul altor studii, evoluţia virală nu a fost remarcată, în ciuda eşantionării compartimentelor anatomice multiple. În acest caz s-au remarcat secvenţe identice ale acidului nucleic HIV în probe obţinute în decursul anilor, ceea ce sugerează faptul că celulele infectate latente ar putea reprezenta un posibil mecanism de persistenţă. Totodată, au putut fi remarcate extinderi clonale ale secvenţelor de acid nucleic HIV identice, demonstrând faptul că proliferarea celulară generează noi celule infectate. S-au descoperit secvenţe echivalente multiple în sânge, în ţesutul limfoid asociat intestinului şi în ganglionii limfatici.
Majoritatea acestor studii au fost realizate pe baza secvenţierii unor gene HIV unice, care pot supraestima clonalitatea, deoarece mutaţiile din alte segmente ale genomului ar putea trece neobservate. Un studiu recent s-a bazat pe secvenţierea întregului genom pentru a confirma clonele secvenţei abundente de replicare. O altă abordare ar putea fi reprezentată de secvenţierea situsului de integrare al HIV în ADN-ul cromozomial uman. În timp ce HIV tinde să se integreze în aceleaşi gene, este puţin probabil ca două evenimente infecţioase să conducă la integrarea în exact acelaşi loc cromozomial. Astfel, analizele situsului de integrare înlătură supraestimarea clonalităţii. Studiile anterioare au evidenţiat un număr semnificativ de situsuri de integrare repetate, furnizând dovezi solide că aceste celule infectate au apărut din proliferarea celulară, deşi nu a fost confirmată competenţa de replicare a virusului. Aceste studii au descoperit secvenţe echivalente într-o minoritate (<50%) a secvenţelor analizate, ceea ce a dus la concluzia că proliferarea celulară conduce numai parţial la persistenţa HIV.
Studiile au demonstrat faptul că aproape toate secvenţele unice observate reprezintă de fapt membri ai populaţiilor clonale derivate din proliferarea celulară. Rezervorul HIV conţine un număr mic de clone masive şi un număr mare de clone mici. A fost proiectat un model matematic pentru a pune de acord evoluţia aparentă în primele luni de terapie ARV cu clonalitatea după un an de terapie ARV. Acest model cuprinde toate mecanismele propuse pentru persistenţa HIV, inclusiv celule infectate pentru o lungă durată şi celule proliferate infectate. Modelul pune în evidenţă faptul că evoluţia HIV observată în primele şase luni de terapie ARV se datorează eşantionării celulelor „de lungă durată”, care au fost generate de replicarea virală. O eşantionare precoce în timpul terapiei ARV înregistrează o rată de evoluţie moleculară pozitivă, ca urmare a înregistrării infecţiilor anterioare, mai degrabă decât replicarea virală curentă. După o săptămână de terapie ARV, majoritatea celulelor infectate noi sunt datorate proliferării. Astfel, rezultatele studiului demonstrează faptul că proliferarea celulară conduce în mod predominant la persistenţa HIV în terapia ARV. În consecinţă, reducerea proliferării ar putea diminua dimensiunea rezervorului HIV şi ar putea ajuta la obţinerea unui tratament mai eficace.