Introducere
Virusul citomegalic (CMV, citomegalovirus) este membru al familiei Herpes viridae, din care fac parte și virusurile herpes simplex și varicelo-zosterian. Acesta este un virus ubicuitar, ce cauzează de obicei infecții cronice asimptomatice, însă sunt descrise și tablouri clinice grave, mai ales în cazul pacienților imunocompromiși; uneori, formele sunt grave și la nou-născuți(1,3). Acest virus nu ține cont de vârstă sau de categoria socială, putând infecta gazda în orice moment al vieții. Totuși, se atestă faptul că, în țările foarte dezvoltate, infecția apare cu precădere în adolescență, spre deosebire de țările în curs de dezvoltare, unde majoritatea copiilor infectați au vârsta mai mică de 3 ani.
La copii, CMV pătrunde în organism prin următoarele căi: infecția in utero, transmiterea perinatală din cauza contactului cu secrețiile cervicovaginale sau transmiterea postnatală, prin transfuzii sanguine și prin alimentarea cu laptele matern(1,4-10). Se spune că prezența virusului în laptele matern se depistează la femei încă din prima săptămână post-partum și are un vârf de concentrație în săptămânile 4-8(5), mamele seropozitive având rata de reactivare a infecției de până la 96%(6).
Diagnosticul infectării sugarului este stabilit prin detectarea anticorpilor în plasma acestuia, prin metoda Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), Polymerase Chain Reaction (PCR), hemaglutinare indirectă, latex aglutinare sau teste ce folosesc imunofluorescența. De asemenea, virusul poate fi cultivat din probe obținute din urină, exsudat faringian sau din diverse țesuturi. Titrul viral poate fi monitorizat prin PCR. Pentru a diferenția o infecție perinatală de cea postnatală, cea mai bună metodă, cu o sensibilitate crescută și mai puține rezultate fals‑pozitive, este utilizarea tehnicii PCR din urina sugarului(1,15). Astfel, un test pozitiv după ziua 21, coroborat cu rezultatul negativ până la acea dată, oferă informația unei dobândiri postnatale a CMV(1). Cea mai rapidă metodă de atestare a infecției cu CMV furnizează rezultatul după trei ore de la recoltare, pe baza reacției cu proteina pp65. Prin imunofluorescența indirectă este identificată proteina pp65 a CMV în leucocitele din sângele periferic(16).
Tabloul clinic al contactului cu virusul variază în funcție de greutatea la naștere a copilului, de termenul nașterii, de vârsta și de statusul imun al acestuia(1,11). Majoritatea sugarilor născuți la termen sunt asimptomatici, alții pot avea febră, hepatosplenomegalie, adenopatii(12), pneumonie ușoară sau modificări ale hemoleucogramei și ale parametrilor funcției hepatice. Prematurii însă sau cei cu greutate foarte mică la naștere pot avea simptome asemănătoare celor întâlnite în sepsis sau în enterocolita necrotizantă(1,5,8,13,14).
În ceea ce privește tratamentul antiviral, de obicei acesta nu este necesar dacă pacienții sunt asimptomatici. Cu toate acestea, în cazurile severe, în special când este vorba de prematuri, este necesară administrarea de antivirale precum ganciclovir sau, mai rar, valganciclovir(1,12,13). Foscarnet, cidofovir, leflunomide(12,17,22) sau maribavir(12,18-20) aparțin medicației de intenție secundară în cazul în care cele două menționate anterior nu pot fi administrate. În scop profilactic pot fi folosite imunoglobulinele specifice anti-CMV; acestea, în asociere cu ganciclovir, se pot utiliza în tratamentul pneumoniei cu CMV(12,21,23,24). Chiar dacă există tratamentul specific, este important să se acorde o atenție sporită în continuare prematurilor și bebelușilor cu greutate foarte mică la naștere infectați cu CMV. Rata de mortalitate ajunge la 5-10% în cazul acestor pacienți, în timp ce repercusiunile infectării pe termen lung rămân încă neclare(1,13,25). Astfel, până în prezent, studiile comparative au arătat că între copiii cu infecție cu CMV în antecedente și cei fără infecție nu au fost observate diferențe în dezvoltarea pulmonară, limbaj, paralizie cerebrală, auz sau creștere(26-29). În continua încercare de a opri transmiterea acestui virus au fost efectuate numeroase studii pentru producerea și testarea unui vaccin, dar până în prezent nici unul nu a primit licență(33-35).
Prevenția transmiterii este dificil de realizat. Cu toate acestea, se pot lua măsuri de protecție, utile în special în unele situații, cum ar fi în sarcină(1,30,31). Măsurile de bază ar fi spălarea mâinilor după fiecare contact cu secrețiile nazale, saliva sau scutecele copiilor, evitarea folosirii în comun cu copiii a veselei/ mâncării, precum și evitarea contactului cu parteneri infectați(32).
Prezentarea cazului
Prezentăm cazul unui sugar de sex feminin în vârstă de 3 luni internat în spital pentru investigarea semnelor sale clinice, traduse prin tegumente și mucoase icterice.
Din antecedentele personale reținem că sarcina a fost precedată de două controale prenatale, iar sugarul a fost născut la 38 de săptămâni, având greutatea de 2.800 de grame, lungimea de 49 de centimetri și scorul Apgar egal cu 9. Copilul a fost vaccinat în maternitate conform programului național de imunizare și s-a realizat profilaxia rahitismului cu două picături de vigantol (colecalciferol) pe zi. Icterul fiziologic a debutat în ziua a patra de la naștere. Nou-născutul a fost alimentat cu lapte matern de la naștere până în prezent. Părinții copilului (tatăl de 37 de ani, iar mama de 35) neagă contactul acestuia cu persoane bolnave (de tuberculoză sau alte afecțiuni transmisibile) sau cu noxe.
La internare, pacienta este afebrilă (37ºC), cu stare generală relativ bună și are greutatea de 4.600 de grame. La examenul clinic se observă icter cu tentă verdinică al tegumentelor și mucoaselor și microadenopatii laterocervicale bilaterale. Cavitatea bucală este normal conformată, iar faringele, de aspect normal. Se observă obstrucție nazală ușoară, asociată cu tuse, torace normal conformat și ronchusuri. Alura ventriculară este de 150 bătăi/min., fără sufluri, iar extremitățile sunt calde. Ficatul are marginea inferioară la 4 centimetri sub rebord, lobul stâng fiind palpabil în hipocondrul stâng al abdomenului. Splina este nepalpabilă, scaunul este de consistență normală, decolorat, iar urina hipercromă. Examenul neurologic este normal, cu dezvoltare globală în limitele largi ale normalului pentru vârsta de 3 luni, cu perimetru cranian de 36,5 cm, fontanela anterioară 0,5/0,5 cm, normotensivă, cu tonus muscular și reflexe osteotendinoase normale și clonus plantar absent. În ceea ce privește reacțiile de postură, la tracțiune redresează capul. La examenul oftalmologic se constată la ochiul stâng hemoragie subconjunctivală în unghiul intern.
Investigațiile de laborator de la internare relevă: hemoglobină = 9,8 g/dl, TGP = 325 mg%, TGO = 513 mg%, bilirubina totală = 10,4 mg, calcemie = 9,7 mg%, Fe = 83 µg. Se observă prezența unui sindrom de hepatocitoliză moderat și a unui sindrom de colestază important: lipidele, trigliceridele, colesterolul și g‑glutamil transferaza (GGT) au valori mari.
Titrul de anticorpi anti-CMV de tip IgG este de 21 (interval de referință: 0-3,99/aU/ml), pe când titrul anticorpilor de tip IgM are valoare de 2,17 (interval de referință: 0-0,7). Pentru Toxoplasma gondii, titrul de anticorpi IgG din ser, obținut prin metoda ELFA (Enzyme-Linked Fluorescent Assay), este de 4 UI/mL (la o valoare ≥ 4 și < 8, se recomandă repetarea recoltării). De asemenea, se testează pentru infecția cu HIV și virus hepatitic B, rezultatele fiind negative.
La examenul microscopic al frotiului din sânge periferic se constată prezența de limfocite activate, cu citoplasma hiperbazofilă. Examenul sumarului de urină este normal.
La ecografia abdominală realizată la internare se observă: ficat cu contur regulat și ecostructură omogenă, dimensiuni ușor crescute, fără formațiuni solide sau lichidiene intraparenchimatoase. Lobul drept are 51 mm anteroposterior (AP) și 83 mm cranio-caudal, lobul stâng 37 mm, iar lobul caudat 16 mm. Cu excepția hepatomegaliei, restul elementelor sunt în limite normale. După o săptămână, la repetarea investigației, se constată persistența hepatomegaliei.
Se stabilește diagnosticul de hepatită neonatală cu CMV, bronșiolită acută și anemie carențială. În ceea ce privește dieta și medicația, pacienta este reechilibrată hidroelectrolitic, primește lapte matern la cerere și tratament cu prednison 1 mg/kgc (doza este scăzută ulterior), Liv52 sirop (hepatoprotector) 3 ml/zi, fenobarbital, debridat (maleat de trimebutină), ursofalk sirop (acid ursodeoxicolic), ceftamil (ceftazidimă) și aerosoli. Întrucât în ultimele zile de spitalizare sugarul a început să tușească, fără să se detecteze modificări clinice pulmonar și având în vedere tratamentul cu prednison, s-a introdus din ziua a șaptea în schema de medicație ampicilină 500 mg/10 ml ser fiziologic, injectată intravenos, 2,5 ml la 6 ore, asociată cu protecție gastrică, un inhibitor de pompă de protoni (nexium, esomeprazol).
Evoluția este ușor favorabilă, cu scăderea progresivă a valorii bilirubinei totale, a bilirubinei directe și a GGT. Se externează în afebrilitate, cu stare generală relativ bună, echilibrată cardiorespirator și digestiv, tegumente icterice și hepatomegalie în aceleași limite.
La 4 luni de la această externare, sugarul este în continuare icteric și se reinternează. La prezentare, examenul clinic al aparatelor respirator și cardiovascular nu relevă aspecte patologice; abdomenul este destins de volum, iar marginea inferioară a ficatului este dură, ascuțită și localizată la 4 centimetri sub rebordul costal.
La internare, rezultatele analizelor erau următoarele: bilirubina directă 15,1 mg/dl, bilirubina totală 26,2 mg/dl, fosfataza alcalină 516 U/l, GGT 135 U/l, leucocite 11.950/µl, hematii 3.050/µl, hemoglobină 9,4 g/dl.
Ecografia abdominală realizată la 6 luni relevă ficat cu dimensiuni mărite (lob stâng AP 50 mm, lob caudat AP 25 mm, lob drept AP 74 mm); contur hepatic net regulat, ecostructură omogenă, cu ecogenitate normală. Calea biliară principală și căile biliare intrahepatice sunt nedilatate. Colecistul este aparent normal ecografic. Splina, net conturată, are o ecostructură omogenă și ecogenitate normală, dar cu dimensiuni mărite (ax lung de 94 mm). Se identifică lichid de ascită liber intraperitoneal dispus difuz, în special la nivelul hemiabdomenului drept, grosime maximă la nivelul fosei iliace drepte, de aproximativ 27 mm. Se realizează puncția biopsie hepatică, iar rezultatul indică țesut hepatic dezorganizat prin benzi de fibroză ce separă parenchimul în noduli, redus infiltrat inflamator mononuclear și trombi biliari, aspectul fiind sugestiv pentru ciroză biliară.
Pe parcursul internării se menține starea generală gravă prin afecțiunea de fond, dar stabilă, echilibrată cardio-pulmonar, apetentă, tegumentele sunt icterice, fără manifestări hemoragipare, fără erupții, pliul cutanat abdominal este elastic, iar țesutul celular subcutanat slab reprezentat. Pacienta are abdomen ușor destins de volum, depresibil, iar din punct de vedere neurologic este dezvoltată în limitele normalului. Prezintă hipoplazia policelui drept, cu mobilitate diminuată la mâna respectivă. La o lună de la internare, pacienta este diagnosticată cu infecție urinară cu E. coli, pentru care primește tratament cu colistin, având o evoluție favorabilă. O lună mai târziu a necesitat administrare de masă eritrocitară pentru un episod de trombocitopenie.
La externare se observă tegumentele cu icter verdinic, fără erupții sau manifestări hemoragice, ficat de consistență dură, cu marginea inferioară a lobului drept la 4 cm sub rebordul costal, iar a lobului stâng la 7 cm sub apendicele xifoid. Splina are marginea inferioară la aproximativ 3-4 cm sub rebordul costal. Tratamentul recomandat la externare este reprezentat de spironolactonă (diuretic antialdosteronic), kreon (enzime pancreatice), ursofalk, vigantol (colecalciferol). Analizele la externare au următoarele rezultate: bilirubina directă 15,6 mg/dl, bilirubina totală 20,1mg/dl, CRP 1,7 mg/dl, INR 1,93, timp de protombină 22 de secunde, leucocite 14.160/µl, hematii 2.750/µl, hemoglobina 9,2 g/dl.
În urma investigațiilor se stabilesc și diagnosticele de defect septal atrial și varice esofagiene fără sângerare. Se suspicionează fibroză chistică, dar diagnosticul este infirmat prin testul sudorii, cu rezultatul de 28 mmol/l eq NaCl (valoare de referință: 90 mmol/l eq NaCl).
În vederea stabilirii diagnosticului, materialul recoltat în urma biopsiei hepatice este analizat și se confirmă diagnosticul de atrezie de căi biliare.
Discuții
Icterul poate fi observat clinic în momentul în care bilirubina serică depășește valoarea de 2 mg/dl. Hiperbilirubinemia poate fi clasificată în două mari categorii: în primul grup crește cu predominanță bilirubina neconjugată, iar în cea de-a doua categorie cresc nivelurile de bilirubină neconjugată și conjugată. În primul caz, efectul se datorește unei creșteri a producției, unui deficit de preluare la nivelul ficatului sau unei deficiențe de conjugare, în timp ce anormalitățiile din al doilea grup apar din cauza unei boli hepatocelulare, a unui deficit de excreție canalicular sau a unei obstrucții biliare. Printre cauzele hiperproducției de bilirubină pot fi enumerate hemoliza extravasculară sau intravasculară, diseritropoieza și extravazarea de sânge în țesuturi. Deficitul de preluare al bilirubinei poate fi cauzat de insuficiența cardiacă, șunturi portosistemice, sindrom Gilbert sau anumite medicamente(36), în cazul celor din urmă deficitul dispărând la 48 de ore de la întreruperea medicației(36,37). Reducerea funcției de conjugare prin scăderea sau absența UDP-glucuronil transferazei este întâlnită în sindroamele Crigler-Najjar și Gilbert, în tratamentul cu unele antibiotice, ciroză, hepatită și boala Wilson(36).
La copii, obstrucția biliară poate fi cauzată de atrezie biliară, chisturi coledociene, tumori compresive sau infecții cu paraziți, cum ar fi Ascaris lumbricoides sau Fasciola hepatica(36). Colangiopatia din SIDA poate fi cauzată de Cryptosporidium, CMV sau HIV(36,38).
Cauzele intrahepatice ce pot duce la apariția icterului sunt hepatitele virale, greu de diferențiat de alte cauze de colestază, hepatitele alcoolice, caracterizate prin colestază, febră și leucocitoză(39), steatoză hepatică nonalcoolică, ciroză biliară primitivă, medicamente, sepsis, insuficiență cardiacă(36) sau sindroame paraneoplazice (sindromul Stauffer)(40). Nivelul bilirubinei conjugate poate fi crescut în sindroamele Rotor sau Dubin-Johnson(36). Nutriția parenterală totală se poate complica cu steatoză, lipidoză și colestază după 2-3 săptămâni, prin facilitarea dezvoltării bacteriene de la nivelul intestinului, translocarea în sistemul port și sepsisul bacterian(41). Aceasta este întâlnită în special la sugari. Icterul poate fi întâlnit și postoperator sau după transplant(36).
În funcție de vârstă, simptomatologie și statusul imun al pacientului, diagnosticul diferențial al infecției cu CMV se poate face cu infecția cu herpes virus 6, enterovirusuri, rubeolă, toxoplasmoză, HIV, mononucleoză, hepatită virală sau hepatită autoimună(12,25).
Suspiciunea de infecție cu CMV poate fi ridicată în cazul pacienților cu simptome de mononucleoză infecțioasă și rezultatele testelor pentru virusul Epstein-Barr negative sau tablou clinic și paraclinic de hepatită și rezultate negative la testarea pentru virusurile hepatitice A, B și C(42).
Complicațiile apar rar în evoluția bolii, printre acestea putând fi menționate pneumonia, anemia hemolitică, sindromul hemofagocitic viral, hepatita granulomatoasă, sindromul Guillain-Barré, meningoencefalita sau miopericardita(1). În unele cazuri, rar întâlnite, este posibilă evoluția spre ciroză.
Atrezia biliară reprezintă una dintre cele mai frecvente indicații de transplant hepatic la copii. Cauza acestei patologii nu este cunoscută, dar sunt incriminate câteva posibile etiologii, precum cele virale, toxice, imunologice sau genetice. În scop diagnostic se pot realiza ecografia abdominală, scintigrafia hepatobiliară și biopsia hepatică. Caracteristicile histologice ale atreziei biliare sunt reprezentate de proliferarea ductelor biliare, edemul, fibroza și inflamația ductului portal și trombi biliari intracanaliculari(43). Etiologia virală este susținută de unele studii care au evidențiat o legătură între anumite virusuri și atrezia de căi biliare extrahepatice(44,45).
Concluzii
La copil, infecția CMV poate fi transmisă in utero, în timpul nașterii sau după naștere prin laptele matern, salivă sau transfuzii de sânge. CMV reprezintă cauza cea mai frecventă de infecții virale congenitale, în particular la sugarii proveniți din mame HIV-pozitive. Ideală ar fi stabilirea diagnosticului în perioada antenatală prin ecografie, care ar permite evaluarea prognosticului. Pentru prevenirea infecției cu CMV, se impune testarea tuturor gravidelor pentru această infecție, prin determinarea anticorpilor în timpul sarcinii și imunizarea activă a femeilor de vârstă fertilă.
În funcție de vârsta la care apare și de statusul imun al gazdei, infecția cu CMV poate fi asimptomatică sau poate avea manifestări grave, asociind complicații sau ducând chiar la deces la copiii prematuri sau cu greutate foarte mică la naștere. Sugarul din cazul descris a prezentat icter, adenopatii cervicale și hepatomegalie, iar analizele de laborator au identificat modificări ale hemoleucogramei și ale parametrilor funcției hepatice. Acestea au ridicat suspiciunea unei infecții. Prezența icterului la unii bolnavi (în special nou-născuți) impune luarea în considerare și a infecției cu CMV. Prin analiza serologică au fost excluși agenți etiologici ca HIV, Toxoplasma gondii, virusul hepatitic B și a fost confirmată prezența CMV. Deoarece pacienta nu a fost născută prematur, nu a avut greutate foarte mică la naștere, în evoluția infecției nu au apărut complicații și nu prezenta alți factori de risc, nu au fost administrate antivirale, ci doar tratament suportiv și a fost monitorizată din punct de vedere clinic și paraclinic. Evoluția pacientei a fost favorabilă pe parcursul internării, fiind externată în stare stabilă, echilibrată cardiorespirator și digestiv, dar icterică. După 4 luni, pacienta se reinternează și este stabilit diagnosticul de atrezie de căi biliare, pentru care va fi realizat transplant hepatic. Evoluția pe termen lung a sugarilor cu hepatită cu CMV este imprevizibilă, de aceea, având în vedere sechelele infecției congenitale, se impune un program de urmărire (follow-up) care să se aplice tuturor acestor copii până la vârsta de 6 ani. Infecția cu CMV și eventualele sechele rămân o importantă problemă pentru nou-născuți, sugari și copii, pentru familiile lor și societate. n
Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.