Introducere
Streptococcus pneumoniae (pneumococul) este unul dintre cei mai întâlniți agenți cauzali ai bolilor tractului respirator superior și inferior, fiind, la nivel mondial, cea mai frecventă cauză bacteriană a pneumoniei comunitare și, de asemenea, cauza cea mai comună a meningitei bacteriene, a bacteriemiei, a otitei medii, a sinuzitei, dar poate cauza și artrita septică, osteomielita, peritonita și endocardita.
Boala pneumococică este mai frecventă la grupele de vârstă cu risc crescut, dar şi la persoanele cu funcțiile imune compromise, iar starea de portaj este mai frecventă la copil decât la adult. Câteva studii au analizat relația dintre starea de portaj şi evoluția către otita medie ori boli invazive(1,2) sau transmiterea pneumococilor la contacții din familie sau din colectivități(3,4,5,6,7).
Emergența rezistenței la antibiotice a pneumococului este un factor important, care poate contribui la severitatea infecțiilor pneumococice. Astfel, prin supravegherea rezistenței la antibiotice în infecțiile nozocomiale severe, în cadrul rețelei EARS-Net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network), în România s-a evidențiat scăderea sensibilității S. pneumoniae la penicilină (la 25% în 2013 față de 39% în 2012 și 61% în 2011), creșterea rezistenței la macrolide (38,1%) și ceftriaxone (18,2%), consumul de antibiotice fiind principala cauză a apariției de noi mecanisme de rezistență antibacteriană(8).
Biologia S. pneumoniae
În ciuda dezvoltării noilor metode de examinare a pneumococilor, definiția fenotipică a S. pneumoniae nu s-a schimbat. Pneumococii sunt coci Gram-pozitivi, lanceolați sau în flacără de lumânare, de obicei capsulați, nesporulați, imobili, dispuşi în diplo, izolați sau în lanțuri scurte, aero-anaerobi, cu diametrul celulei bacteriene cuprins între 0,5 și 1,25 micrometri.
S. pneumoniae este o bacterie pretențioasă; creşte numai în prezența substanțelor organice nutritive. Pe suprafața gelozei-sânge dezvoltă α-hemoliză (prin liza incompletă a hematiilor), asemănător streptococilor viridans din flora comensală; elaborează enzime care metabolizează zaharurile, proteinele şi lipidele; degradează inulina – caracter patognomonic şi diferențial cu streptococii viridans; sunt catalază şi oxidază negativi. Culturile mai vechi de 18-24 de ore produc o enzimă autolitică (autolizina) care distruge parțial propriul perete celular; autoliza poate fi accelerată prin adăugarea de bilă sau săruri biliare (testul bilolizei – utilizat pentru diagnosticul pneumococilor). Pneumococii sunt sensibili la optochin (ethilhidrocupreină) – o substanță care interacționează cu membrana celulară a pneumococilor, producând liza celulei.
Taxonomie
Inițial, taxonomia bacteriană a pneumococului s-a bazat pe descrierea caracterelor fenotipice, fiziologice şi biochimice. Odată cu dezvoltarea metodelor moleculare, se modifică şi taxonomia bacteriană. După determinarea relației filogenetice printre membrii genului Streptococcus, bazată pe secvențele 16S rRNA, apar noi schimbări în clasificarea streptococilor(9,10). Rezultatele hibridizării acizilor nucleici au arătat clar că S. pneumoniae face parte din grupul streptococilor orali şi are o relație genetică strânsă cu S. oralis şi S. mitis(11,12). După „Manual of Clinical Microbiology“, ed. a 8-a(13), pneumococii fac parte din familia Streptococcaceae, genul Streptococcus, specia pneumoniae.
Structura antigenică și factori de patogenitate
Din analiza genomului pneumococic s-a observat că tulpinile de S. pneumoniae diferă între ele prin capacitatea de a produce factori de virulență. Pneumococii posedă o serie de factori de virulență, incluzând capsula polizaharidică, proteinele de suprafață, enzime şi toxine, care intervin în patogenia infecțiilor pneumococice. Există mai mulți factori de virulență, însă vor fi descrişi cei mai importanți și rolul lor în fiziopatologia bolii pneumococice.
1. Componentele endogene
1.1. Capsula (polizaharidul capsular) acoperă peretele celular și este principalul factor de virulență al pneumococului. Astfel:
conferă rezistență la fagocitoză, prevenind accesul leucocitelor la elementele peretelui celular subiacent;
are rol în colonizare, prevenind expulzarea mecanică a microorganismului de către mucus(14);
poate limita autoliza şi reduce expunerea la antibiotice(15);
este specifică de tip – pe baza diferențelor chimice între polizaharizii capsulari, pneumococii sunt împărțiți în peste 90 de serogrupuri/serotipuri, cu diferențe importante de virulență(16,17). Polizaharizii capsulari sunt antigenici, având capacitatea de a induce anticorpi specifici de tip(18,19,20).
Din situsurile normal sterile se izolează şi pneumococi necapsulați, în procente care variază între 0,5% până la 2%(21,22). Însă acești pneumococi necapsulați se izolează și din secreții conjunctivale (~20%)(23,24), dar şi din prelevate provenite din situsuri nesterile (spută, faringe, nazofaringe) (până la 10%).
1.2. Pilii – sunt structuri filamentoase care se extind de la suprafața celulei bacteriene, fiind descriși la multe tulpini de S. pneumoniae. Ei contribuie la colonizarea tractului respirator superior și determină formarea de cantități mari de TNF (tumor necrosis factor) de către sistemul imunitar în timpul infecției invazive.
1.3. Fosforilcolina – componentă a peretelui celular, are un rol esențial în aderarea la receptorii de legare ai colinei din celulele umane.
1.4. Polizaharidul C – este comun tuturor serotipurilor pneumococice, pe baza căruia se poate pune diagnosticul de specie. Are rol în ataşarea pneumococilor la celulele epiteliale.
1.5. Proteinele de suprafață:
Proteinele de legare a penicilinelor (PLP) – proteine a căror denaturare poate determina rezistența la beta-lactamine.
Proteinele şi adezinele A – cu rol în ataşarea la celulele epiteliale şi endoteliale.
2. Componentele exocelulare
2.1. Pneumolizina – este produsă de majoritatea tulpinilor de S. pneumoniae, dar şi de alți coci Gram-pozitivi (ex.: S. mitis) care poartă gena ply(25) şi se exprimă în timpul fazei de creştere logaritmică târzie(26), deşi se consideră că este eliberată numai atunci când celulele sunt supuse autolizei(27). Are mai multe roluri în patogenia bolii pneumococice:
este responsabilă de α-hemoliză pe mediul gelozat cu adaos de sânge de oaie;
are acțiune citotoxică, ducând la distrugerea celulelor epiteliale si endoteliale;
diminuează mişcările ciliare ale celulelor epiteliale bronhice şi reduce activitatea bactericidă a polimorfonuclearelor (PMN), favorizând, astfel, invazia(28,29);
replicarea intraalveolară a pneumococilor, penetrarea în interstițiu și diseminarea în fluxul sangvin sunt alte funcții ale pneumolizinei.
2.2. Autolizina – determină liza pneumococilor prin distrugerea parțială a peretelui celular.
2.3. Hialuronidaza – favorizează invazia organismului infectat prin hidroliza acidului hialuronic din țesuturile gazdei.
2.4. DNA-ze, proteaze – determină degradarea ADN-ului şi, respectiv, a proteinelor organismului-gazdă.
Patogenia bolii pneumococice
S. pneumoniae este purtat în nazofaringe, fără niciun simptom aparent, determinând persistența sa în populația umană. Infecția începe cu colonizarea nazofaringelui de către bacterii, aceasta fiind o condiție prealabilă pentru boala pneumococică. De aici bacteria poate pătrunde în trompele lui Eustachio sau sinusuri, putând cauza otita medie sau sinuzita. Pătrunderea agentului patogen în plămâni, favorizată de unii factori (coinfecție virală, fumat etc.) poate cauza pneumonia(30). Toxinele secretate de bacterii și produsele eliberate de acestea (componentele peretelui celular, pneumolizină) joacă, de asemenea, un rol important în patogenia bolii pneumococice(31). Leziunile directe la nivelul celulelor epiteliale de către hidrogen-peroxidază și efectul pneumolizinei asupra mișcărilor ciliare facilitează accesul pneumococilor în fluxul sangvin(32).
Mai mult, răspunsul inflamator intens sporit de aceste produse secundare sau de infecții virale concomitente poate fi foarte important. Astfel, unele studii experimentale au sugerat că severitatea bolii pneumococice poate fi cauzată de activarea căii alternative a complementului și producerea de citokine, care induc un răspuns inflamator semnificativ(33,34,35).
Fenomenele inflamatoare cu care se însoțesc infecțiile pneumococice, precum şi emergența rezistenței la antibiotice cresc gravitatea leziunilor.
Epidemiologia bolii pneumococice
S. pneumoniae colonizează nazofaringele la aproximativ 40% dintre adulți și copiii sănătoși, fără vreo simptomatologie. Pneumococul este achiziționat în nazofaringe încă din primele zile de viață, fiind prevalent la copiii mici, în special în țările în curs de dezvoltare, precum şi la populațiile indigene din țările dezvoltate(36,37), şi apoi poate fi uşor transmis la alte persoane, de obicei prin secrețiile respiratorii.
În jurul vârstei de 3-4 ani, majoritatea copiilor sunt purtători sănătoși, de obicei cu un singur serotip, dar pot purta și mai multe serotipuri pneumococice în același timp. Rata portajului scade odată cu vârsta, astfel că durata portajului este mai lungă la copiii mai mici (~ 43 zile) decât la copiii mai mari (~ 25 zile)(37). Transmiterea S. pneumoniae de la o persoană la alta se face prin aerosoli.
Pe plan global și/sau local se urmărește circulația serotipurilor pneumococice și implicarea lor în diversele forme patologice. Studii ale tulpinilor izolate din stările de portaj și din bolile invazive, în aceeași perioadă și în aceeași regiune, sugerează că acestea aparțin unor serotipuri diferite, iar virulența diferă în funcție de serotipul capsular(38,39,40). De asemenea, serotipurile pneumococice care cauzează boala invazivă s-au dovedit a fi diferite în diferitele zonele geografice și în diferitele perioade studiate. Dintre cele peste 90 de serotipuri pneumococice, numai 20-30 sunt responsabile pentru majoritatea bolilor pneumococice invazive(41).
Serotipurile/serogrupurile pneumococice 6, 14, 18, 19 și 23 predomină la copiii mici, în timp ce la adulți modelul de distribuție a serotipurilor este mult mai împrăștiat. Aceste serotipuri predomină la copii din cauză că sistemul lor imunitar este imatur, iar serotipurile respective sunt mai puțin imunogene decât altele(42,43,44). Introducerea vaccinării antipneumococice cu vacinul conjugat pneumococic a dus la schimbarea prevalenței serotipurilor, începând să predomine cele care nu sunt conținute în vaccin (ex.: 10, 11, 15, 16, 22)(45).
S. pneumoniae este cea mai comună cauză de pneumonie acută comunitară, meningită bacteriană, bacteriemie și otită medie în SUA(46), dar și în cele mai multe zone ale globului. În ceea ce privește distribuția sezonieră, infecțiile pneumococice, ca majoritatea bolilor cu transmitere pe cale aeriană, se manifestă în sezonul rece, cu un vârf în lunile de toamnă și iarnă.
Factori de risc
Se descriu o serie de factori de risc pentru boala pneumococică:
grupele de vârstă cu risc crescut. Incidența bolii pneumococice este de până la 50 de ori mai mare la copiii cu vârsta < 2 ani și la adulții > 65 de ani decât la adolescenți(47).
defecte ale mecanismelor nespecifice de apărare împotriva colonizării, aspirației sau invaziei S. pneumoniae (ex.: diminuarea reflexului de tuse, funcția ciliară redusă);
funcția deficitară a polimorfonuclearelor: neutropenie, anemie aplastică, corticoterapie, insuficiență renală/hepatică cronică;
bolile cronice pulmonare, cardiace, cerebro-vasculare;
fumatul, alcoolismul, malnutriția;
boli care determină deficite imune: infecția cu HIV, cancer, diabet, mielom multiplu etc.
traumatisme cranio-cerebrale;
coinfecții (alte infecții asociate ale tractului respirator), în special gripa(48,49), dar și infecții cauzate de Mycoplasma pneumoniae și Chlamydophila pneumoniae, care pot crește rata morbidității și mortalității, în special prin creșterea numărului de cazuri de boală pneumococică invazivă;
expunere crescută la agentul patogen (colectivități închise/semiînchise).
Prezentarea clinică a bolii pneumococice
Infecțiile pneumococice au diferite grade de severitate: i) infecțiile respiratorii ușoare/medii = infecții neinvazive, care sunt cele mai frecvente; ii) infecțiile invazive (severe) – definite prin izolarea S. pneumoniae dintr-un situs normal steril (sânge, lichid cefalorahidian, lichid pleural etc.).
1. Infecții pneumococice neinvazive
Colonizarea
S. pneumoniae rămâne un important agent patogen, în mare parte din cauza capacității sale de a coloniza, în primul rând, nazofaringele. Studiile efectuate în SUA, înainte de introducerea vaccinării, au demonstrat rate medii ale portajului de 40-50% la copiii sănătoși și de 20-30% la adulții sănătoși. Aceste rate pot fi influențate de: vârstă, condițiile din familie, frecventarea colectivităților închise/semiînchise (creșe și grădinițe de zi/săptămânale), starea sistemului imunitar, modul de utilizare a antibioticelor etc.(50)
Durata colonizării variază, depinzând de caracteristicile specifice serotipului și gazdei. De cele mai multe ori, colonizarea nu este asociată cu simptome sau boală, dar permite prezența continuă a S. pneumoniae în rândurile populației, ceea ce va duce la transmiterea acestui patogen la alte persoane. Colonizarea nazofaringiană permite răspândirea microorganismelor în zonele adiacente: conjunctive, sinusurile paranazale, urechea medie, arborele traheobronșic, apoi la nivelul tractului respirator inferior. Acest fapt are ca rezultat apariția sindroamelor clinice specifice: conjunctivita, sinuzita, otita medie, bronșita, pneumonia.
Odată cu introducerea vaccinării cu vaccinul conjugat pneumococic heptavalent (VPC7), în anul 2000, ratele de colonizare au scăzut atât la copiii care au primit vaccinul, cât și la adulți și alți copii din familiile sau colectivitățile respective, din cauza fenomenului de protecție de grup, numit și „imunitate de turmă”.
Conjunctivita
Conjunctivita bacteriană, în comparație cu conjunctivita virală, este frecvent bilaterală și purulentă. S. pneumoniae este izolat în până la 1/3 din pacienții cu conjunctivită bacteriană, iar rata tulpinilor rezistente la penicilină este în creștere.
Otita medie
S. pneumoniae este agentul patogen bacterian cel mai frecvent izolat de la copiii și adulții cu otită medie. O serie de studii au demonstrat că otita medie cauzată de S. pneumoniae este de obicei însoțită de febră și durere, febra asociată cu otita medie pneumococică fiind mai mare decât cea cauzată de alți agenți patogeni bacterieni. O complicație frecventă a otitei medii pneumococice este mastoidita, mai ales în era preantibiotică, iar în prezent în cazurile netratate sau tratate necorespunzător – în special ca urmare a creșterii rezistenței la antibiotice a pneumococilor. Se estimează că S. pneumoniae cauzează în SUA peste 6-7 milioane de cazuri de otită medie anual. Odată cu introducerea vaccinării, cazurile de otită medie pneumococică au scăzut, dar S. pneumoniae rămâne în continuare cauza cea mai frecventă a otitei medii(51).
Sinuzita
S. pneumoniae este cauza cea mai frecventă a sinuzitei acute. Manifestările sinuzitei acute pot varia în funcție de vârsta pacientului și de starea de dezvoltare a sinusurilor; la copiii cu vârsta mai mică de 5 ani, infecția este de obicei limitată la etmoid și sinusurile maxilare. Sinuzita bacteriană acută este precedată, de obicei, de o infecție virală a tractului respirator superior, care duce la edemul mucoaselor și obstrucție, urmate de apariția unei secreții purulente nazale și tuse. Din cauza hipersecreției, adesea sunt evidențiate halitoza și agravarea tusei pe timp de noapte.
Exacerbările acute ale bronșitei cronice
Se estimează că 80% dintre cazurile de exacerbări acute ale bronșitei cronice sunt cauzate de o infecție bacteriană, din care S. pneumoniae este microorganismul cel mai frecvent izolat. Unele simptome (dureri de gât, rinoree, congestie nazală și dispnee) pot indica o cauză virală(52).
Pneumonia fără bacteriemie
Pneumonia pneumococică este inclusă în cadrul bolilor pneumococice neinvazive atunci când nu este asociată cu bacteriemie (aproximativ 40% dintre cazuri).
2. Infecții pneumococice invazive (boala pneumococică invazivă = BPI)
BPI (ex.: bacteriemie primară, bacteriemie cu focalizare – pneumonie, empiem, meningită etc.) este definită prin izolarea pneumococului dintr-un situs normal steril, cum ar fi: sânge, lichid pleural sau lichid cefalorahidian. Sunt diagnosticate cazuri mai rare de osteomielită și artrită septică, celulită, miozită, peritonită, endocardită etc.
90% dintre pacienții cu BPI prezintă pneumonie cu bacteriemie, iar rata mortalității, pentru toate vârstele, variază între 7% și 28%, cu o rată mai mare la vârstnici (între 11% și 44%), diferențele fiind explicate de variația numărului de hemoculturi realizate(53).
Statisticile privind BPI în SUA se bazează pe un sistem de supraveghere activ coordonat de Centrul pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC). Astfel, în 2010 s-a estimat un număr de 39750 de cazuri de boală invazivă la nivel național (12,9 cazuri la 100000 de locuitori), cu 4000 de decese (1,3 cazuri la 100.000 de locuitori), în scădere față de 2008(54). În țările în curs de dezvoltare, cu toate că cifrele exacte sunt greu de obținut, pneumococul rămâne cea mai frecventă și importantă cauză a bolilor la sugari. Se estimează că numărul deceselor pe an la copiii cu vârsta sub 5 ani, cauzate de infecțiile pneumococice, este peste 1 milion din totalul de 2,6 milioane de decese cauzate de infecțiile respiratorii acute(55). Ratele de fatalitate asociate cu bolile invazive variază foarte mult, dar se pot apropia și chiar depășesc 50%, fiind mai mari la pacienții cu meningită, iar aproximativ jumătate dintre cei care supraviețuiesc rămân cu sechele pentru toată viața(54).
Pneumonia asociată cu bacteriemie
S. pneumoniae este cea mai comună cauză a penumoniei comunitare. Pneumonia pneumococică clasică se dezvoltă adesea la copiii mai mari și la adulți. Uneori, precedată de o boală virală, prezintă un debut acut cu febră mare, frisoane, tuse productivă, dureri în piept, dispnee, tahipnee, tahicardie, stare generală de rău și oboseală. Pacienții pot prezenta și anxietate. La examenul fizic, la majoritatea pacienților pot fi auzite raluri și matitate la percuție.
La copii (în special cei de vârstă școlară și copiii mai mici), manifestările potențiale ale pneumoniei sunt adesea nespecifice, incluzând simptome respiratorii ușoare, cu sau fără tuse, tahipnee, dispnee, febră mare, durere și/sau distensie abdominală, anorexie, vomă (de multe ori sugerând o boală gastrointestinală primară), semne meningeale, din cauza iritației meningeale în cazul prinderii lobului superior drept, sau dureri în piept, din cauza iritației pleurale.
La pacienții vârstnici cu pneumonie pneumococică, tahipneea poate fi semnul primar. Febra poate fi ușoară sau absentă. Cea mai frecventă complicație a pneumoniei pneumococice este revărsatul pleural. Deși până la 40% dintre pacienții cu pneumonie pneumococică pot avea revărsat pleural, doar 2% îndeplinesc criteriile de diagnostic pentru empiem(56).
Meningita
S. pneumoniae traversează bariera hemato-encefalică, de obicei pe calea fluxului sangvin sau pătrunde direct, după un traumatism cranian care compromite dura mater, aceasta reprezentând cauza cea mai frecventă pentru meningita bacteriană recurentă.
Majoritatea pacienților cu meningită pneumococică prezintă semne și simptome nespecifice (febră, iritabilitate, vomă, letargie, anorexie și indispoziție). Semnele și simptomele neurologice sunt de obicei pregnante (schimbarea dispoziției mintale, delir, letargie, rigiditatea cefei, semnele Brudzinski și Kernig pozitive, paralizii ale nervilor cranieni, precum și alte deficite neurologice focale). La sugari se pot observa bombarea fontanelei și refuzul alimentării, iar 20% până la 25% dintre pacienții de orice vârstă prezintă convulsii.
Complicațiile meningitei pneumococice includ pierderea auzului, convulsii, dificultăți de învățare, dificultăți mintale și paralizii ale nervilor cranieni. Factorii de risc semnificativi pentru pierderea auzului sunt vârsta înaintată, prezența comorbidităților și o formă severă de meningită(57). Meningita pneumococică prezintă un risc mult mai mare de mortalitate în comparație cu oricare altă meningită de cauză bacteriană (ex.: Haemophilus influenzae tip b, Neisseria meningitidis)(58).
Bacteriemia primară (fără focalizare)
Bacteriemia este cea mai frecventă manifestare a bolii pneumococice invazive. Cele mai multe cazuri sunt bacteriemii primare și se găsesc la copiii mai mici de 2 ani. Se estimează că infecția cu S. pneumoniae a fost cauza a 90% dintre cazurile de bacteriemie ocultă (bacteriemie fără o sursă detectată), mai ales din momentul utilizării pe scară largă a vaccinului Hib și a vaccinului conjugat pneumococic(59).
La adulți, bacteriemia pneumococică este mult mai probabil să fie asociată cu un focar de infecție, cum ar fi pneumonia sau meningita.
Semnele, simptomele și constatările examinării fizice sunt de obicei nespecifice la pacienții cu bacteriemie pneumococică ocultă. La majoritatea pacienților apar febra și peste 15 000 leucocite/µl. La 10% dintre pacienții cu bacteriemie ocultă se pot dezvolta complicații, precum: meningita, pneumonia, osteomielita, infecții ale țesuturilor moi și articulare și septicemia. Riscul pentru bacteriemie persistentă și dezvoltarea unei infecții focale este mai mare la copiii mai mici de 20 de luni și la persoanele care nu au primit antibioterapie.
Infecții ale articulațiilor și oaselor
S. pneumoniae poate cauza, mai rar, osteomielită și artrită septică, în aproximativ 4% și, respectiv, 20% dintre cazuri la copii.Artrita septică pneumococică se manifestă, de obicei, prin articulații dureroase, edemațiate și calde. Articulațiile cele mai afectate sunt gleznele și genunchii. S. pneumoniae este izolat, de obicei, din sânge și/sau lichidul sinovial. Aproximativ 50% dintre pacienții cu artrită septică pneumococică au concomitent și osteomielită.
Osteomielita pneumococică se diagnostichează cel mai frecvent la nivelul femurului și al humerusului. La pacienții adulți sunt adesea implicate oasele vertebrale. Până la 20% dintre pacienții cu osteomielită pneumococică rămân cu sechele pe termen lung. Un studiu clinic a arătat că infecțiile pneumococice articulare și osoase s-au asociat cu bacteriemie la mai mult de 40% dintre pacienți(60).
Infecții ale țesutului moale
Mai rar, S. pneumoniae poate cauza celulită, miozită, celulită periorbitală și abces, în special la pacienții imunocompromiși.
Peritonita
S. pneumoniae poate cauza peritonită în special la copiii cu sindrom nefrotic sau alte boli imunodeprimante, iar la adulți peritonita este asociată, de obicei, cu ciroză, dar și cu alte boli gastrointestinale (ulcer, cancer). La femei, peritonita pneumococică se poate dezvolta în cadrul unei boli inflamatoare pelviene severe.
Infecții cardiace
Infecțiile cardiace pneumococice (endocardita și pericardita) sunt foarte rare în era antibioticelor. Semnele și simptomele acestor boli sunt similare cu ale acelora cauzate de alți agenți bacterieni.
Diagnosticul de laborator
Diagnosticul de certitudine al BPI se realizează prin izolarea agentului patogen din specimene recoltate din situsuri sterile în mod normal (sânge, lichid cefalorahidian, lichid sinovial etc.) sau din specimene obținute prin metode invazive (aspirate prin bronhoscopie, transtraheal sau transtoracic).
În infecțiile pneumococice neinvazive, cum ar fi sinuzita, otita medie, conjunctivita, S. pneumoniae poate fi izolat din secrețiile mucoaselor respective (secreții sinuzale, otice, conjunctivale, spută)(61,62).
Recoltarea specimenelor și izolarea agentului patogen prin cultură
1. Metodele invazive de recoltare a prelevatelor ar putea fi luate în considerare în cazul pacienților grav bolnavi sau care nu răspund la antibioterapia empirică.
Puncția aspirație percutanată sau transtraheală, cu specificitate și sensibilitate foarte mari, poate da, în general, rezultate corecte(63,64,65). Aceste tehnici au totuși valoare limitată, luând în considerare riscul mare al complicațiilor (sângerare, pneumotorax).
Bronhoscopia cu fibră optică, folosind periaj protejat sau lavaj bronhoalveolar, este, probabil, calea cea mai fezabilă pentru a ajunge la un diagnostic microbiologic, metoda fiind sigură, foarte specifică și are o sensibilitate bună la pacienții netratați anterior(66).
2. Cultura prelevatelor biologice, deși poate dura câteva zile, este foarte importantă pentru izolarea, identificarea și testarea susceptibilității la antibiotice a agentului cauzal bacterian, în speță a S. pneumoniae.
Pentru pacienții care au primit antibiotice înainte de examinare, valoarea culturilor specimenelor prelevate din infecțiile bacteriene este îndoielnică(67).
Hemocultura este instrumentul cel mai important de izolare a pneumococului, deși sensibilitatea este scăzută (~ 15%).
Cultura lichidului cefalorahidian și a lichidului pleural are, de asemenea, un rol important în izolarea agentului patogen și stabilirea certă a etiologiei infecțiilor respective.
Deși utilitatea examinării microscopice a frotiurilor colorate Gram și a culturii realizate din specimenele de spută este controversată, clinicienii cu experiență consideră că prin realizarea și interpretarea corectă a acestora se pot obține rezultate utile(68,69).
Identificarea S. pneumoniae se realizează pe baza:
Caracterelor morfotinctoriale (coci Gram-pozitivi, lanceolați sau în flacără de lumânare, de cele mai multe ori capsulați, nesporulați, imobili, dispuşi în diplo, izolați sau în lanțuri scurte).
Caracterelor de cultură: pe mediu gelozat cu adaos de sânge de oaie 5%, pneumococii dezvoltă colonii α-hemolitice, prin liza incompletă a hematiilor de oaie.
Diagnosticul de specie și diferențial cu streptococii viridans se realizează pe baza:
Testului sensibilității la optochin – spre deosebire de streptococii viridans, pneumococii sunt sensibili la optochin – în jurul discului de optochin de 5 mg se formează o zonă de inhibiție a creșterii cu un diametru ≥16 mm;
Testului bilolizei – bila sau sărurile biliare accelerează procesul natural autolitic al tulpinilor de S. pneumoniae, prin grăbirea eliberării autolizinei din membrana celulară. Acest test este foarte util în special în cazul unui rezultat echivoc al testului sensibilității la optochin.
Identificarea prin reacții antigen-anticorp – permite identificarea de specie / serogrup / serotip prin: metoda clasică de serotipare (reacția de umflare a capsulei = Quellung) și prin metoda aglutinării pe lamă – latex-aglutinare cu truse comerciale.
Metode moleculare de identificare de specie și tipare
Detectarea prin PCR (polymerase chain reaction) (PCR clasic sau Real-Time PCR) a unor gene specifice S. pneumoniae (lyt A, ply şi cps) direct din prelevate – pentru confirmarea / identificarea de specie – este foarte importantă, putându-se realiza pentru un diagnostic rapid și/sau în cazul culturilor negative.
Tiparea moleculară (genotipare) – prin PCR, PFGE (Pulsed-Field Gel Electrophoresis), MLST (Multilocus Sequencing Typing) – este importantă, în special pentru studiul epidemiologic.
Tratament și prevenire
Tratament
Este foarte puțin probabil ca boala pneumococică să se rezolve în mod spontan. Tratamentul specific al infecțiilor pneumococice este antibioterapia. Dacă până în anii 1970 antibioticul de elecție al tuturor infecțiilor pneumococice, chiar și al celor invazive, era penicilina, în anii care au urmat au început să apară tulpini rezistente la penicilină, ca urmare a utilizării pe scară largă, în exces și nejustificată (chiar și în infecțiile respiratorii virale), a acestui antibiotic. După anii 1980, rezistența la penicilină, asociată, de cele mai multe ori, cu fenomenul de multirezistență (rezistența față de trei sau mai multe clase de antibiotice), se răspândește rapid pe întreg globul, devenind o preocupare serioasă(70).
În acest context, supravegherea rezistenței la antibiotice a S. pneumoniae este importantă pentru alegerea adecvată a terapiei empirice, pentru a detecta în timp util apariția de noi rezistențe și pentru a monitoriza campaniile de bună gestionare a antibioticelor sau a vaccinării(71). Astfel, începând cu anii 1990 testarea susceptibilității la antibiotice (TSA), în special la penicilina G, a pneumococilor a devenit indispensabilă pentru un tratament țintit și eficient.
Tratamentul infecțiilor pneumococice se recomandă în funcție de:
localizarea infecției (ex.: sistemul nervos central vs. alte localizări) și severitatea ei;
rezultatele testării susceptibilității la antibiotice;
factorii legați de gazda umană (ex.: hipersensibilitate la antibiotice, vârsta, funcția renală și hepatică, sarcina, posibile interacțiuni între medicamente).
Linii generale ale tratamentului:
majoritatea pacienților cu infecții neinvazive pot fi tratați în ambulator cu antibiotice conform rezultatelor TSA;
în cazul infecțiilor cauzate de tulpini pneumococice sensibile la penicilină, se recomandă tratament cu o penicilină sau o cefalosporină;
pacienții alergici la penicilină sau cefalosporine pot primi un macrolid pentru tratamentul infecțiilor neinvazive sau vancomicină pentru infecțiile severe;
pacienții din grupele de vârstă cu risc crescut, ca și cei cu imunodeficiențe, alte comorbidități sau forme severe de boală pneumococică trebuie spitalizați și tratați cu antibiotice pe cale intravenoasă și îngrijire de suport corespunzătoare;
în cazul pacienților cu infecții severe (ex.: meningită, endocardită, septicemie), cauzate de tulpini pneumococice rezistente la penicilină și cefalosporine, iar vancomicina s-a dovedit ineficientă, se recomandă tratamente alternative cu fluorochinolone, linezolid sau quinupristin-dalfopristin. Totuși, experiența cu aceste ultime antibiotice este limitată; în aceste cazuri se recomandă consultarea unui medic infecționist expert în utilizarea antibioticelor;
antibioticul, doza și calea de administrare trebuie ajustate în funcție de greutatea, funcția renală și hepatică a pacientului, dar și de severitatea bolii(72).
Prevenire
Emergența rezistenței la antibiotice a S. pneumoniae, o problemă tot mai serioasă pentru terapia infecțiilor pneumococice, a făcut necesară prevenirea bolii pneumococice prin relansarea profilaxiei vaccinale(73).
Deși în infecțiile pneumococice sunt implicate mai frecvent numai anumite serotipuri, dezvoltarea unui vaccin pe bază de polizaharide capsulare împotriva tuturor infecțiilor cu S. pneumoniae este obstrucționată, în principal, de specificitatea anticorpilor și de variațiile de serotipuri predominante între diferite zone geografice și evoluția demografică a populației(74).
Actualmente sunt disponibile:
un vaccin pneumococic polizaharidic, care conține 23 de serotipuri (VPP23) și acoperă aproximativ 90% dintre serotipurile incriminate în etiologia infecțiilor pneumococice invazive. Dar acest vaccin induce un răspuns imun umoral redus, cu protecție limitată și de scurtă durată (aproximativ 5 ani) și este eficient numai pentru subiecții > 2 ani, nefiind imunogen pentru copiii mici(75);
un vaccin pneumococic conjugat, care conține 13 serotipuri pneumococice (VPC13); polizaharidul pneumococic este conjugat cu o proteină difterică non-toxică (toxina difterică CRM197)(30,76), cu răspuns imunitar dependent de limfocitele T, stimulând producerea de anticorpi opsonizanți în titruri mai înalte și mai persistente decât VPP23. Astfel, VPC13 este mai eficient atât în prevenirea colonizării, cât și a bolii pneumococice invazive, la adulți, dar și la copiii < 2 ani. Serotipurile pneumococice conținute în acest vaccin au fost izolate foarte frecvent din boli pneumococice invazive. Din cauză că serotipul 19A, inclus în VPC13, este asociat cu infecțiile pneumococice invazive rezistente la antibiotice, acesta ar putea fi un important factor atât pentru reducerea incidenței BPI, cât și a rezistenței la antibiotice(75).
Totuși, utilizarea pe scară redusă a vaccinului pneumococic face ca S. pneumoniae să rămână în continuare agentul etiologic cel mai frecvent al infecțiilor care necesită spitalizare la toate grupele de vârstă.
Ca urmare a procentelor crescute de morbiditate și mortalitate prin bolile bacteriene invazive, în special prin BPI, atât la nivel mondial, cât și european s-au luat decizii pentru crearea de rețele naționale și internaționale pentru supravegherea și controlul bolilor infecțioase.
Situația în România
Nu funcționează un program național de supraveghere a bolilor bacteriene invazive și nu există o metodologie de diagnostic de laborator standardizată și armonizată la nivelul întregii țări.
Nu sunt cunoscute distribuția serotipurilor pneumococice în majoritatea zonelor din țară și implicarea acestora în boala pneumococică.
Nu sunt cunoscute prevalența și distribuția geografică a tulpinilor de S. pneumoniae rezistente la antibiotice.
Nu este cunoscut impactul clinic al rezistenței antimicrobiene asupra evoluției infecțiilor invazive și noninvazive pneumococice. Ca urmare a limitării testelor de laborator, adesea clinicienii prescriu empiric terapia antibacteriană, care poate fi inutilă sau poate să nu fie cea corectă.
Profilaxia vaccinală este foarte puțin utilizată. Vaccinarea antipneumococică a fost introdusă în planul național de imunizare încă din 2013, dar, din lipsa fondurilor, nu a fost pusă încă în aplicare.
Concluzii
Este imperios necesară implementarea unui program de supraveghere, pentru obținerea datelor privind povara bolii pneumococice. Eforturile de a evalua povara bolii pneumococice sunt importante, pentru a ajuta la instituirea unor intervenții eficiente, cum ar fi vaccinurile conjugate și programele de control al utilizării antibioticelor.
Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.