Antioxidanţii: mecanisme de acţiune şi aplicaţii în actul terapeutic

Introducere

Oxigenul, element indispensabil vieţii, poate deveni în mod paradoxal toxic, deoarece, în anumite condiţii şi sub influenţa unor factori specifici, poate genera o serie de specii reactive, cunoscute sub denumirea de specii reactive ale oxigenului (SRO) sau radicali liberi.

Azotul poate, de asemenea, genera specii reactive (SRN). Aceste specii, precum şi alte molecule reactive neradicalice (peroxidul de hidrogen, acidul hipocloros, monoxidul de azot) pot produce în organism alterări structurale şi funcţionale denumite generic stres oxidativ.

Stabilirea mecanismului formării radicalilor liberi a condus la crearea unor modalităţi de prevenire a reacţiilor oxidative din alimente, medicamente, produse cosmetice etc.

De asemenea, cunoaşterea rolului radicalilor liberi în declanşarea unor boli degenerative (cancer, boli inflamatorii, cardiovasculare etc.) şi mai ales a bolilor neurodegenerative (Alzheimer, Parkinson, scleroză multiplă) a creat premisele prevenţiei şi remedierii acestor afecţiuni prin intermediul substanţelor antioxidante. Acestea au capacitatea de a limita producerea de radicali liberi sau de a neutraliza ori stabiliza radicalii.

Stresul oxidativ – implicaţii funcţionale

În anumite procese, pentru menţinerea func­ţio­na­li­tăţii sistemelor vitale, organismul eliberează cantităţi mari de radicali liberi. Procesele în urma cărora se eliberează în organism radicali liberi pot fi:

Oxidarea substanţelor nutritive care furnizează energia necesară supravieţuirii.

Procesele de răspuns ale sistemului imunitar împotriva diferiţilor antigeni; neutralizarea acestora implică acţiunea unor radicali liberi specifici. Acţiunea prelungită a sistemului imunitar poate însă elibera o cantitate prea mare de radicali.

În sinteza hormonilor, prostaglandinelor şi a neu­ro­transmiţătorilor, radicalii liberi sunt intermediari reactivi esenţiali, dar pot fi, de asemenea, generaţi în cantităţi excesive.

Mediul înconjurător poate declanşa formarea radicalilor liberi – poluarea atmosferică, radiaţiile excesive, reziduurile toxice, fumatul favorizează formarea şi acu­mularea în organism a radicalilor liberi.

Deoarece iau naştere în majoritatea ţesuturilor şi organelor, radicalii liberi contribuie, prin stresul oxidativ creat, atât la modularea unor procese fiziologice, cât şi la declanşarea unor stări patologice.

Speciile reactive ale oxigenului, considerate verita­bili monştri moleculari, pot avea, în funcţie de con­cen­tra­ţia lor şi de activitatea enzimelor antioxidante, atât efecte benefice organismului, cât şi efecte dăunătoare acestuia. Literatura de specialitate evidenţiază în nume­roa­se studii caracterul dual al speciilor reactive ale oxigenului (SRO) şi speciilor reactive ale azotului (SRN) (two-faced)^(1,2).

Dintre efectele benefice ale agresiunilor stresante celulare amintim:

Proprietăţile antibacteriene şi antivirale ale SRO sunt folosite de către macrofagele şi leucocitele polimorfonucleare (PMN) în lupta contra infecţiilor.

SRO şi monoxidul de azot (N0) participă la fenomenul de autoreglare a circulaţiei arteriolo-capilare şi la realizarea citoprotecţiei miocardice.

Reacţiile adaptative produse de stresul oxidativ de efort se realizează tot prin mecanism radicalic.

Efectele dăunătoare ale stresului oxidativ devin evidente în următoarele situaţii:

Funcţiile somato-vegetative ale organismului la vârstnici sunt afectate de acumularea de radicali liberi ce determină accelerarea apoptozei (moartea programată a celulelor), denumită impropriu şi moarte fiziologică.

Bolile neurodegenerative de tipul bolii Parkinson sau Alzheimer sunt produse de acţiunea neurotoxică a radicalilor liberi asupra sistemului nervos central.

Procesul de carcinogeneză generat de radiaţii sau de diferite substanţe cancerigene este influenţat de creşterea concentraţiei radicalilor liberi.

Complicaţiile diabetului zaharat, în special nefropatia diabetică, se datorează în principal producţiei de radicali.

Consumul excesiv de băuturi alcoolice favorizează formarea în exces a radicalilor liberi şi diminuează activitatea enzimelor antioxidante; este afectată astfel funcţia hepatică, ajungându-se în final la ciroză hepatică.

Se poate trage concluzia că speciile reactive ale oxigenului şi azotului pot acţiona atât ca factori de autoreglare, apărare şi adaptare, cât şi ca generatori ai unor stări patologice, din cauza dezechilibrelor biochimice pe care le produc.

Antioxidanţi – mecanism de acţiune

Antioxidanţii sunt substanţe capabile să inhibe procesele oxidative din organism, intervenind în mecanismul de apărare a acestuia împotriva stărilor patologice generate de atacul radicalilor liberi.

Din cauza complexităţii şi varietăţii lor structurale, o clasificare riguroasă a substanţelor antioxidante este dificil de realizat. În general, antioxidanţii pot fi cla­si­ficaţi în două mari clase: antioxidanţi endogeni (interni) şi antioxidanţi exogeni.

Antioxidanţii endogeni (enzimatici sau neenzimatici) sunt compuşi prin care organismul îşi creează propriile sisteme de inactivare a SRO. Aceştia au capacitatea de a neutraliza radicalii liberi, constituind un factor de apărare naturală a organismului.

Dintre enzimele antioxidante amintim, în primul rând, superoxid-dismutaza, catalaza şi glutation-peroxidaza. Aceste enzime intervin în diferite procese oxidative din organism. Astfel, producerea în exces a radicalilor liberi, în special a radicalului hidroxid – OH, poate afecta lipidele din membranele celulare, producând peroxidarea lipidică. Acest proces are loc printr-un mecanism radicalic înlănţuit, care implică etapele caracteristice procesului general de autooxidare: iniţierea, propagarea şi întreruperea lanţului. Enzimele antioxidante pot acţiona fie prin inactivarea factorului prooxidant din mediu (ceea ce determină o întârziere a atacului oxidativ), fie prin captarea radicalilor formaţi în diferite etape ale reacţiei.

De asemenea, enzimele antioxidante pot inhiba producerea radicalilor liberi şi prin complexarea unor ioni ai metalelor tranziţionale, ioni ce catalizează reacţiile oxidative.

Antioxidanţii neenzimatici sunt produşi în organism în urma metabolizării unor compuşi importanţi din punct de vedere fiziologic. În această categorie pot fi incluşi acidul uric, bilirubina, albumina etc. Astfel, acidul uric poate capta radicalii oxigenului, protejând hemoglobina şi ADN-ul de stresul oxidativ, iar bilirubina inhibă peroxidarea acizilor graşi polinesaturaţi.

În cazul în care antioxidanţii endogeni nu pot asigura un control riguros şi o protecţie completă a organismului împotriva stresului oxidativ, se impune intervenţia antioxidanţilor exogeni. Aceştia sunt furnizaţi fie prin alimentaţie, fie prin aport farmaceutic, din forme de condiţionare care au în compoziţia lor produşi cu acţiune antioxidantă.

Antioxidanţii exogeni pot fi naturali sau sintetici. Antioxidanţii naturali se regăsesc în plante, iar din această categorie fac parte: polifenolii (flavonoidele, resveratrolul, curcuminele), vitaminele antioxidante (vitaminele A, E, C, K), coenzima Q₁₀, unii compuşi cu sulf (tioli).

Polifenolii au acţiune antioxidantă atât datorită caracterului lor reducător, cât şi capacităţii lor de a chelata (complexa) ionii metalici, prevenind astfel acţiunea catalitică a metalelor în procesul de formare a speciilor iniţiatoare a mecanismului radicalic.

Cerealele, legumele şi fructele constituie o sursă majoră de flavonoide în dietă. De asemenea, frunzele unor mirodenii precum salvia, rozmarinul, oregano şi cimbru prezintă o puternică acţiune antioxidantă datorită conţinutului ridicat în polifenoli.

Vitaminele (A, E, C, K) au un potanţial antioxidant ri­di­cat; vitaminele A şi E constituie factori de protecţie efi­cienţi în peroxidarea lipidică, având astfel un rol im­por­tant în păstrarea integrităţii membranelor celulare. Aceste vitamine intervin şi în alte procese oxidative.

Vitamina C (acidul ascorbic) are acţiune antioxidantă datorită capacităţii de a ceda cu uşurinţă un electron, constituind astfel un agent de reducere eficient pentru multe specii oxidante.

De asemenea, unele minerale au un rol important în apărarea organismului de atacul radicalilor liberi. Dintre acestea, amintim seleniul, zincul şi cuprul, metalele respective fiind componente integrale ale metaloproteinelor antioxidante.

Antioxidanţii sintetici prezintă o alternativă terapeutică valoroasă, obţinerea unor antioxidanţi sintetici eficienţi constituind în continuare preocuparea multor cercetători. S-au realizat astfel analogi ai α-tocoferolului (vitamina E), analogi ai coenzimei Q₁₀ etc.

Indiferent de categoria în care sunt incluşi, acţiunea antioxidanţilor se poate manifesta în următoarele direcţii⁽³⁾:

Antioxidanţii, prin acţiunea lor reducătoare, pot inhiba formarea radicalilor liberi.

Antioxidanţii pot capta radicalii, fiind denumiţi şi scavanger.

Substanţele antioxidante pot acţiona ca agenţi de complexare (chelatori) ai ionilor metalelor tranziţionale care catalizează procesele prooxidante din organism.

Rolul antioxidanţilor în terapie

Având în vedere mecanismul de acţiune, se poate considera că antioxidanţii au un rol important atât în prevenirea unor afecţiuni, cât şi în reducerea efectelor acestora⁽⁴⁾.

Bolile cardiovasculare. Peroxidarea lipidică joacă un rol major în ateroscleroză şi în declanşarea unor afecţiuni cardiovasculare. Acizii graşi polinesaturaţi din membranele celulare pot fi oxidaţi cu formarea unor radicali liberi, responsabili de procesele toxice care au loc în pereţii arterelor⁽⁵⁾.

Intervenţia unor antioxidanţi, în special a celor naturali, prin dietă, poate preveni sau întârzia oxidarea LDL, reducând astfel incidenţa bolilor cardiovasculare^(6,7).

Consumul mai ridicat de vitamina C şi o concentraţie mai ridicată de vitamine C, E şi β-caroten sunt asociate cu un risc mai scăzut de mortalitate cardiovasculară⁽⁸⁾.

Afecţiunile maligne. S-a demonstrat că prezenţa radicalilor liberi şi a dereglărilor oxidative este una dintre cauzele producerii afecţiunilor maligne. Antioxidanţii au funcţia esenţială de a proteja celulele de atacul speciilor reactive ale oxigenului.

S-a demonstrat rolul chemoprotectiv al unor an­ti­oxi­danţi – carotenoidele, vitaminele E şi C, seleniul, zincul. Aceşti antioxidanţi împiedică malignizarea unor celule normale şi inhibă multiplicarea celulelor canceroase, fiind implicaţi în prevenirea apariţiei cancerului gastric, a celui de prostată sau a cancerului cutanat. S-a constatat că zincul are rol antioxidativ protector asupra pielii⁽⁹⁾.

La nivel gastric, vitaminele E şi C inhibă formarea de nitrozamine cancerigene din nitriţii folosiţi drept conservanţi alimentari.

Sistemul imunitar este foarte sensibil la perturbările oxidative. Din acest motiv, o protecţie adecvată cu substanţe antioxidante este recomandată. În infecţii, procese inflamatorii, senescenţă sau când fumăm se accentuează stresul oxidativ, iar intervenţia antioxidanţilor poate opri deteriorarea sistemului imunitar^(10-12).

De asemenea, antioxidanţii pot avea un rol important şi în cazul infecţiilor cu HIV. Vitamina E, β-carotenul şi vitamina C pot mări intervalul de timp dintre infectarea cu virus şi apariţia simptomelor clinice^(13,14).

Este important de remarcat faptul că antioxidanţii pot limita toxicitatea medicamentelor folosite în tratamentul SIDA.

Diabetul zaharat. La pacienţii cu diabet zaharat s-au constatat o creştere a concentraţiei peroxizilor lipidici în plasmă şi, de asemenea, un nivel scăzut al vitaminelor C şi E. Aportul exogen de antioxidanţi (vitamine antioxi­dante, seleniu, acid α-lipoic, bioflavonoide, antociani) este foarte necesar.

Acidul α-lipoic se foloseşte în prezent în tratamentul polineuropatiei diabetice. Bioflavonoidele şi antocianii, prin grupările cu caracter reducător pe care le conţin, neutralizează radicalii liberi şi complexează ionii metalelor tranziţionale care catalizează reacţiile de formare a radicalilor liberi. Prin aceste mecanisme, substanţele respective previn apariţia tulburărilor vasculare^(15,16).

O dietă bogată în carotenoide totale, în special β-caroten, a fost asociată cu un risc mai scăzut de diabet de tip 2. Au fost realizate studii în această direcţie, dar s-a constatat că rezultatele obţinute nu sunt suficiente pentru o concluzie clară⁽¹⁷⁾.

Afecţiunile neurodegenerative. La nivel cerebral există o cantitate mare de acizi graşi polinesaturaţi, iar sistemele antioxidante sunt în număr redus.

Una dintre maladiile neurodegenerative datorate acţiunii speciilor reactive ale oxigenului este boala Alzheimer, caracterizată prin atrofie cerebrală generalizată. Suplimen­tarea dietei cu vitamine antioxidante (vitaminele A, E şi C) poate ameliora unele simptome ale bolii, în special pier­derea memoriei^(18,19).

De asemenea, administrarea unei alimentaţii bogate în antioxidanţi poate să scadă riscurile apariţiei bolii Parkinson⁽²⁰⁾.

Ameliorarea stărilor depresive se poate realiza cu ajutorul antioxidanţilor naturali. S-a demonstrat că dieta mediteraneeană, bogată în legume, fructe, peşte şi ulei de măsline, poate constitui un suport pentru prevenţia şi tratamentul depresiei la adulţi⁽²¹⁾.

Concluzii

Numeroase studii clinice au condus la concluzia că antioxidanţii, endogeni sau exogeni, previn sau limitează extinderea stresului oxidativ, dar nu vindecă miraculos.

Unele medicamente au ele însele, pe lângă acţiunea terapeutică principală, şi efect antioxidant. Antioxidanţii pot fi, de asemenea, introduşi în formula unui medicament sau pot fi furnizaţi sub formă de suplimente nutritive.

În prezent se insistă foarte mult asupra rolului dietei antioxidante în protecţia organismului. Consumul adecvat de fructe şi legume proaspete, sucuri naturale, ceaiuri, ulei de măsline etc. determină o creştere a imunităţii organismului şi o rezistenţă crescută a acestuia la infecţii.

Rolul antioxidanţilor în menţinerea echilibrului oxidativ al organismului este de necontestat, iar intervenţia acestora în diferite procese metabolice poate fi valorificată pe larg în actul terapeutic.

Conflict of interests: The author declares no con­flict of interests.