Asocierea dintre dezvoltarea astmului şi modificările microbiotei

Introducere

Astmul este cea mai comună boală cronică netransmisibilă, afectând mai mult de 300 de milioane de oameni la nivel global⁽¹⁾. Astmul este cea mai frecventă boală cronică a copilăriei⁽²⁾. Atât la copil, cât şi la adult, astmul reprezintă o afecţiune cronică frecventă, cu implicaţii importante pentru sănătatea individului, a familiei, dar şi pentru societate^(1,2). Astmul este definit ca o boală cronică inflamatorie a căilor respiratorii, caracterizată prin episoade variabile, reversibile şi recurente de obstrucţie difuză şi variabilă a fluxului de aer şi prin hiperreactivitatea căilor aeriene⁽¹⁾. Simptomatologia reprezentată de episoade recurente de wheezing, dispnee, tuse şi constricţie toracică este reversibilă spontan sau în urma tratamentului. Din cauza diferitelor fenotipuri ale astmului copilului, a fost dificil să se ajungă la un consens asupra unei definiţii clare a afecţiunii la copiii cu vârsta sub 5 ani. Astfel, se recomandă abordarea simptomelor ce definesc diverse fenotipuri ale wheezingului⁽²⁾. În ultimii ani s-a observat creşterea incidenţei astmului şi s-au înmulţit preocupările cercetătorilor şi ale medicilor în acest domeniu.

Factorii de mediu implicaţi în apariţia astmului

Astmul rezultă dintr-o interacţiune între diverşi factori de mediu şi genetici^(1,2). Factorii de mediu care determină apariţia astmului acţionează prenatal, în timpul sarcinii – dezvoltarea diferitelor alergii începe prenatal⁽²⁾. Unele studii raportează funcţia pulmonară alterată la nou-născuţii din mame fumătoare versus nou-născuţi din mame nefumătoare⁽³⁾. Fumatul creşte riscul de astm; consilierea femeilor gravide cu privire la efectele adverse ale expunerii la fumat ar trebui să ia în considerare faptul că prezenţa astmului la viitoarea mamă reprezintă un motiv suplimentar pentru a evita expunerea la fumul de ţigară^(1,3).

Alergenii pot fi întâlniţi atât în aer liber, în mediul exterior, cât şi în interior. Prezenţa lor, mai ales în primele luni de viaţă, se asociază cu un risc crescut de astm în copilărie^(1,3).

În acest articol, vom sublinia şi discuta cunoştinţele actuale privind influenţa factorilor de mediu cu dezvoltarea şi severitatea astmului bronşic, cu accent special pe factorii de mediu care influenţează compoziţia microbiotei din intestine şi din plămân.

Patogenia astmului bronşic în timpul copilăriei poate fi corelată cu factori precum naşterea prin cezariană, utilizarea antibioticelor în perioada neonatală, dieta maternă săracă în fibre, alimentaţia artificială şi varietatea microbiană în urma expunerii la mediu^(1,4).

Prin microbiom se înţelege genomul colectiv, suma  tuturor microorganismelor asociate cu corpul uman. Microbiota reprezintă suma microorganismelor (bacterii, virusuri, fungi, protozoare) care populează suprafeţele interioare şi exterioare ale corpului uman (tegument, mucoasele intestinale, respiratorii, vaginale).

Variabilitatea microbiotei şi apariţia astmului

Organismul uman are dezvoltat un număr enorm de microorganisme, cum ar fi bacterii, virusuri şi fungi, care există pe suprafeţele sale interne – mucoase şi externe – tegument⁽⁴⁾. Potrivit studiilor publicate până în prezent, colonizarea microbiană a suprafeţelor mucoase în timpul copilăriei este importantă pentru dezvoltarea, întreţinerea şi controlul sistemului imunitar, ulterior^(4,5).

Disbioza, adică afectarea microbiotei, în special a microbiotei intestinale, a fost asociată cu dezvoltarea mai multor boli, inclusiv bolile alergice şi astmul⁽⁶⁾. O lungă perioadă de timp, mucoasa căilor respiratorii inferioare a fost considerată sterilă, dar numeroase studii publicate au arătat prezenţa şi la acest nivel a propriei microbiote^(7,8). În consecinţă, şi disbioza microbiană pulmonară ar putea fi luată în considerare atunci când se studiază relaţia de cauzalitate pentru dezvoltarea bolilor respiratorii cronice, precum astmul^(7,8).

Rolul microbiomului intestinal în patogeneza astmului a fost studiat şi revizuit pe larg în ultimele decenii^(4-6). Acest lucru este uşurat de posibilitatea neinvazivă de recolectare a probelor ce conţin biomasă bacteriană mare versus microbiotă pulmonară^(6-8). Se apreciază că densitatea microbiană în plămân este mult mai mică în comparaţie cu cea intestinală^(4,6-8).

Multe studii asupra microbiotei căilor respiratorii inferioare au comparat compoziţia microbiotei pulmonare de la adulţi şi copii sănătoşi cu cea a pacienţilor diagnosticaţi cu astm^(4,7,9). Acest studiu a arătat că bacteriile din genul Bacteroidetes – şi în special specia Prevotella – au fost mai frecvente la subiecţii sănătoşi decât la subiecţii cu astm⁽⁹⁾. Aceste microorganisme aparţin grupului de bacterii anaerobe Gram-negative, bacterii greu de cultivat. Studiile ulterioare au documentat că genurile Firmicutes (specia Streptococcus), Proteobacteria (specia Acinetobacter) şi Actinobacteria (specia Corynebacterium) sunt cele mai abundente în plămânii indivizilor sănătoşi^(4,9). Aceste genuri bacteriene sunt încă prezente şi abundente la pacienţii cu astm, dar pare să existe o tendinţă de schimbare între genuri care ar putea genera o disbioză^(4,9).

Colonizarea plămânului uman cu microorganisme este strâns legată de anatomia şi fiziologia sa. Microorganismele respiratorii care intră în cavitatea bucală ajung la plămâni fie în suspensie, fie în diferite complexe cu microparticule^(4,9). Căile aeriene superioare au o mucoasă stratificată, cu epiteliul respirator cilindric acoperit de o peliculă de mucus. Fluctuaţia constantă a fluidului mucos şi a fluxului de aer determină echilibrul dintre dezvoltarea şi eliminarea microbiană. Eliminarea microorganismelor este susţinută de micromişcări mucociliare şi de tuse, toate aceste procese fiind influenţate de starea imunitară a gazdei^(4,9). Odată cu tranziţia de la tractul respirator superior la cel inferior, gradienţii de presiune şi temperatură se modifică şi pot favoriza creşterea bacteriană a unor comunităţi bacteriene prin crearea de zone anaerobe⁽⁹⁾. Cele mai mici unităţi pulmonare, alveolele de la capătul arborelui bronşic, sunt compuse din pneumocite de tip I, un strat subţire de celule epiteliale scuamoase şi din pneumocite de tip II, producând un surfactant pulmonar^(9,10). Surfactantul constă din fosfolipide (90%) şi proteine, precum proteinele tensioactive de la A la D, cu un rol înnăscut major în clearance-ul bacterian şi viral⁽¹⁰⁾.

S-a propus că principala sursă de colonizare a căilor respiratorii inferioare este microbiomul rezident al căilor aeriene superioare, influenţat de naşterea prin cezariană, utilizarea antibioticelor în perioada neonatală şi de alimentaţia artificială în primele luni cu formule de lapte^(4,9). De asemenea, pătrunderea bacteriilor către căile respiratorii inferioare poate fi explicată mai degrabă prin microaspiraţia secreţiilor orofaringiene şi, într-o măsură mai mică, prin inhalare directă^(4,11). Nu numai orofaringele, ci şi nazofaringele sunt descrise ca fiind o sursă de microbi aspiraţi, în special la copiii cu producţie crescută de secreţii nazale^(4,12). Aceste studii susţin în totalitate un model ecologic, compoziţia microbiomului respirator fiind determinată de mai mulţi factori: 1) migrarea microbiană prin microaspiraţie din căile aeriene superioare împreună cu eliminarea microbiană prin tuse; 2) clearance-ul mucociliar; 3) atât apărarea adaptativă, cât şi cea înnăscută a gazdei şi 4) condiţii de creştere bacteriană, cum ar fi pH-ul, prezenţa oxigenului, precum şi prezenţa inflamaţiei⁽⁴⁾. La indivizii sănătoşi, au fost observate o densitate scăzută şi o reînnoire continuă a microbiomului pulmonar, cu o rată scăzută de replicare bacteriană^(4,9,11,12).

Condiţiile care favorizează replicarea sporită şi per­sis­tenţa anumitor specii bacteriene ar putea induce un dez­echilibru sau o disbioză a microbiomului pulmonar care poate conduce la dezvoltarea astmului^(4,11).

În 2019, un studiu efectuat de Chiu et al. a analizat microbiota intestinală la copiii cu rinită sau astm versus copiii sănătoşi⁽¹³⁾. S-au efectuat analize ale compoziţiei microbiomului folosind secvenţierea ARN-ului bacte­rian. De asemenea, a fost efectuată o analiză integrativă prin care s-a corelat compoziţia microbiomului intestinal cu nivelurile de IgE specifice alergenilor pentru rinită alergică şi astm⁽¹³⁾. Colonizarea cu specii de Clostridium difficile (Firmicutes) la vârsta de 1 lună a fost asociată cu wheezing şi astm la vârsta de 6 ani^(4,14).

Prezenţa Clostridium difficile şi Escherichia spp. se asociază cu niveluri crescute de IgE specifice acarienilor şi cu riscul de astm bronşic în copilăria timpurie⁽¹³⁾. Beta-alanina fecală ar putea fi un biomarker specific care leagă disbioza metabolică a microbiotei intestinale de Clostridium şi Escherichia spp. în astmul cu debut în copilărie^(4,13).

Studiile epidemiologice au arătat o serie de expuneri la factorii de mediu asociate cu astmul care ar putea explica creşterea prevalenţei astmului din ultimii ani⁽¹⁵⁾. Multe dintre aceste expuneri sunt asociate cu evenimente timpurii de viaţă, cunoscute pentru influenţa lor asupra microbiotei, şi aici ne referim la tipul de naştere şi de alimentaţie în primele luni de viaţă, expunerea la antibiotice prenatală şi perinatală, mediul urban versus rural^(4,5,9,15). Ipoteza microbiotei sugerează că microbiota intestinală este legătura dintre aceste expuneri la factorii de mediu şi sistemul nostru imunitar, iar multe studii recente au identificat microbiota intestinală ca o potenţială ţintă terapeutică în prevenirea astmului şi a bolii atopice, precum şi a altor boli cronice^(6-9,15). Există acum dovezi la şoareci şi oameni privind existenţa „ferestre epigenetice” timpurii în care efectele disbiozei microbiene intestinale sunt cele mai puternice în dezvoltarea imunităţii umane^(6,18). Studiul efectuat de Russell et al. arată că tratamentul antibiotic perinatal al şoarecilor exacerbează inflamaţia căilor respiratorii prin creşterea imunoglobulinei E (IgE) serice şi la nivelul mucoasei căilor aeriene, precum şi prin scăderea acumulării de celule T reglatoare (Treg) în colon⁽¹⁹⁾, relevând astfel modificările imunităţii determinate de utilizarea perinatală a antibioticelor. Mai sunt necesare încă multe cercetări care să studieze aceste asocieri între modificările microbiene intestinale timpurii şi dezvoltarea astmului.

Alterările microbiotei intestinale nu sunt limitate doar la schimbări în componenţa şi prevalenţa microbilor intestinali⁽¹⁷⁾, dar includ şi modificări în producţia de metaboliţi ai microorganismelor care colonizează intestinul, cum ar fi acizii graşi cu lanţ scurt şi alţi metaboliţi care interacţionează cu celulele imune ale gazdei^(16,17). Modificările metaboliţilor microflorei intestinale au fost implicate şi în reducerea migraţiei celulare inflamatorii a căilor respiratorii în timpul proceselor de inflamaţie pulmonară⁽¹⁷⁾. De asemenea, studiile publicate arată modificări în producţia de acizi graşi cu lanţ scurt de către microbiota intestinală asociate cu dezvoltarea alergiilor alimentare la copii⁽¹⁷⁾. În plus, prin măsurarea unui set complet de metaboliţi cu molecule mici, cunoscuţi şi sub numele de metabolom, studii recente au arătat că există mai mulţi metaboliţi asociaţi cu astmul⁽¹⁷⁾. Acest semnal metabolic implică metaboliţi a căror origine este gazda, dar şi microbacteriană⁽¹⁷⁾, ambii importanţi în patogenia astmului. Cu toate acestea, din ce se cunoaşte până acum, nu există cercetări actuale care să vizeze detectarea modificărilor metabolice timpurii înainte de diagnosticarea astmului bronşic, modificări care să poată fi utilizate ca biomarkeri pentru a prezice sau a preveni dezvoltarea bolii⁽¹⁷⁾.

Studiul Canadian Healthy Infant Longitudinal Development (CHILD) a fost conceput pentru a analiza factorii implicaţi în dezvoltarea astmului şi a bolii atopice. Este un studiu multicentric, longitudinal, prospectiv, care urmăreşte sugarii de la naştere până la vârsta de 5 ani. Studiul CHILD susţine existenţa unei legături între disbioza microbiană intestinală în primele 100 de zile de viaţă, caracterizată prin reduceri a patru genuri bacteriene – Lachnospira, Veillonella, Faecalibacterium şi Rothia – şi un risc crescut de a dezvolta astm în copi­lă­rie^(17,20). Această asociere a fost confirmată într-un model experimental de astm la şoarece, suplimentarea cu aceşti taxoni bacterieni ameliorând inflamaţia pulmonară la şoareci^(17,20). 

Studiile indică faptul că, la oameni, primele 100 de zile de viaţă reprezintă o fereastră critică timpurie în care disbioza microbiană intestinală este legată de riscul de astm şi boli alergice^(17,20). În plus, studiile arată, de asemenea, că modificările microbiene intestinale sunt mult mai puţin evidente până la vârsta de 1 an, sugerând că intervenţiile terapeutice pentru a aborda disbioza microbiană ar trebui să aibă loc postnatal timpuriu^(17,21). Studiile viitoare în cohorte umane similare care vor avea în vedere intervale de timp suplimentare pe parcursul primului an de viaţă vor ajuta la determinarea cu o mai bună acurateţe a intervalului de timp în care această disbioză poate fi detectată, precum şi a dinamicii acesteia^(17,21). În plus, s-a demonstrat că utilizarea antibioticelor perinatale la om are un impact semnificativ asupra microbiotei intestinale, ducând la modificări ale răspunsului imunitar adaptativ şi la o susceptibilitate crescută la bolile inflamatorii pulmonare^(17,22). La oameni, utilizarea prenatală şi postnatală a antibioticelor este asociată cu un risc crescut de a dezvolta astm⁽¹⁷⁾.

Deşi impactul microbiotei intestinale asupra astmului legat de obezitate nu a fost examinat, există dovezi că microbiota intestinală are capacitatea de a afecta alte fenotipuri de astm bronşic. Un impact al modificărilor timpurii ale microbiotei intestinale asupra adipozităţii şi stării de inflamaţie a plămânilor a fost, de asemenea, observat⁽²²⁾. S-au observat îmbunătăţiri ale controlului astmului, ale funcţiei pulmonare şi hiperreactivităţii căilor respiratorii după intervenţia chirurgicală bariatrică, astfel încât tot mai multe studii s-au orientat spre investigarea rolului potenţial al modificărilor microbiomului intestinal şi al căilor respiratorii bacteriene după intervenţia chirurgicală bariatrică în ameliorarea simptomelor astmului. În urma intervenţiilor de chirurgie bariatrică, au fost raportate modificări rapide şi persistente (ani) ale microbiotei intestinale⁽²²⁾. Se crede că microbiomul intestinal modulează răspunsurile celulare ale căilor respiratorii prin acizii graşi cu lanţ scurt şi prin mediatori inflamatori⁽²²⁾.

Concluzii

Astmul are un determinism complex, iar expunerea precoce la diferiţi factori de mediu se asociază cu creşterea pre­valenţei lui. De asemenea, microbiota intestinală şi pul­monară ar putea avea un impact asupra asocierii cu astm prin modificări ale celulelor imunomodulatoare, prin modificări ale compoziţiei, dar şi prin modificări ale metaboliţilor microflorei intestinale. Microbiomul intestinal are, de asemenea, un impact asupra imunităţii sistemice. Având în vedere capacitatea microbiotei intestinale de a perturba diferite celule intestinale şi sistemul imunitar, există studii care sugerează că modificările microbiotei intestinale ar putea juca un rol în astmul legat de obezitate.

Conflict of interests: The authors declare no con­flict of interests.