Boala celiacă – în atenţia medicului de familie

Boala celiacă, sau enteropatia indusă de gluten, este o afecţiune autoimună, care se manifestă prin diferite tulburări apărute la ingestia de gluten, o proteină pe care o regăsim în grâu, orz, secară şi alac. Până nu demult se considera că este o boală a copilăriei, dar în ultimii ani s-au extins cercetările asupra incidenţei acestei boli la vârsta adultă, mai ales că manifestările în acest caz pot fi înşelătoare sau chiar pot lipsi o perioadă lungă. Boala celiacă a devenit astfel comună în patologia adultului, adolescentului sau copilului. Se estimează că boala afectează aproximativ 1% din populaţie, dar rămâne în continuare o afecţiune subdiagnosticată⁽¹⁾ din cauza formelor atipice şi asimptomatice.

Boala apare la indivizi cu predispoziţie genetică, prevalenţa afecţiunii la membrii aceleiaşi familii fiind crescută. Există studii care au demonstrat posibila implicare a adenovirusului 12, care prezintă o structură ce coincide parţial cu un segment din lanţul polipeptidic al gliadinei, putând exista o reacţie imună încrucişată împotriva virusului şi a gliadinei. Susceptibilitatea genetică depinde de complexul major de histocompatibilitate, genele răspunzătoare fiind localizate pe braţul scurt al cromozomului 6. În decursul timpului au fost emise mai multe ipoteze privind patogenia bolii: ipoteza enzimatică (deficit de peptidază eritrocitară), ipoteza membranară (efectul toxic direct al gliadinei asupra enterocitului prin intermediul unui receptor specific din celulele imature) şi ipoteza imunitară (reacţie imunitară inadecvată, determinată de gliadină, cu producerea de anticorpi antigliadină de tip IgA şi IgG)⁽²⁾. Prevalenţa la rudele de gradul întâi este estimată la aproximativ 5-10%; au fost descoperite asocieri frecvente cu anumiţi markeri de histocompatibilitate, prezenţa HLADQ2 fiind demonstrată la 95% dintre pacienţii cu celiachie, iar a HLADQ8 la restul de 5%. Prezenţa HLADQ2 şi a HLADQ8 este considerată o condiţie necesară, dar nu suficientă pentru determinismul genetic al bolii, întrucât pot exista şi persoane care să nu prezinte sensibilizarea la gluten (deşi au prezente HLADQ2 sau HLADQ8). Determinările genetice nu sunt folosite ca test de screening pentru diagnosticul de celiachie, dar pot fi folosite în situaţii deosebite pentru precizarea riscului genetic. Patogenia bolii este complexă; se consideră că este o enteropatie mediată imunologic, în care sunt implicate mecanisme imune umorale şi celulare. Distrugerea enterocitelor sub acţiunea gliadinei şi atrofia vilozitară determină scăderea suprafeţei de absorbţie intestinală, având drept consecinţă instalarea unui sindrom de malabsorbţie pentru lipide, glucide şi proteine, simptomele clinice fiind consecinţa acestor modificări morfopatologice.

Manifestări clinice

Tabloul clasic al bolii se descrie la copilul mic, când debutul survine de obicei la 6-24 de luni de la introducerea făinoaselor în alimentaţie, dar este general admis că boala poate debuta practic la orice vârstă. Se pare că introducerea glutenului în alimentaţie la vârste mici ar putea favoriza debutul precoce al bolii. Evoluţia este insidioasă, episoade acute alternând cu perioade de remisiune; în timpul episoadelor acute se remarcă prezenţa scaunelor modificate, voluminoase (de 8-10 ori cantitatea normală), păstoase, deschise la culoare, spumoase, grăsoase. Uneori remarcăm apariţia vărsăturilor şi a anorexiei; în timp, apar scăderea ponderală şi falimentul creşterii. Aspectul tipic al copilului este caracteristic, cu extremităţi subţiri (hipotrofia şi hipotonia maselor musculare), iar abdomenul este mărit în volum, proeminent („abdomen de batracian”), din cauza acumulării unei cantităţi însemnate de gaze în intestin şi a hipotoniei musculare. Cazurile netratate se însoţesc de întârzierea creşterii şi maturaţiei scheletului, precum şi de numeroase deficienţe nutriţionale (fier, vitamine, proteine). De asemenea, pot să apară tulburări de comportament, irascibilitate, perioade de furie alternând cu perioade de apatie sau tulburări de somn, simptome ce dispar odată cu ameliorarea bolii⁽³⁾. Alte semne care se pot evidenţia la copilul mic se datorează deficitului de factori nutriţionali: tegumentele sunt palide şi uscate (anemie feriprivă), firul de păr este casant, decolorat, apar edeme uneori (hipoproteinemie), echimoze, hematoame (malabsorbţie de vitamină K). Debutul mai tardiv, după vârsta de 4 ani, asociază hipotrofie staturo-ponderală, pubertate întârziată, hipoplazia smalţului dentar, dureri abdominale recurente, constipaţie alternând cu scaune voluminoase, decolorate, oboseală, scăderea performanţelor şcolare; de asemenea, poate favoriza apariţia ADHD sau a focarelor de epilepsie la copil.

Astăzi se consideră că principalele modalităţi de prezentare a pacienţilor cu boală celiacă sunt: forma clasică, asociată cu diaree, şi forma de boală tăcută, asimptomatică sau paucisimptomatică, sau forma cu manifestări atipice. Formele de boală asimptomatice sau cu simptome atipice sunt tot mai frecvent diagnosticate, pacienţii putând să prezinte manifestările unui sindrom de intestin iritabil, anemie, osteoporoză, boli neurologice sau neoplazii. Cazurile clasice care se manifestă prin sindrom de malabsorbţie şi diaree sunt tot mai rar întâlnite în comparaţie cu formele atipice; de aceea, se consideră astăzi că boala celiacă este o afecţiune multisistemică, şi nu doar o boală a intestinului⁽⁴⁾.

La adulţi, boala este diagnosticată frecvent în decadele 4-6, remarcându-se o predominanţă a sexului feminin (2/1). Principalul mod de prezentare rămâne totuşi diareea, întâlnită în cele mai multe din cazuri; este de menţionat faptul că simptomele sunt frecvent prezente cu câţiva ani (11 ani în medie) înaintea diagnosticului pozitiv de boală celiacă. La adulţi sunt rar întâlnite formele tipice de boală, cu simptome gastrointestinale severe sau cu tulburări grave de malabsorbţie. De asemenea, la adulţi se asociază mai rar scăderea ponderală semnificativă. Majoritatea pacienţilor sunt diagnosticaţi şi trataţi mulţi ani ca având sindrom de intestin iritabil. Cele mai frecvente simptome care apar la adulţi sunt redate în caseta 1⁽⁵⁾.

Diareea reprezintă simptomul cel mai comun şi mai sugestiv şi la adult, fiind întâlnit în circa 70% din cazuri; de cele mai multe ori se ameliorează în câteva săptămâni după introducerea dietei de excludere a glutenului, dar în unele cazuri poate persista ca diaree cronică. La adulţi întâlnim mai frecvent dureri abdominale, balonări, distensie gazoasă a intestinului, constipaţie alternând cu diaree, greţuri, vărsături şi pirozis din cauza refluxului gastroesofagian.

Printre simptomele atipice menţionăm simptomatologia neurologică, în special de tip senzorial (parestezii), la nivelul membrelor şi câteodată la nivelul feţei, cefalee, fatigabilitate, ataxie, deficit cognitiv uşor. Biopsia de piele poate evidenţia în unele cazuri distrugeri ale fibrelor nervoase la acest nivel, deşi testele de explorare a conducerii nervoase sunt de obicei normale. Manifestările neurologice au fost identificate la unu din cinci pacienţi cu boală celiacă, în special ataxia (ipoteza anticorpilor anticelule cerebeloase) şi neuropatia⁽⁷⁾.

Simptomatologia articulară este observată inconstant, cel mai adesea sub forma unor artralgii difuze şi mai rar ca artrite sau sacroileite. Multe boli autoimune (poliartrita reumatoidă, artrita juvenilă, lupusul eritematos sistemic, sindromul Sjögren) pot asocia în timp boală celiacă⁽⁷⁾.

Dermatita herpetiformă este întâlnită mai frecvent la adulţi (în special la bărbaţi) decât la copii şi constă dintr-o erupţie papuloveziculoasă, pruriginoasă, distribuită de ce­le mai multe ori simetric pe zonele de extensie: coa­te, ge­nunchi, fese, umeri, scalp. Biopsia cutanată evi­den­ţia­ză depozite caracteristice de IgA în dermul papilar şi de multe ori pacienţii prezintă autoanticorpi împotriva trans­glu­ta­minazei epidermale⁽⁷⁾.

Osteoporoza este o manifestare frecventă la adulţi, în special la vârstnici şi la femeile la menopauză. Se explică prin afectarea absorbţiei calciului, magneziului şi vitaminei D, creşterea turnoverului osos şi probabil un rol le revine şi autoanticorpilor antiosteoprotegerine. Tratarea bolii şi măsurile de suplimentare a deficitelor sunt obligatorii pentru a preveni fracturile⁽⁷⁾.

Infertilitatea poate fi întâlnită atât la bărbaţi, cât şi la femei. Deficitul de oligoelemente şi acid folic determină, în plus, avorturi repetate şi afectează dezvoltarea fătului.

Unele studii au descris şi alte manifestări extraintestinale care se pot asocia cu boala celiacă: uveite, psoriazis, astm bronşic, creşterea modestă a riscului cardio­vascular⁽⁸⁾, neconfirmată în unele studii⁽⁹⁾, depresie, anxietate, schizofrenie.

Pacienţii cu boală celiacă pot prezenta o multitudine de comorbidităţi, cum ar fi frecvenţa crescută a manifestărilor autoimune (poliartrită reumatoidă, tiroidită autoimună, boli autoimune hepatice, cardiomiopatia autoimună, psoriazis, diabet zaharat de tip 1, colită colagenoasă sau limfocitară), a neoplaziilor sau asociază boli genetice (sindrom Down, sindrom Turner). În ceea ce priveşte neoplaziile, studiile au arătat o creştere a ratei carcinomului esofagian, adenocarcinomului intestinal, limfomului non-Hodgkin şi a melanomului. Se pare că dieta lipsită de gluten protejează aceşti pacienţi împotriva malignităţilor, cu efecte mai modeste în ceea ce priveşte limfomul.

Paraclinic

Anemia hipocromă, microcitară, hiposideremică (sideremia şi feritina scăzute), depistată la un pacient accidental, fără evidenţierea surselor de sângerare, ar trebui să ne ducă cu gândul şi spre o eventuală boală celiacă. Astfel, într-un studiu amplu efectuat în SUA, boala celiacă a fost diagnosticată în aproximativ 8% din cazuri în cursul unei endoscopii făcute pentru evaluarea deficitului de fier. Anemia macrocitară este întâlnită mai rar la pacienţii cu celiachie şi s-ar datora deficitului de absorbţie a acidului folic sau vitaminei B12.

La pacienţii cu boală celiacă se pot observa creşteri ale amilazelor serice, teste de hepatocitoliză pozitive, hipoproteinemie cu hipoalbuminemie, creşterea VSH, modificări care revin la normal în timpul dietei fără gluten. Un VSH crescut semnificativ (chiar peste 100 mm/oră), în absenţa altor semne clinice edificatoare, ar trebui să ne facă uneori să ne gândim şi la o ipotetică boală celiacă. De asemenea, se pot întâlni şi niveluri serice reduse ale calciului, magneziului şi vitaminelor liposolubile: vitamina D (osteoporoză sau osteopenie la testul DXA), vitamina K (afectarea sintezei factorilor de coagulare).

Anticorpii antigliadină de tip IgG şi IgA au fost consideraţi în trecut ca markeri specifici de boală; astăzi se ştie însă că ei pot lipsi în stadiile acute ale bolii, astfel încât absenţa lor nu exclude diagnosticul. De asemenea, anticorpii antigliadină pot fi prezenţi şi în alte stări patologice, cum ar fi diabetul zaharat, sindromul Down sau în afecţiuni hepatice. Totuşi, pot fi folosiţi pentru screeningul bolii celiace sau pentru screeningul bolii la membrii familiei în anumite situaţii, precum şi pentru monitorizarea evoluţiei. Dozarea anticorpilor de tip IgA a fost utilizată ca martor de răspuns la tratament, fiind consideraţi cu sensibilitate şi specificitate superioare; nivelul lor scade semnificativ după excluderea glutenului din alimentaţie.

Un alt test serologic este reprezentat de determinarea anticorpilor antiendomisium prin tehnici de imunofluorescenţă sau ELISA; prezintă sensibilitate şi specificitate mult mai mari pentru boala celiacă, lipsind în alte afecţiuni.

În sfârşit, testele serologice actuale se bazează pe detectarea în ser a anticorpilor antitransglutaminază tisulară. Cercetările efectuate în ultimii ani au arătat o corelaţie pozitivă înalt sensibilă între nivelul anticorpilor antitransglutaminază tisulară IgA şi leziunile histologice intestinale din boala celiacă; se consideră astăzi că valoarea predictivă a acestor anticorpi este de aproape 100% şi este acceptată în consensurile naţionale ca test pentru diagnostic. Există specialişti care consideră că nu ar mai fi obligatorie biopsia intestinului subţire în toate cazurile⁽¹⁰⁾, dar sunt necesare studii suplimentare. Prezenţa anticorpilor se corelează cu gradul de atrofie vilozitară şi cu modul de prezentare a bolii celiace.

Pacienţii cu semne sugestive de boală şi teste serologice pozitive vor fi trimişi către specialistul gastroenterolog, în vederea efectuării biopsiei intestinale. Nu se va exclude glutenul din alimentaţie doar pe baza testelor serologice; diagnosticul trebuie confirmat şi histologic, de cele mai multe ori.

Examenul baritat nu se efectuează de rutină, dar poate arăta anse intestinale dilatate, tranzit încetinit şi un aspect flu, diluat al substanţei de contrast.

Endoscopia digestivă superioară efectuată pentru diagnosticarea unei patologii esogastrice banale sau pentru o suspiciune de boală celiacă ar putea decela modificări sugestive pentru ştergerea pliurilor duodenale şi pentru prezenţa fisurilor la nivelul mucoasei. Aceste modificări nu pot fi considerate ca marker al bolii; de asemenea, s-a constatat că simptomele refluxului gastroesofagian şi leziunile mucoaselor se remit după începerea dietei fără gluten.

Biopsia se efectuează din a doua porţiune a duodenului şi evidenţiază atrofia totală sau parţială a vilozităţilor (flat biopsy), creşterea şi alungirea criptelor şi infiltrat inflamator limfoplasmocitar. Deşi aceste modificări au specificitate şi sensibilitate mare, nu reprezintă diagnostic de certitudine, deoarece pot fi întâlnite şi în alte forme ale sindromului de malabsorbţie: sprue tropical, intoleranţă la lactoză, limfom, enterită cu eozinofile, proliferare bacteriană severă⁽⁵⁾.

La nivelul intestinului subţire, biopsia poate evidenţia uneori o alternanţă a structurii normale a mucoasei intestinale, cu limfocitoză intraepitelială şi cu zone de atrofie parţială sau totală a epiteliului vilos⁽⁴⁾. Absenţa celulelor epiteliale cu suprafaţă viloasă determină scăderea absorbţiei la nivel intestinal, iar elongarea criptelor este responsabilă de secreţia electrogenă de clor, care explică secreţia fluidă a intestinului subţire din boala celiacă netratată⁽¹¹⁾.

Examenul endoscopic cu capsulă nu şi-a găsit locul în diagnosticarea bolii celiace, întrucât se consideră că ar creşte costurile nejustificat, având o sensibilitate scăzută (82-94%). Diagnosticul poate fi astfel pus cu mare sensibilitate şi specificitate prin endoscopie cu biopsie duodenală, histologia intestinului subţire, probe serice specifice şi răspuns clinic la dieta fără gluten. Totuşi, consensul specialiştilor recomandă utilizarea capsulei endoscopice la pacienţii cu boală celiacă refractară şi simptome inexplicabile, în ciuda tratamentului (6 luni) şi a investigaţiilor adecvate⁽¹²⁾.

În ceea ce priveşte depistarea persoanelor la risc, s-a propus efectuarea screeningului pentru boala celiacă în următoarele cazuri:

• Copii sau adulţi care prezintă simptome sugestive de boală celiacă.

• Rudele de gradul întâi ale bolnavilor cu boală celiacă (prezintă un risc de 1/10 faţă de 1/100 în populaţia generală).

• Prezenţa unor boli autoimune sau a altor condiţii care au fost găsite în asociere cu boala celiacă (diabet zaharat de tip 1, tiroidită autoimună, boli autoimune hepatice, deficit selectiv de imunoglobulină, sindrom Down sau sindrom Turner).

Testul de screening constă în determinarea anticorpilor antitransglutaminază tisulară de tip IgA, test considerat ca având sensibilitate de 98% (testul este negativ la 95% dintre cei sănătoşi). Cazurile de boală în care să lipsească aceşti anticorpi sunt foarte rare, iar un test fals pozitiv, de asemenea, este rar întâlnit (de exemplu, la persoane cu boli autoimune).

Determinarea anticorpilor antiendomisium de tip IgA are specificitate de aproape 100%, dar testul este mai puţin sensibil, întrucât 5-10% dintre cei care au boala nu prezintă acest tip de anticorpi. Lipsa sensibilităţii, costurile mari şi dificultatea de efectuare fac ca acest test să fie rezervat doar în cazul unui diagnostic dificil.

Identificarea anticorpilor antigliadină de tip IgA sau de tip IgG poate fi utilizată, de asemenea, la persoane la care celelalte teste serologice sunt negative.
 

Testele genetice de identificare a genelor HLADQ2 şi HLADQ8 nu sunt utilizate de rutină; aceste gene pot fi regăsite la 25-30% din populaţia generală, iar prezenţa lor nu semnifică existenţa bolii, ci doar un risc de 3% de a dezvolta boala, faţă de un risc de 1% în populaţia generală. Identificarea acestor gene la o persoană implică urmărire în timp şi testare pentru anticorpi specifici la fiecare doi-trei ani sau atunci când apar simptome sugestive. Testele genetice ar putea fi utilizate la rudele de gradul întâi ale bolnavilor, întrucât absenţa genelor exclude riscul de a dezvolta boala ulterior. De asemenea, ele îşi găsesc utilitatea în situaţiile în care diagnosticul de boală celiacă nu este clar, când rezultatele serologice sunt ambigue, iar biopsia intestinală este echivocă. Testele genetice pot fi recoltate din sânge, salivă sau cu ajutorul unui tampon la nivelul mucoasei jugale⁽¹³⁾.

Tratament

Tratamentul implică în primul rând dieta de excludere a glutenului, răspunsul de obicei fiind rapid, simptomele dispar în una-două săptămâni. Cerealele permise în dietă sunt: porumb, hrişcă, altă făină fără gluten (orez, soia, cartofi, fasole), tapioca. Consumul de ovăz este, teoretic, permis, dar se pare că, din cauza faptului că poate fi contaminat cu grâu în timpul cultivării şi al procesării, multe ţări recomandă evitarea sa din alimentaţia pacienţilor cu boală celiacă. Un aspect foarte important este educarea pacientului şi a familiei; ideal este ca pacientul să fie trimis la un dietetician specializat, care să-i ofere consiliere pe o perioadă mai mare de timp. Trebuie furnizate informaţii clare despre alimentele permise şi alimentele interzise (grâu, orz, secară), informaţii privind etichetarea alimentelor şi despre posibilitatea existenţei contaminării accidentale a alimentelor cu gluten. De asemenea, se vor oferi reţete, idei de preparare, inclusiv găsirea unor soluţii pentru situaţia călătoriilor sau a meselor luate în afara casei. Există grupuri de suport şi organizaţii la nivelul cărora pacientul se poate instrui şi poate comunica cu alţi pacienţi.

După un prim diagnostic de boală celiacă şi excluderea glutenului din alimentaţie, ar trebui repetată biopsia intestinului subţire la 3-4 luni. Dacă anomaliile persistă, trebuie căutate alte cauze, cum ar fi, de exemplu, limfomul.

Pentru ameliorarea simptomelor datorate deficitelor multiple care apar în cadrul bolii se pot administra suplimente de vitamine, minerale, fier, magneziu, calciu, în funcţie de carenţele identificate (calciu, magneziu, fier, vitamină D, vitamină K, vitamină B12, zinc). În cazurile severe se poate recurge la corticoterapie sau imunosupresoare. Cercetările se orientează către alte modalităţi de tratare a bolii: dezvoltarea unor enzime care să detoxifice gliadina, găsirea unor medicamente care să împiedice aceste peptide să fie absorbite de către intestinul subţire.

Prognosticul pe termen scurt al bolii este bun, în absenţa glutenului din alimentaţie. Evoluţia bolii după introducerea dietei de excludere este spectaculoasă, scaunele se normalizează, starea generală se ameliorează, iar la copil se reia creşterea ponderală, recuperarea greutăţii făcându-se în decurs de 6-12 luni. După 1-2 ani de la excluderea glutenului din dietă se efectuează biopsie intestinală de control şi, dacă se constată normalizarea mucoasei intestinale, se recurge la testul de încărcare la gluten. Dacă nu se constată apariţia leziunilor histologice la reintroducerea glutenului, se consideră că a fost intoleranţă tranzitorie la gluten.

Persoanele cu boală celiacă sunt însă expuse pe termen lung la o serie de complicaţii (caseta 2), de aceea este obligatorie monitorizarea periodică a pacienţilor pentru depistarea şi tratarea la timp a complicaţiilor survenite. Menţinerea dietei fără gluten pe termen lung se pare că reduce riscul de neoplazie semnificativ, conform studiilor efectuate.

Lipsa răspunsului la dieta fără gluten se poate datora fie nerespectării stricte a dietei, fie unor condiţii clinice asociate, cum ar fi: suprapopularea bacteriană a intestinului subţire sau supraadăugarea intoleranţei la lactoză sau fructoză, dezvoltarea unei neoplazii, în special a unui limfom. Rareori, ne aflăm în faţa unei boli celiace refractare, definită ca lipsa ameliorării clinice şi histologice după 6 luni sau un an de tratament cu dietă fără gluten. În aceste situaţii se poate recomanda corticoterapie sau terapie imunosupresoare.

În concluzie, boala celiacă, în ciuda prevalenţei ridicate, afectând 1% din întreaga populaţie, rămâne o afecţiune subdiagnosticată, în parte din cauza simptomatologiei care s-a diversificat în ultima vreme, a cazurilor asimptomatice, cu debut tardiv la vârsta adultă, dar şi a necesităţii aprofundării problematicii de către medici. Conştientizarea semnelor şi caracteristicilor bolii la nivelul medicilor de familie va avea un impact pozitiv în ceea ce priveşte diagnosticarea afecţiunii şi trimiterea către medicul gastroenterolog pentru confirmare.  

Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.